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Die FOXM1-abhängige Regulation der Helikase HELLS im hepatozellulären Karzinom
Full text linkDas hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist mit einem Anteil von etwa 75% der häufigste Typ des primären Leberkrebses. Weltweit stellt das HCC die dritthäufigste krebsbedingte Todesursache dar. Der Tumorsuppressor P53, häufig im HCC mutiert, reguliert ein weitreichendes Netzwerk an Genen, darunter die epigenetische Helikase HELLS.
In der vorliegenden experimentellen Arbeit wurde der molekulare Mechanismus der P53- abhängigen Regulation der Chromatinstruktur-modulierenden Helikase HELLS untersucht. Dazu wurden siRNA-vermittelte Knockdown-Experimente, Western-Blot-Analysen, Chromatin-Immunpräzipitationen (ChIP) sowie quantitative Real-Time-PCR an Lebertumor-Zelllinien (HepG2, HUH6, SkHep1, HLE, HLF und HUH7) durchgeführt.
Zunächst konnte mit Knockdown Untersuchungen gezeigt werden, dass die P53-induzierte Repression von HELLS zumindest partiell durch P21 (=CDKN1A, einem wichtigen P53 Zielgen) vermittelt wird. Über Mikroarray-basierte Expressionsanalysen wurde dann FOXM1 als potentiell relevanter Transkriptionsfaktor bei der P53/P21-vermittelten HELLS Regulation identifiziert. Im Weiteren erfolgte über direkte FOXM1-Knockdown- und Überexpressionsversuche sowie über ChIP-Analysen der Nachweis einer direkten Regulation von HELLS durch FOXM1 in Lebertumorzellen. Diese experimentellen Daten unterstützen die Hypothese, dass die P53/P21-vermittelte Repression von HELLS über eine verminderte Expression von FOXM1 als direktem Transkriptionsfaktor von HELLS im HCC erfolgt. Ergänzend ergaben Expressionsanalysen von humanen HCC Proben eine hochsignifikante positive Korrelation zwischen HELLS- und FOXM1-mRNA-Leveln sowie eine deutliche Überexpression beider Faktoren im HCC im Vergleich zu nicht-tumorösen Lebergewebe. Zudem konnten in Mammakarzinom- (MCF7) und Lungenkarzinom-Zelllinien (A549) ähnlich experimentelle Daten erhoben werden, die nahelegen, dass die regulatorische P53/P21/FOXM1/HELLS-Achse auch auf andere Tumorentitäten übertragen werden kann
Implementierung von biorelevanten Freisetzungsdaten in physiologiebasierte Pharmakokinetik (PBPK) Modelle und Simulationsansätze
Full text linkPhysiologiebasierte Pharmakokinetik (PBPK)-Modelle sind zentrale Werkzeuge der Arzneimittelentwicklung, da sie auf Basis physiologischer, physikochemischer und biochemischer Parameter Konzentrations-Zeit-Verläufe von Arzneistoffen im Körper simulieren; FDA/EMA fördern ihren Einsatz und erlauben damit u. a. die Reduktion klinischer Studien. Diese Arbeit zeigt, dass ein mechanistisches Verständnis, valide physiologische Parameter und biorelevante Freisetzungstests die Vorhersagekraft von PBPK wesentlich erhöhen kann, insbesondere für Einflüsse der Magenentleerung (hochpermeable Wirkstoffe) und von Nahrungsmitteleffekten (schwer lösliche Wirkstoffe).
Im ersten Teil wurden Freisetzungsdaten aus dem dynamischen In-vitro-Modell GastroDuo für verschiedene Formulierungen von Koffein, Theobromin, Sildenafil und Febuxostat unter nüchternen und postprandialen Bedingungen erhoben und ein PBPK-Modell integriert. Hierfür entstand ein neues Magenentleerungsmodell, das den biphasischen Verlauf, die Magenstraße und die Entleerung flüssiger Komponenten nach Wassereinnahme abbildet. Die Simulationen wurden mit in vivo Konzentrations-Zeit-Profilen, einschließlich einer eigenen Theobromin-Studie, validiert. Koffein zeigte postprandial eine rasche Resorption über die Magenstraße, Theobromin wies aufgrund begrenzter Löslichkeit eine verzögerte Absorption auf. Formulierungsunterschiede führten zu deutlichen Unterschieden in Freisetzung und Exposition, die kompendiale Tests nicht erkannten. Zudem erlaubte das Modell die Interpolation zwischen Mahlzeiten und damit die Übertragung von standardisierten Studienbedingungen auf alltagsnahe Szenarien.
