Pharmacokinetics and Pharmacodynamics (E-Journal)
Not a member yet
349 research outputs found
Sort by
Количественное определение потенциального противосудорожного средства ГИЖ-298 в плазме крови крыс методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с масс-спектрометрическим детектированием
Get PDFGIZh-298 is a new derivative of 4-phenylpyrrolidone with anticonvulsant and nootropic effects. A selective and sensitive HPLC-MS technique for the quantitative determination of GIZh-298 in rat blood plasma has been developed and validated. The linearity of the technique was confirmed by a high correlation coefficient (>0.99). Recovery of GIZh-298 from blood plasma averaged 73.4 ±3.4 %. Accuracy during one working cycle and between cycles was < 4.01%, precision < 8.03 %. The study of the stability of GIZh-298 revealed that the target compound is stable in a biomatrix at room temperature (4 h), when it is in a thermostatically controlled autosampler (8 °C) during an analytical experiment, with prolonged storage at -50 ° C for 30 days, and also if it is subjected to several freeze-thaw cycles (3 cycle). The pharmacokinetics of GIZh-298 in rat blood plasma after a single intravenous injection at a dose of 60 mg/kg was studied.ГИЖ-298 - новое производное 4-фенилпирролидона, обладающее противосудорожным и ноотропным действием. Разработана и валидирована селективная и чувствительная ВЭЖХ-МС методика количественного определения ГИЖ-298 в плазме крови крыс. Линейность методики подтверждена высоким коэффициентом корреляции (>0,99). Процент извлечения ГИЖ-298 из плазмы крови в среднем составил 73,4±3,4 %. Правильность в течение одного рабочего цикла и между циклами была <4,01 %, прецизионность <8,03%. Изучение стабильности ГИЖ-298 выявило, что исследуемое соединение устойчиво в биоматрице при комнатной температуре (4 ч), при нахождении в термостатируемом автосемплере (8 °С) в течение аналитического эксперимента, при длительном хранении при -50 °С в течение 30 суток, а также если подвергается нескольким циклам замораживания / размораживания (3 цикла). Изучена фармакокинетика ГИЖ-298 в плазме крови крыс после однократного внутривенного введения в дозе 60 мг/кг
Влияние максимального электрошока и противосудорожных препаратов на концентрацию продуктов перекисного окисления липидов в эксперименте на мышах
Get PDFOxidative stress plays a key role in epileptogenesis. The aim of the study was to evaluate the effect of seizures on the development of oxidative stress and the presence of antioxidant properties in carbamazepine and valproic acid in convulsive state caused by maximal electroshock seizure (MES). Methods. An electroconvulsive seizure were induced by the MES-test in mice, with assessment of the severity of seizures on a point scale. Oxidative stress was assessed by products of lipid peroxidation (LPO) determined in blood plasma. Results. It has been established that exposure to MES followed by tonic-clonic seizures leads to oxidative stress in mice. Valproic acid and carbamazepine completely protected against seizures after MES-test, however, the concentration of lipid peroxidation products did not differ from the MES group and was also higher than in the control group.Окислительный стресс играет одну из ключевых ролей в эпилептогенезе. Целью исследования было оценить влияние судорог на развитие оксидативного стресса и наличие антиоксидантных свойств у карбамазепина и вальпроевой кислоты при судорожном состоянии, вызванном максимальным электрошоком (МЭШ). Методы. У мышей вызывали электросудорожные припадки методом МЭШ с оценкой тяжести судорог по балльной шкале. Оценку оксидативного стресса проводили по продуктам перекисного окисления липидов (ПОЛ), определяемых в плазме крови. Результаты. Установлено, что воздействие МЭШ с последующими тонико-клоническими припадками приводит к оксидативному стрессу у мышей. Вальпроевая кислота и карбамазепин полностью защищали от возникновения судорог после воздействия МЭШ, однако концентрация продуктов ПОЛ не отличалась от группы с МЭШ и была также выше, чем в группе контроля
Сравнительное изучение фармакокинетики и энзиматической устойчивости нейропротекторного средства ГЗК-111 и ноопепта у крыс
