Pharmacokinetics and Pharmacodynamics (E-Journal)
Not a member yet
349 research outputs found
Sort by
Влияние селанка на морфин-индуцированную анальгезию в опытах in vivo
Get PDF Background. The endogenous opioid system is involved in neuroadaptation produced by exogenous opioids. Synthesized on the basis of the regulatory peptide tuftsin, the anxiolytic selank inhibits the activity of enkephalin-degrading enzymes, increasing the level of leu-enkephalins in blood plasma. The aim of the work was to evaluate the effect of selank (0,3 and 0,9 mg/kg, i. p.) on morphine-induced analgesia in animal models. Methods. The experiments were performed in inbred male mice C57Bl/6 (n = 77). The “hot plate” test was used to evaluate the analgesic effect during thermal stimulation of nociceptors when mice were placed on a metal plate heated to 55 ± 0,5 °C, followed by registration of the latent period of the reaction 30, 60, 90, and 120 minutes after the administration of morphine. Results. Morphine at a dose of 3,0 mg/kg, i. p., caused antinociception with the maximum possible effect (MBE) of 9 %, selank at a dose of 0,9 mg/kg, without antinociception per se, when pretreated with the morphine, increased the latent reaction time, causing antinociception of 29,9 % MBE. Conclusion. For the first time the data obtained on the synergistic effect of selank and morphine in attenuation of acute somatic pain. Актуальность. Эндогенная опиоидная система вовлечена в процессы нейроадаптации при действии экзогенных опиоидов. Синтезированный на основе регуляторного пептида тафтсина анксиолитик селанк угнетает активность энкефалин-деградирующих ферментов, повышая содержание лей-энкефалинов в плазме крови. Цель работы. Оценить влияние селанка (0,3 и 0,9 мг/кг, в/б) на морфин-индуцированную анальгезию в опытах in vivo. Методы. Эксперименты выполнены на инбредных мышах-самцах линии С57Bl/6 (n = 77). Тест «горячая пластина» использовали для оценки анальгетического действия препаратов при термической стимуляции ноцицепторов при помещении мышей на нагретую до 55 ± 0,5 °С металлическую пластину с последующей регистрацией латентного периода реакции через 30, 60, 90 и 120 мин после введения морфина. Результаты. Морфин в дозе 3,0 мг/кг, в/б, вызывал антиноцицепцию с максимально возможным эффектом (MВЭ) 9 %, селанк в дозе 0,9 мг/кг, не обладая антиноцицептивными свойствами per se, при предварительном введении с морфином увеличивал латентный период реакции, вызывая антиноцицепцию с МВЭ 29,9 %. Заключение. Впервые получены данные о синергическом эффекте селанка и морфина в ослаблении острой соматической боли
Гендерные различия в формировании эпилептической системы у самцов и у самок крыс в зависимости от стадий эстрального цикла на модели очаговой кобальтовой эпилепсии
Get PDFIn this work, the features of the formation of the epileptic system in male and female rats, depending on the stages of the estrous cycle, were studied on the model of focal cobalt epilepsy. It was found that in male rats at the stable stage of the first stage of development of the epileptic system, Epi activity (the number and duration of discharges per minute) is most pronounced in the contralateral and ipsilateral cortex, and in female rats, the leading brain structures involved in the generation of EpA depend on the phases of the estrous cycle. In the diestrus2 phase, in females, the leading structure generating EpA, as in males, is the contralateral cortex, and in the proestrus and estrus phases, which are characterized by a high content of sex hormones, in females there is a significant predominance of EpA in the lateral hypothalamus and dorsal hippocampus.В настоящей работе на модели очаговой кобальтовой эпилепсии изучены особенности формирования эпилептической системы у самцов и у самок крыс в зависимости от стадий эстрального цикла. Установлено, что у самцов крыс на стабильном этапе первой стадии развития эпилептической системы Эпи активность (число и длительность разрядов в минуту) наиболее выражена в контрлатеральной и ипсилатеральной коре, а у самок крыс ведущие структуры мозга, вовлекаемые в генерацию ЭпА, зависят от фаз эстрального цикла. В фазу диэструс2 у самок ведущей структурой, генерирующей ЭпА, как и у самцов, является контрлатеральная кора, а в фазы проэструс и эструс, которые характеризуются высоким содержанием половых гормонов, у самок наблюдается существенное преобладание ЭпА в латеральном гипоталамусе и дорзальном гиппокампе