Der zweite Teil adressiert pädiatrische PBPK-Modelle (pPBPK). Für vier Altersgruppen wurden Referenzindividuen mit altersabhängigen gastrointestinalen Parametern (z. B. Dünndarmlänge, pH, Gallensalze, Flüssigkeitsvolumen) erstellt und mit biorelevanten Freisetzungsdaten aus simulierten pädiatrischen Frühstücksmedien verknüpft. Anhand von Paracetamol, Ibuprofen, Darunavir und Itraconazol wurden nahrungsspezifische Unterschiede der Absorption im Kindesalter simuliert. Schwer lösliche Wirkstoffe reagierten besonders sensitiv. Sensitivitätsanalysen identifizierten intestinales Flüssigkeitsvolumen, Gallensalzkonzentration und Magenentleerung als Schlüsselfaktoren; gleichwohl fehlen weiterhin Literaturdaten zur Physiologie des pädiatrischen Intestinaltraktes.Physiologically based pharmacokinetic (PBPK) models are central tools in drug development, as they simulate drug concentration–time profiles in the body based on physiological, physicochemical, and biochemical parameters; Regulatory agencies like FDA and EMA promote their use, thereby enabling, among other things, a reduction in clinical studies. This work shows that mechanistic understanding, valid physiological parameters, and biorelevant release testing can substantially increase the predictive power of PBPK, particularly for the influences of gastric emptying (highly permeable drugs) and food effects (poorly soluble drugs).
In the first part, release data from the dynamic in vitro model GastroDuo for various formulations of caffeine, theobromine, sildenafil, and febuxostat under fasted and fed conditions were generated and integrated into a PBPK model. To this end, a new gastric emptying model was developed that captures the biphasic course, the “Magenstrasse”, and the emptying of liquid components following water intake. The simulations were validated against in vivo concentration–time profiles, including an in-house theobromine study. Caffeine exhibited rapid postprandial absorption via the gastric conduit, whereas theobromine showed delayed absorption due to limited solubility. Formulation differences led to pronounced disparities in release and exposure that compendial tests did not detect. The model also enabled interpolation between meals, facilitating translation from standardized study conditions to real-world scenarios.
The second part addresses pediatric PBPK models (pPBPK). Reference individuals were created for four age groups with age-dependent gastrointestinal parameters (e.g., small intestinal length, pH, bile salt concentration, fluid volume) and were linked to biorelevant release data obtained in simulated pediatric breakfast media. Using paracetamol, ibuprofen, darunavir, and itraconazole, food-specific differences in absorption during childhood were simulated. Poorly soluble drugs were particularly sensitive. Sensitivity analyses identified intestinal fluid volume, bile salt concentration, and gastric emptying as key factors; nevertheless, literature data on the physiology of the pediatric intestinal tract remain limited
Local Genetic Adaptation through Evolution of Reproductive Systems in Myxomycetes
Full text linkMyxomycetes, a diverse group of soil-dwelling microorganisms with a unique life cycle, have long been understudied in terms of their life history, despite their potentially high ecological importance. This thesis aimed to access how temporal dynamics and geographic distribution of myxomycetes is influenced by environmental factors, examining these patterns in the light of genetic diversity and taxonomic delimitation of collections from quantitative surveys. By integrating molecular data and ecogeographic observations across three studies focusing on dark-spored nivicolous myxomycetes, this research provides new insights into genetic differentiation and the complex reproductive ecology of these organisms. Study I highlighted cryptic speciation within nivicolous species of the genus Diderma, validated by 18S rDNA sequence-based identification. Study II emphasized the role of temporal dynamics in shaping fruiting patterns and challenged the morphospecies concept through barcode-assisted species identification. A comparison of field studies, observing fruiting bodies, with