Get PDFThe article presents the results of studying the pharmacokinetics and enzymatic stability of a new pharmacologically active compound GZK-111– N-phenylacetyl-glycyl-L-proline ethyl ether in comparison with noopept – N-phenylacetyl-L-prolyl-glycine ethyl ether in rats. It has been shown that both compounds are intensively metabolized in the body of experimental animals, while one of the main active metabolites of both compounds is cyclo-L-prolylglycine (CPG), which has similar neurotropic activity, but the intensity and speed of its formation during metabolic transformations is significantly more pronounced in GZK-111 compared to noopept. The significance of CPG in the realization of the main neurotropic effects of the studied compounds in the experiment in rats is shown.В статье представлены результаты изучения фармакокинетики и энзиматической устойчивости нового фармакологически активного соединения ГЗК-111 — этилового эфира N-фенилацетилглицил-L-пролина в сравнении с ноопептом — этиловым эфиром N-фенилацетил-L-пролилглицина у крыс. Показано, что оба соединения интенсивно метаболизируются в организме экспериментальных животных, при этом одним из основных активных метаболитов у обоих соединений является цикло-L-пролилглицин (ЦПГ), обладающий аналогичной нейротропной активностью, но интенсивность и скорость его образования в процессе метаболических превращений значительно более выражена у ГЗК-111 по сравнению с ноопептом. Показано значение фармакокинетики ЦПГ в реализации основных нейротропных эффектов изучаемых соединений в эксперименте у крыс
Влияние пирацетама и фенотропила на метаболизм дофамина и серотонина в мозге субпопуляций мышей CD-1, различающихся по устойчивости внимания
Get PDFThe effect of subchronic administration of the nootropics Phenotropil (100 mg/kg/day) on the behavior of CD-1 outbreed mice in the "closed enriched cross maze" test (CECM) was studied. Predominantly, the mouse population was divided into subpopulations according to their values of individual attention index for novel objects in the maze compartments – highly attentive (ED-high) and low attentive (ED-low). It was found that Phenotropil increased the attention index in ED-low, but disimproved it in the ED-high subpopulation, and also changed parameteres of anxiety and locomotor activity; this distinguished it from the more selective effect of Piracetam (200 mg/kg/day). The higher selectivity of Piracetam was also shown in relation to dopamine metabolism processes in the prefrontal cortex: the drug normalized the metabolic turnover of intracellular (DOPAC/DA) as well as extracellular (HVA/DA) dopamine, while Phenotropil influenced on the former only. Thus, positive effect of Piracetam on the attention level in ED-low mice corresponds to the normalization of both indicators of dopamine metabolism in the prefrontal cortex, while Phenotropil showed non-selectivity onto both behavioral and neurochemical parameters. Piracetam and Phenotropil failed to affect the cortical and striatal serotonin metabolism in both subpopulations.Изучено влияние субхронического введения ноотропного средства фенотропила (100 мг/кг/сутки) на поведение аутбредных мышей CD-1 в тесте «закрытый обогащённый крестообразный лабиринт». Предварительно популяция мышей была разделена на субпопуляции по величине индекса внимания особей к незнакомым объектам в отсеках лабиринта – высоковнимательных (ED-high) и низковнимательных (ED-low). Установлено, что фенотропил повышал индекс внимания у ED-low, однако ухудшал его в субпопуляции ED-high, а также изменял показатели тревожности и двигательной активности, что отличало его от более селективного эффекта пирацетама (200 мг/кг/сутки). Большая избирательность пирацетама отражалась и в отношении метаболизма дофамина в ткани префронтальной коры мозга: препарат нормализовал метаболический оборот как внутриклеточного (ДОФУК/ДА), так и внеклеточного (ГВК/ДА) дофамина, тогда как фенотропил корригировал лишь первый. Таким образом, положительное влияние пирацетама на индекс внимания у мышей ED-low соответствует нормализации обоих показателей метаболизма дофамина в префронтальной коре, а фенотропил проявлял неизбирательность как в отношении поведенческих, так и нейрохимических параметров. Оба препарата практически не затрагивали метаболизм серотонина как в коре, так и в стриатумах мышей обеих субпопуляций
Антиаритмические свойства монохлоргидрата N-дезацетиллаппаконитина
Get PDFThe aim of the investigation was the research of the N-deacetyllappaconitine hydrochloride antiarrhythmic properties. It was found that the studied substance was effective on the cardiac arrhythmias model caused by aconitine hydrochloride, but does not act on the models of calciume chlorideinduced arrhythmias and reperfusion ventricular fibrillation. The studied compound is less toxic than the comparison drug lappaconitine hydrobromide and acts in lower doses on the aconitine model of arrhythmias. N-Deacetyllappaconitine hydrochloride appears to be a Class I antiarrhythmic agent according to the Vaughan Williams classification.Цель исследования – изучить антиаритмические свойства монохлоргидрата N-дезацетиллаппаконитина. Установлено, что изучаемое вещество эффективно на модели нарушений ритма сердца, вызываемых аконитина гидрохлоридом, но не действует на моделях хлоридкальцевых и реперфузионных фибрилляций желудочков сердца. Изучаемое соединение менее токсично, чем препарат сравнения лаппаконитина гидробромид, и действует в меньших дозах на аконитиновой модели аритмий. Монохлоргидрат N-дезацетиллаппаконитина, по-видимому, является антиаритмическим средством I класса по классификации Vaughan Williams