environmental DNA (eDNA) metabarcoding, able to detect trophic stages, suggested species-specific fruiting propensity. Study III focused on the phylogeography of nivicolous myxomycetes across Eurasia. This largest barcode-assisted study so far revealed the extent of underestimation of genetic diversity and a high degree of regional endemism, demonstrated that myxomycete assemblage are shaped by dispersal limitation and regional environmental factors. Collectively, these findings advance our understanding of myxomycete diversity and phylogeography, filling gaps in reproductive ecology and providing a foundation for more holistic ecological studies. The implications of this research extend beyond myxomycete life history, contributing to broader discussions in microbial ecology and evolutionary biology. Future studies are encouraged to combine traditional morphological and molecular approaches, such eDNA metabarcoding, to comprehensively explore the diversity, distribution, and ecological roles of myxomycetes, as well as the evolutionary drivers of their reproductive strategies.Myxomyceten, eine vielfältige Gruppe von bodenbewohnenden Mikroorganismen mit einem einzigartigen Lebenszyklus, wurden trotz ihrer potenziell großen ökologischen Bedeutung in Bezug auf die Mikrobiologie des Bodens für nur morphologisch erforscht. Ziel dieser Arbeit war es, die zeitliche Dynamik und die geografische Verteilung von Myxomyceten unter dem Einfluss von Umweltfaktoren aufzudecken und diese Muster im Lichte der (bisher ausschließlich auf morphologischen Merkmalen der Fruchtkörper basieren) taxonomischen Abgrenzung der Arten in quantitativen Feldstudien (alle beobachtbaren Kolonien von Fruchtköpern werden beprobt) zu untersuchen. Durch die Integration molekularer Daten und ökogeografischer Beobachtungen in drei Studien, die sich auf die dunkelsporigen nivicolen Myxomyceten konzentrieren, liefert diese Untersuchung neue Erkenntnisse über die komplexe Reproduktionsökologie dieser Organismen. Studie I untersuchte kryptische Speziation innerhalb der nivicolen Gattung Diderma, was durch eine Barcode-geschützte Artidentification (18S rDNA-Sequenzen) bestätigt wurde. Studie II untersuchte den Einfluss klimatischer Faktoren, insbesondere Schneebedeckung, zeitlichen Dynamik der Fruchtifikation und testete das bisher vorherrschende morphologische Artkonzept durch Barcoding aus quantitativen Erhebungen über acht Jahre. Der Vergleich von Feldstudieren (Beobachtungen der Fruchtkörper) mit Metabarcoding von Umwelt-DNA (eDNA) aus Bodenproben deutet auf eine artspezifisch sehr unterschiedliche Fruktifikationhäufigkeit hin. Studie III untersuchte phylogeographische Muster dieser Organismengruppe über ganz Eutrasien. Diese bisher umfangreichste barcode-geschützte Untersuchung zeigte die deutlich unterschätzte genetische Vielfalt nivikoler Myxomyceten, und einen hohen Grad von regionalen Endemismus. Dies zeigt das regionale Gemeinschaften auch bei dieser Organismengruppe trotz vorhandener, Fernverbreitung durch Sporen, durch Ausbreitungslimitation und regionale Umweltfaktoren geprägt werden. Diese Ergebnisse verändern unseren Blick auf die genetische (und taxonomische) Diversität nivikoler Myxomyceten, zeiken die Existenz reproduktiv isolierter Population und eine deutliche phylogeographische Gliederung der entsprechenden Lebensgemeinschaften. Damit tragen sie nicht nur zu einem besseren Verständnis der Biologie der Myxomyceten als Gruppe bei, sondern ermöglichen auch breitere Diskussionen in der mikrobiellen Ökologie und Evolutionsbiologie. Zukünftige Studien sollten traditionelle morphologische und molekulare Ansätze wie eDNA-Metabarcoding kombinieren, um die Diversität, Ausbreitungspotential und die ökologische Rolle von Myxomyceten zu verstehen sowie die evolutionären Triebkräfte ihrer Fortpflanzungsstrategien beleuchten
Haltbarkeit von Füllungen und konfektionierten Stahlkronen an Milchmolaren über einen Zeitraum von 7 Jahren
Full text linkDas Ziel dieser Studie ist es, die Nutzung und die Reinterventionsrate von Füllungen im Vergleich zu konfektionierten Stahlkronen für die Versorgung von (kariösen) Milchmolaren in der täglichen klinischen Praxis in Deutschland tätiger Zahnärzte zu evaluieren.
In dieser retrospektiven, longitudinalen Analyse wurden Gebührenziffern der Kassenzahnärztlichen Vereinigung Westfalen-Lippe für Restaurationen, die zwischen 2012 und 2015 in Milchmolaren von Kindern bis zum Alter von 7 Jahren vorgenommen und über einen Zeitraum von 7 Jahren (spätestens bis Dezember 2022) verfolgt wurden, gefiltert und analysiert. Hierfür wurde die Fine-and-Gray competing risks Regression und die Cox-Proportional-Hazard-Regressionsanalyse verwendet. Das Risiko der Reintervention, wurde aufgeteilt in die Hauptergebnisse „Erfolgreich“, „Minor Event“ (Reparatur) und „Major Event“ (Endodontische Behandlung/Extraktion), und mit der oben genannten Analyse berechnet. 367.139 Milchmolaren (einflächige Füllungen: n = 117.721; zweiflächige Füllungen n = 198.815; dreiflächige Füllungen n = 36.695; mehr als dreiflächige Füllungen n = 8.267 und vorgeformte Metallkronen n = 5.641) wurden in diese Studie eingeschlossen.
Milchmolaren, die mit konfektionierten Stahlkronen behandelt wurden, benötigten signifikant weniger Reinterventionen. Die Subdistribution Hazard Ratio für Minor Events betrug SHR = 0,117 (95 % CI: 0,097 bis 0,141) und die Hazard Ratio für Major Events HR = 0,786 (95 % CI: 0,695 bis 0,890) im Vergleich zu einflächigen Füllungen in multivariabler adjustierter Analyse. Im 7-Jahres-Follow-up benötigten konfektionierte Stahlkronen weniger Reparaturen (80,6 % Erfolgsrate, Minor Event 4,4 %, Major Event 16,3 %) als die mit Füllungen behandelten Zähne (46,2 % - 52,6 % Erfolgsrate, Minor Event 27,0 % - 39,5 %, Major Event 15,5 % - 28,4 %, p < 0,001).
Innerhalb des deutschen Gesundheitssystems sind Füllungen bislang trotz deutlich höherer Reinterventionsraten die erste Wahl zur Behandlung von Milchmolaren. Dies ermutigt zu einer Diskussion über die Indikation von Füllungen und der gesteigerten Nutzung von konfektionierten Stahlkronen, um unnötige Reinterventionen bei jungen Kindern deutlich zu reduzieren
Der Einfluss von Ftsj1 auf neuronale Plastizität und mentale Retardierung
Full text linkBei der FTSJ1-Mutation handelt es sich um einen Gendefekt, der zu einer non-
syndromischen Unterform der X-linked-Intellectual-disability (XLID) führt und damit mit einer
kognitiven Entwicklungsverzögerungen einhergeht.
Das Gen, welches auf dem X-Chromosom (Xp11.23) lokalisiert ist, wird somit zu den XLID
relevanten Regionen gezählt (Schwartz et al., 2023). Bei Mutation kommt es zur Erkrankung
und damit neben einer Intelligenzminderung mit deutlich verringertem Intelligenzquotienten
(IQ) und einer verlangsamten Sprache, zu ADHS- und teilweise auch Autismus-typischen
Verhaltensmustern (Unruhe, Lern-, Konzentrations- und Impulskontrollstörungen). Ebenfalls
beschrieben ist ein Zusammenhang zu epileptischen Anfällen und motorischen Ticks, sowie
eine Assoziation zu Ängstlichkeit, Depressionen und Störungen der visuell motorischen
Funktionen. Auch äußerliche Auffälligkeiten sind dokumentiert. (El-Hattab et al., 2011;
Freude et al., 2004; Froyen & Bauters et al., 2007; Hamel et al., 1999; Honda et al., 2010).
Goldstandard zur Diagnosesicherung ist insbesondere der Mutationsnachweis über eine
genetische Stufendiagnostik, sowie eine detaillierte Familienanamnese bei
Krankheitsverdacht auf XLID (Bauters et al., 2005; Deutsche Gesellschaft für Kinder- und
Jugendpsychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie e.V., 2014; Lockwood et al., 2006;
World Health Organization, 2022).