Абсолютная биодоступность соединения, обладающего кардиопротективной активностью (АЛМ-802), у крыс
Get PDFThe pharmacokinetics of a new potential cardioprotective agent ALM-802 was studied in rats after single intravenous and intragastric administration at doses of 10 and 100 mg/kg, respectively. The absolute bioavailability was 4.45 %, which indicates the potential for the development of a dosage form for oral administrationНа крысах изучена фармакокинетика нового потенциального кардиопротективного средства АЛМ-802 после однократного внутривенного и внутрижелудочного введения в дозах 10 и 100 мг/кг, соответственно. Абсолютная биодоступность составила 4,45 %, что говорит о потенциальной возможности разработки лекарственной формы для приёма внутрь
Изучение влияния фабомотизола дигидрохлорида на морфологическую картину левого желудочка сердца у крыс с подострым инфарктом миокарда
Get PDFThe purpose of the study. Investigation of the effect of the fabomotizol dihydrochloride systematic therapy on the morphological picture of the heart left ventricle (LV) in rats in the subacute period of myocardial infarction. Materials and methods. Myocardial infarction (MI) modeling was carried out using the A.Selye method. Fabomotizol dihydrochloride was administered to rats intraperitoneally 1 time per day from the 15th to the 28th day after MI at a dose of 15 mg/kg. At the end of the experiment, euthanasia and a pathoanatomic autopsy were performed. Samples of hearts after fixation in formalin and standard wiring were poured into paraffin blocks. Histological sections of the hearts were microscoped in transmitted light. Results. Dilation of the LV cavity and thinning of its walls in animals treated with fabomotizol dihydrochloride are less pronounced than in control rats with MI. In the periinfarction zone of the myocardium in rats treated with fabomotizol dihydrochloride, wave-like deformation and fragmentation of cardiomyocytes is less intense, and the transverse striation of myofibrils, on the contrary, is more pronounced than in the control. In animals treated with fabomotizol dihydrochloride, the periinfarction zone is well vascularized. Conclusion. According to the results of morphological studies performed on a model of subacute MI in rats, it was demonstrated that systematic therapy with fabomotizole dihydrochloride contributes not only to a significant reduction in the necrosis zone, but also to a certain extent prevents the development of early postinfarction remodeling. In rats treated with fabomotizol dihydrochloride, in contrast to control animals, reparative processes prevail in the cardiac muscle. These observations indicate the presence of cardioprotective activity in the drug.Цель. Изучение влияния систематической терапии фабомотизола дигидрохлоридом на морфологическую картину левого желудочка (ЛЖ) сердца у крыс в подостром периоде инфаркта миокарда (ИМ). Материалы и методы. Моделирование ИМ проводили по методу A.Selye. Фабомотизола дигидрохлорид вводили крысам внутрибрюшинно 1 раз в сутки с 15-го по 28-й день после ИМ в дозе 15 мг/кг. По окончании эксперимента проводили эвтаназию и патологоанатомическое вскрытие. Образцы сердец после фиксации в формалине и стандартной проводки заливали в парафиновые блоки. Гистологические срезы сердец микроскопировали в проходящем свете. Результаты. Дилатация полости ЛЖ и истончение его стенок у животных, получавших фабомотизола дигидрохлорид, менее выражены, чем у контрольных крыс с ИМ. В периинфарктной зоне миокарда у крыс, получавших фабомотизола дигидрохлорид, волнообразная деформация и фрагментация кардиомиоцитов (КМ) менее интенсивна, а поперечная исчерченность миофибрилл, напротив, более выражена, чем в контроле. У животных, получавших фабомотизола дигидрохлорид, периинфарктная зона хорошо васкуляризирована. Заключение. Согласно результатам морфологических иссследований, выполненных на модели подострой ишемии миокарда у крыс, продемонстрировано, что систематическая терапия фабомотизола дигидрохлоридом способствует не только значимому уменьшению зоны некроза, но и в определённой мере препятствует развитию раннего постинфарктного ремоделирования. У животных, получавших фабомотизола дигидрохлорид, в отличие от контрольных крыс, в сердечной мыщце преобладают репаративные процессы. Эти наблюдения свидетельствуют о наличии у препарата кардиопротективной активности