Da das FTSJ1-Protein als 2-O-Methyltransferase agiert, und angenommen wird, dass es
essenziell für die Methylierung von rRNA und tRNA ist, scheint es einen grundlegenden
Einfluss auf die Proteinbiosynthese zu nehmen (Caldas et al., 2000; Hager et al., 2002;
Hansen et al., 2002). Gerade weil die pathologische Signalkaskade noch nicht ausreichend
entschlüsselt ist, sind bisherige Behandlungsmethoden rein symptomatisch und können nur
eine limitierte Symptomkontrolle erzielen.
Untersuchungen am Mausmodell (Jensen et al., 2019) boten Hinweise auf eine erhebliche
Beeinträchtigung des Lernverhaltens FTSJ1-mutierter Mäuse. Da der Hippocampus, als
Schlüsselareal für kognitive Lernvorgänge fungiert, erschient eine Assoziation des FTSJ1-
Gendefekts zu dieser Gehirnstruktur naheliegend. Deshalb war es Ziel dieser Arbeit,
strukturelle Abweichungen in hippocampalen Areale der „erkrankten“ Knockout-Tiere (KO)
nachzuweisen, diese vom „gesunden“ Wildtyp (WT) abzugrenzen und sie vor dem
Hintergrund einer möglicherweise modifiziert ablaufenden neuronalen Plastizität zu werten.
Es gelang, über immunfluoreszenzmikroskopische Vermessungen der Zellschichten des
Hippocampus morphologische Unterschiede zu identifizieren und potenziell pathologische
Areale zu lokalisieren. So konnten eine insgesamt signifikant dünnere Schichtung im
Bereich der apikalen Dendriten der CA1-Region nachgewiesen werden. Möglicherweise
sind gerade hier Synapsen vom Gendefekt betroffen. In Frage kämen neben den Afferenzen
aus der Area entorhinalis auch die Schaffer-Kollateralen, welche Impulse aus der CA3-
Region auf die CA1-Region übertragen.
Ein Einfluss auf das Zytoskelett konnte hingegen nicht eindeutig belegt werden. Zwar
wiesen die durchgeführten Intensitätsmessungen die Tendenz zu niedrigeren
Tubulinintensitäten im KO-Tier auf, allerdings ließen sich keine signifikanten Ergebnisse
erzielen. Dennoch könnten höhere Versuchszahlen sowie ergänzende Messungen am
optisch auffällig schwach angefärbten Alveus, zu signifikant schwächeren Intensitäten im
KO-Tier führen.
Insgesamt scheinen neuronale Entwicklungsvorgänge im erkrankten Individuum verzögert
abzulaufen. Da einzig das Str. granulare des Gyrus dentatus in der Schichtdicke die
Tendenz aufwies, im KO-Tier verdickt zu sein, und gerade hier die Neurogenese stattfindet,
wäre eine kompensatorische Hochregulation neuroplastischer Vorgänge denkbar, um
anfänglichen Entwicklungsrückständen entgegenzuwirken.
Auch andere Studien unterstreichen die Hypothese einer verzögerten Entwicklung, sodass
neben den beschriebenen morphologischen Auffälligkeiten auch elektrophysiologische und
molekulare Hinweise auf eine Modulation der neuronalen Plastizität existieren (von Bohlen
und Halbach et al., 2022).
Bezeichnungen wie Mentale Retardierung (MR) oder Disorders of intellectual development
(DID) scheinen demnach passender, da hierbei der Prozess der langsamen Entwicklung
berücksichtigt wird, und nicht, wie bei Intellectual disabilty (ID), von einem statischen
Vorgang gesprochen wird
Klinische Langzeitergebnisse der NexGen Legacy Constrained Condylar Knee (LCCK – Firma Zimmer Biomet) Prothese mit und ohne Retropatellarersatz im Vergleich
Full text linkAufgrund der zunehmenden Anzahl von Primär- und Revisionseingriffen bei einer älter werdenden Bevölkerung, steigt folglich auch die Zahl der stärker gekoppelten Knietotalendoprothesen. Varus-Valgus stabilisierende Implantate rücken weiter in den Fokus, so dass zunehmend auch Langzeituntersuchungen der LCCK-Prothese an Bedeutung gewinnen.
Ziel der Studie war daher, in einem retrospektiv angelegten Design, zwischen 2008 und 2014, 95 Patient*innen nach Implantation der LCCK-Prothese mit und ohne Retropatellarersatz im klinischen Outcome, Patientenzufriedenheit sowie Implantatüberlebenswahrscheinlichkeit zu untersuchen.
Die Standzeit der gesamten Kohorte lag bei 93,7% nach 14 Jahren mit einer Verbesserung des mKSKS von 48 auf 80 Punkte (p < 0,001) und eine Verschlechterung des mKSFS von 45 auf 35 Punkte (p < 0,05). Der OKS stieg von 23,0 auf 30,0 Punkte (p < 0,001). Ferner zeigte sich eine Verbesserung in der NRS von präoperativ 8 auf postoperativ 1 (p < 0,001).
In der Gruppe mit RPE zeigte sich eine Überlebensrate von 94,8% nach 14 Jahren, zudem stieg der mKSKS von 48 auf 80 Punkte (p 0,05). Der OKS stieg von 20,5 auf 29,5 Punkte (p < 0,001) und es erfolgte eine Verbesserung der NRS von 9 auf 2 (p < 0,001)
Elucidating the DDI2-TCF11/NRF1 axis of proteasome gene activation and its impact on various stress signaling pathways
Full text linkProteotoxic and oxidative stress causes the accumulation of damaged and misfolded proteins in cells and thus demands a higher proteolytic capacity. Impairment in the maintenance of cellular proteostasis leads to a variety of disorders, especially neurodegenerative and age-related diseases. The ubiquitin proteasome system (UPS) is the major intracellular degradation machinery in eukaryotes and ensures the proteolysis of regulatory proteins in a vast number of signaling pathways. A transcriptional feedback-loop controls many genes encoding factors of the UPS in response to proteotoxic insults via activation of the bZIP transcription factor TCF11/NRF1, a master regulator of proteasome gene expression, antioxidant response and proteostasis in mammalian cells. While the ER-tethered TCF11/NRF1 is permanently degraded via ER-associated degradation (ERAD) under non-stressed conditions, the stabilization and cleavage by the aspartyl protease DDI2 and its nuclear translocation is crucial for the activation of rescue factors. However, the exact mechanisms of TCF11/NRF1 activation by DDI2 as well as the functional complexity and physiological role of this protease remain elusive. A detailed characterization of a DDI2 knockout (KO) in human endothelial cells and a mouse model revealed that absence of DDI2 leads to severe proteotoxic stress with critically diminished activation of TCF11/NRF1. The impaired ability to react with formation of new proteasomes provokes an induction of the PERK-arm of the unfolded protein response (UPR) along with the integrated stress response (ISR). In addition, we could provide evidence that DDI2 is essential for physiological growth and embryonic development since KO mice die due to unresolved proteotoxic stress and cellular senescence. Endothelial DDI2 KO cells are able to overcome growth arrest and cell death by induction of a non-canonical type I interferon response and to counteract the translational arrest by fine-tuning of eIF2α phosphorylation.Proteotoxischer und oxidativer Stress führen zur Akkumulation von beschädigten und fehlgefalteten Proteinen in Zellen und erfordern daher eine erhöhte proteolytische Kapazität. Eine Beeinträchtigung der zellulären Proteostase resultiert in einer Vielzahl von Krankheitsbildern, insbesondere neurodegenerativen und altersbedingten Erkrankungen. Das Ubiquitin-Proteasom-System (UPS) stellt die zentrale intrazelluläre Abbaumaschinerie in Eukaryoten dar und gewährleistet die Proteolyse regulatorischer Proteine in zahlreichen Signalwegen. Ein transkriptioneller Rückkopplungsmechanismus als Antwort auf proteotoxischen Stress reguliert viele Gene, die für Faktoren des UPS kodieren. Dies geschieht über die Aktivierung des bZIP-Transkriptionsfaktors TCF11/NRF1, einem Hauptregulator der Proteasom-Genexpression, der antioxidativen Antwort und der Proteostase in Säugerzellen. Während das an das endoplasmatische Retikulum (ER) gebundene TCF11/NRF1 unter homöostatischen Bedingungen kontinuierlich über die ER-assoziierte Degradation (ERAD) abgebaut wird, ist dessen Stabilisierung, proteolytische