Активность 2-[3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидо]-1,3- пропандиола (хлонизола) в сравнении с ломустином на модели интракраниально трансплантированных опухолей у мышей
Get PDFBackground. Alkylating drugs have been used in tumor chemo therapy for many decades, and the search for effective compounds continues.The aim of the study was to study the activity of the developed new compound – 2-[3-(2-chloroethyl)-3-nitrosoureido]-1,3-propanediol (chlonisol) in comparison with lomustine (CCNU) from the nitrosoalkylurea group, which is similar in chemical structure, in the model of intracranially transplanted Ehrlich's tumor and sarcoma 180 in mice.Methods. According to the developed technique, 64 female mice of the BALB/c line were punctured in the skull under anesthesia and inoculated with tumor cells of Ehrlich's carcinoma or sarcoma 180 in 0.9 % sodium chloride solution. After 24 hours, the test substances were administered at the maximum tolerated doses – chlonisol (20 mg/kg, i.p.) and lomustine (50 mg/kg, orally), once. The effect was compared with the control (solvent injection).Results. Chlonisol significantly increased the median overall survival (MOS) of animals after intracranial transplantation of both Ehrlich's tumor (by 39 %) and sarcoma 180 (by 84 %) compared with control (p<0.0001). Chlonisol reduced the risk of death in mice by 73 % compared to control in Ehrlich tumor transplantation and by 83 % in sarcoma 180 (p<0.0001). In contrast, lomustine did not show a significant therapeutic effect in intracranial transplantation of both tumors.Conclusion. The high activity of chlonisol in comparison with lomustine gives reason to consider it as a potential cytostatic agent in the treatment of nervous system tumors.Актуальность. Алкилирующие препараты многие десятилетия используются в химиотерапии опухолей, и поиск эффективных соединений продолжается.Цель исследования изучить активность разрабатываемого нового соединения – 2-[3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидо]- 1,3-пропандиола (хлонизола) в сравнении с ломустином (CCNU) из близкой по химическому строению группы нитрозоалкилмочевины на модели интракраниально трансплантированных опухолей Эрлиха и саркомы 180 у мышей.Методы. 64 мышам самкам линии BALB/c, согласно разработанной методики, под наркозом делали прокол в черепе и инокулировали опухолевые клетки карциномы Эрлиха или саркомы 180 в 0,9 % растворе натрия хлорида. Через 24 ч вводили тестируемые вещества в максимально переносимых дозах – хлонизол (20 мг/кг, в/б) и ломустин (50 мг/кг, перорально), однократно. Эффект сравнивали с контролем (введение растворителя).Результаты. Хлонизол достоверно увеличивал медиану продолжительности жизни (МПД) животных-опухоленосителей после интракраниальной трансплантации как опухоли Эрлиха (на 39 %), так и саркомы 180 (на 84 %) по сравнению с контролем (р<0,0001). Хлонизол снижал риск гибели мышей на 73 % по отношению к контролю при трансплантации опухоли Эрлиха и на 83 % – при саркоме 180 (р<0,0001). В противоположность этому, ломустин не проявил достоверного терапевтического эффекта при интракраниальной трансплантации обоих опухолевых штаммов.Заключение. Высокая активность хлонизола в сравнении с ломустином даёт основание рассматривать его как потенциальный цитостатик при лечении опухолей нервной системы
Кинетика распределения кардиопротектора АЛМ-802 в органах и тканях крыс
Get PDFThe distribution kinetics of a compound with cardioprotective activity, N1-(2,3,4-trimethoxybenzyl)-N2-{2-[(2,3,4-trimethoxybenzyl)amino] ethyl}-1,2-ethanediamine (ALM-802) in rat tissues and organs after single intragastric administration at a dose of 100 mg/kg. The values of ALM-802 tissue availability were determined. Tissue availability of ALM-802 falls in a row: kidneys→liver→heart→spleen→skeletal muscle→brain (129.3; 27.2; 20.9; 15.3; 5.9 and 0.3, respectively). It was found that ALM-802 is excreted from the body rather slowly: kel values ranged from 0.0252 to 0.0885 h–1, MRT values were 7.6–59.3 h.Изучена кинетика распределения соединения, обладающего кардиопротекторной активностью, N1-(2,3,4-триметоксибензил)-N2-{2-[(2,3,4-триметоксибензил)амино]этил}-1,2-этандиамина (АЛМ-802) в тканях и органах крыс после однократного внутрижелудочного введения в дозе 100 мг/кг. Определены величины тканевой доступности АЛМ-802. Тканевая доступность АЛМ-802 падает в ряду: почки→печень→сердце→ селезёнка→скелетная мышца→головной мозг (129,3; 27,2; 20,9; 15,3; 5,9 и 0,3, соответственно). Установлено, что АЛМ-802 выводится из организма животных достаточно медленно: значения kel варьировали от 0,0252 до 0,0885 ч–1, значения MRT составили 7,6–59,3 ч