Spaltung durch die Aspartylprotease DDI2 und anschließende nukleäre Translokation essenziell für die Aktivierung von kompensatorischen Mechanismen. Die genauen Mechanismen der TCF11/NRF1-Aktivierung durch DDI2 sowie die funktionelle Komplexität und physiologische Rolle dieser Protease sind jedoch noch unzureichend charakterisiert. Eine detaillierte Analyse eines DDI2-Knockouts (KO) in humanen Endothelzellen sowie in einem Mausmodell ergab, dass das Fehlen von DDI2 zu ausgeprägtem proteotoxischem Stress mit stark eingeschränkter TCF11/NRF1-Aktivierung führt. Die beeinträchtigte Hochregulation der Proteasomen-Expression provoziert eine Aktivierung des PERK-Arms der UPR (unfolded protein response) sowie der integrierten Stressantwort (ISR). Zudem konnte gezeigt werden, dass DDI2 für physiologisches Wachstum und embryonale Entwicklung essenziell ist, da Knockout-Mäuse aufgrund von unbewältigtem proteotoxischem Stress und zellulärer Seneszenz sterben. Dagegen können DDI2-KO-Endothelzellen den Wachstumsstillstand und Zelltod durch Induktion einer nicht-kanonischen Typ-I-Interferon-Antwort überwinden und den translationalen Arrest durch eine Feinregulation der eIF2α-Phosphorylierung kompensieren
Demokratische Legitimation (Art. 20 Abs. 2 GG) und Wissenschaftsförderung (Art. 91b GG)
Full text linkDie Dissertation untersucht das Spannungsverhältnis zwischen dem Demokratieprinzip (Art. 20 Abs. 2 GG) und der gemeinsamen Wissenschaftsförderung von Bund und Ländern (Art. 91b GG). Ausgangspunkt ist das vom Bundesverfassungsgericht entwickelte „organisatorisch-formale“ Modell demokratischer Legitimation. Dieses wird in seinen theoretischen Grundlagen kritisch analysiert und durch eine eigene „Normative Theorie demokratischer Repräsentation“ ergänzt. Anschließend wird die demokratische Legitimation ausgewählter Bund-Länder-Programme (u. a. das Programm zur „Förderung des wissenschaftlichen Nachwuchses“ sowie weitere wettbewerblich organisierte Förderprogramme) untersucht, wobei die demokratische Legitimation von (privaten) Projektträgern und (ministerialen) Auswahlgremien im Mittelpunkt steht. Die Arbeit zeigt, dass die aktuelle Förderpraxis von Bund und Ländern vielfach Defizite aufweist, die durch eine vom Bundestag ausgehende Steuerung (unter Wahrung bestimmter Voraussetzungen) den Anforderungen des Demokratieprinzips genügen kann
Analyse der Motivation zur Wahrnehmung der Grippeschutzimpfung durch Mitarbeiter*Innen der Universitätsmedizin Greifswald während der COVID-19 Pandemie im Zeitraum vom 17.02.- 17.03.2022 (Flu-Vaccination Motiv-Studie)
Full text linkEinleitung: Der Erfolg der Grippeschutzimpfung hängt maßgeblich von der Bereitschaft der
Beschäftigten im Gesundheitswesen ab, sich impfen zu lassen. Um die Hindernisse und
Triebkräfte für die Impfung zu ermitteln, wurde eine Online-Befragung unter Mitarbeitenden
und Studierenden des Universitätsklinikums Greifswald (UMG) durchgeführt, um eine lokale
Strategie zur Erhöhung der Impfbereitschaft im Einklang mit der WHO-Empfehlung zu
entwickeln.
Methode: Zwischen dem 17.02.2022 und dem 17.03.2022 wurde eine anonymisierte Online-
Querschnittsbefragung unter Beschäftigten und sonstigen Mitarbeitenden der UMG,
Auszubildenden und Studierenden durchgeführt.
Ergebnisse: Von 4.709 online Fragebögen wurden 1.515 beantwortet (Teilnehmerrate
32,2%). 45,3% gaben an, jährlich geimpft, 33,4% unregelmäßig geimpft und 7,7% einmal
geimpft worden zu sein. 13,6% waren noch nie geimpft. Der Anteil der Nichtgeimpften war bei
Auszubildenden und Studierenden am höchsten (25,4%). 5,7% der Geimpften gaben an, dass
die Bereitschaft, sich impfen zu lassen, aufgrund der Pandemie abgenommen hat, 12,1%
fühlten sich dagegen ermutigt. 5,8% der mindestens einmal Geimpften wollten sich in Zukunft
nicht mehr impfen lassen; 14,8% waren unentschlossen.
Bei den Gründen für die Nichtimpfung dominierte die Wahrnehmung eines geringen
Infektionsrisikos (62,1%), gefolgt von Zweifeln an der Wirksamkeit des Impfstoffs (22,8%) und
der Angst vor Nebenwirkungen (13,1%).
Schlussfolgerungen: Da eine rechtzeitige Erinnerung an die Impfung für 22,4% der
Mitarbeitenden wichtig war, wird der arbeitsmedizinische Dienst die jährliche Impfkampagne
innerhalb der UMG intensivieren. Zusätzlich wird dem Personal jedes Jahr vor der
Grippesaison ein kurzes Informationsblatt über die Bedeutung der Grippeimpfung
ausgehändigt (Anlage 4), verbunden mit dem Angebot der persönlichen Beratung durch den
arbeitsmedizinischen Dienst. Studierende der Humanmedizin werden in einer Vorlesung auf
den Nutzen der Grippeschutzimpfung hingewiesen.Introduction: The success of flu vaccination depends primarily on the willingness of health care workers (HCWs) to be vaccinated. To identify barriers and drivers to vaccination, an online survey among employees and students of a university hospital was performed to develop a local strategy to increase the vaccination willingness in line with the WHO recommendation.
Method: A cross-sectional, anonymous, self-administered online survey was performed among HCWs, other staff, trainees and students of the Greifswald University Hospital between 17.02.2022 and 17.03.2022.
Results: Of 4,709 online questionnaires, 1,515 were answered (response rate 32.2%). 45.3% stated that they were vaccinated annually, 33.4% irregularly and 7.7% had been vaccinated once. 13.6% had never been vaccinated. The proportion of non-vaccinated was highest among trainees and students (25.4%).
5.7% of those vaccinated said the willingness to be vaccinated has decreased because of the pandemic, and 12.1% felt encouraged. 5.8% of those vaccinated at least once did not want to be vaccinated in the future; 14.8% were undecided. The reasons for non-vaccination were dominated by perception of low assumed risk of infection (62.1%), followed by doubts about vaccine efficacy (22.8%) and fear of side effects (13.1%).
Conclusions: Because a timely reminder of vaccination was essential for 22.4% of staff, the occupational medical service will intensify the annual vaccination campaign within the hospital. Additionally, staff will be provided with a brief sheet on the importance of flu vaccination every year before the flu season with the option of personal advice from the occupational medical service. In a lecture, medical students are informed about the benefits of the flu vaccination
Tadeusz Miciński und Russland. Ideologie ‒ Intertextualität ‒Imagologie. Eine komparatistische Studie zum Leben und Werk von Tadeusz Miciński
Full text linkDie Dissertation erforscht das Leitthema Russland im Micińskis Werk. Folgende Untersuchungsfelder stehen im Fokus: Ideologie und slawische Frage bei Miciński werden in Hinblick auf ihren Ursprung, Einfluss und Wirkung betrachtet; die Intertextualität im Drama- und Prosawerk wird anhand der ausgesuchten Texte speziell auf russischen Bezug analysiert; anschließend wird die kulturelle Funktion der Intertextualität in seinem Werk, am Diskurs des Sakralen, beschrieben. Das jurodstvo bzw. jurodivyj gehört zu einem signifikanten Phänomen in russischer Religion und Kultur und wird von Miciński mit Intention verarbeitet, was einer gesonderten Betrachtung erfordert. Das Sakrale (sacrum), aber auch das Religiöse im Allgemeinen – und dazu kann die Figur des jurodivyj zugerechnet werden – wird auf dualistische Struktur untersucht. Dieser Forschungsschritt wurde durch die Dominanz der dualistischen Weltsicht von Miciński begründet. Im Kapitel über den imagologischen Aspekt im Schaffen Micińskis stehen die Auseinandersetzung des Autors mit Russland als geographischem Raum, die Opposition der Stadt und Region, Sankt Petersburg und Sibirien sowie das Thema der Verbannung, und die damit auftauchenden Imagines und deren Bedeutung, im Zentrum der Analyse