Подход к количественному определению эндогенных веществ в биожидкостях хроматографическим методом с использованием математического аппарата
Get PDFRelevance of the study: The quantification of endogenous substances is an important task in experimental and clinical pharmacology. In the case of working with endogenous compounds, certain difficulties arise. The main one is the impossibility of obtaining the same biomatrix without endogenous compounds for use as standard solutions in the construction of calibration curves. Purpose: The aim of our study was to develop a mathematical methodology for calculating the concentration of endogenous compounds in biological objects measured by chromatography, which allows us to obtain a statistically reliable interval estimation of the concentration of endogenous compounds. Materials and methods: To implement the computational part of the proposed algorithm, the Mathcad engineering calculation program version 15.0 from PTC (Parametric Technology Corporation) is used, which operates under the family of Windows operating systems (XP, 7, Vista, 8). Main results: A mathematical methodology has been developed for calculating the concentration of endogenous compounds in biological objects measured by chromatography, which allows one to obtain a statistically reliable interval estimate of the concentration of endogenous compounds. A feature of this technique is the use of an exclusively analyzed bioobject for quantitative determination of endogenous substances, without the use of so-called “pure” bioobjects for calibration curves, as well as expensive deuterated analogs of markers – substrates of CYP450 isoenzymes and their metabolites. This allows you to maintain the original biomatrix effect when removing the chromatogram. A statistical apparatus is also used to eliminate possible gross errors. To confirm the reliability of the developed method of quantitative determination, the convergence of the results obtained by this method using deuterated standards is established. Conclusions: A mathematical methodology has been developed for calculating the concentration of endogenous compounds in biological objects measured by chromatography, which allows one to obtain a statistically reliable interval estimate of the concentration of endogenous compounds. A feature of this technique is the use of only the analyzed bioobject for quantitative determination of endogenous substances, which allows you to maintain the original biomatrix effect when removing the chromatogram.Актуальность исследования: Количественное определение эндогенных веществ является важной задачей в экспериментальной и клинической фармакологии. В случае работы с эндогенными соединениями возникают определённые сложности. Главным из них является невозможность получения такой же биоматрицы без эндогенного соединения для использования в качестве эталонных растворов при построении калибровочных кривых. Цель: Цель исследования – разработка математической методики расчёта концентрации эндогенных соединений в биообъектах с помощью хроматографических методов, позволяющей получить статистически достоверную интервальную оценку концентрации эндогенных соединений. Материалы и методы: для реализации вычислительной части предложенного алгоритма используется программа инженерных расчётов Mathcad версии 15.0. Результаты: Разработана математическая методика расчёта концентрации эндогенных соединений в биообъектах с помощью хроматографических методов, которая позволяет получить статистически достоверную интервальную оценку концентрации эндогенных соединений. Особенностью данной методики является использование исключительно анализируемого биообъекта для проведения количественного определения эндогенных веществ, без использования так называемых «чистых» биообъектов для калибровочных кривых, а также дорогостоящих дейтерированных аналогов маркеров – субстратов изоферментов CYP450 и их метаболитов. Это позволяет сохранить оригинальный биоматричных эффект при снятии хроматограммы. Также используется статистический аппарат для исключения возможных грубых ошибок. Для подтверждения достоверности разработанного метода количественного определения установлена сходимость результатов, полученных данным методом и при использовании дейтерированных стандартов. Выводы: Разработана математическая методика расчёта концентрации эндогенных соединений в биообъектах с помощью хроматографических методов, которая позволяет получить статистически достоверную интервальную оценку концентрации эндогенных соединений.