Влияние комбинированного применения мексидола с диклофенаком натрия на выраженность экссудативного воспаления у крыс при превентивном десятидневном пероральном введении
Get PDF In rats with carrageenan-induced paw edema, diclofenac sodium significantly reduces exudation after ten-day preventive oral administration at a dose of 10 mg/kg but not 5 mg/kg. Mexidol at a dose of 100 mg/kg in combination with diclofenac sodium at a dose of 5 mg/kg (preventively orally, during 10 days, once a day) reduces paw edema during the first two out of four hours of its recording compared with the control group. However, ten-day preventive oral administration of mexidol at a dose of 100 mg/kg (once a day) increases the severity of carrageenan-induced paw edema in rats at four hours after the injection of the phlogogen. На модели каррагенанового отёка лапы у крыс установлено, что диклофенак натрия при 10-дневном превентивном пероральном введении (один раз в сутки) значимо снижает выраженность экссудации в дозе 10 мг/кг, но не влияет в дозе 5 мг/кг. При применении мексидола в дозе 100 мг/кг в комбинации с диклофенаком натрия в дозе 5 мг/кг (превентивно, перорально, 10 дней, один раз в сутки) значимое снижение отёка лапы по сравнению с контрольной группой наблюдается на протяжении первых двух из четырёх часов его регистрации. Однако 10-дневное превентивное пероральное введение мексидола в дозе 100 мг/кг (один раз в сутки) вызывает усиление выраженности каррагенанового отёка лапы крыс через четыре часа после введения флогогена
Эффекты пантогама актив на поведение и нейрорецепторный спектр при моделировании синдрома дефицита внимания у мышей
Get PDFEffect of Pantogam active subchronic administration (200 mg/kg/day, i.p.) on the behavior of outbred CD-1 mice in the experimental model of attention deficit disorder was studied in the "closed enriched cross maze" test. Pantogam active corrected the initial attention deficit of ED-low rodents subpopulation without changing other parameters of their behavior. Analysis of the results of radioligand binding revealed statistically significant differences in the distribution of D2 and GABAB-receptors in the brain structures of outbred CD-1 mice subpopulations. In the prefrontal cortex (PFC) of ED-low control group with reduced attention level, compared with ED-high control, density of D2 receptors was higher by 18 %, while density of GABAB receptors was lower by 35 %. Administration of pantogam active resulted in decreasing of D2 receptors density by 23 % and increasing of this indicator by 42 % for GABAB- receptors in the PFC of ED-low animals, respectively. Thus, this studied drug has potential efficacy in treating attention deficit in experimental animals, normalizes behavior and possible molecular markers of this pathology.Исследовано влияние субхронического введения пантогама актив (200 мг/кг, внутрибрюшинно) на поведение аутбредных мышей СD-1 в экспериментальной модели синдрома дефицита внимания на основе теста «закрытый обогащённый крестоообразный лабиринт» (ЗОКЛ). Пантогам актив корректировал исходный дефицит внимания у грызунов субпопуляции ED-low, не изменяя иные показатели их поведения в используемом тесте. При анализе результатов радиолигандного связывания установлены статистически значимые различия в распределении D2- и ГАМКB-рецепторов в структурах мозга субпопуляций аутбредных грызунов CD-1. В префронтальной коре (ПФК) контрольной группы животных ED-low со сниженным уровнем внимания в сравнении с контролем ED-high плотность D2-рецепторов была выше на 18 %, тогда как плотность ГАМКВ-рецепторов ниже на 35 %. Введение пантогама актив приводило к снижению в ПФК грызунов ED-low плотности D2-рецепторов на 23 % и увеличению данного показателя на 42 % для ГАМКB-рецепторов, соответственно. Таким образом, изучаемый препарат обладает потенциальной эффективностью при дефиците внимания у экспериментальных животных, нормализует поведение и возможные молекулярные маркеры данной патологии
Влияние фабомотизола на микроциркуляцию крови в интактном и ишемизированном миокарде
Get PDFThe investigation purpose was to study the effect of fabomotizole on blood microcirculation in intact and ischemic myocardium in conditions of acute ischemia of the heart muscle. The experiments were carried out on anesthetized (urethane, 1300 mg/kg, i.p.) white mongrel male rats weighing 220–250 g. Acute myocardial ischemia was caused by occlusion of the left coronary artery. Blood microcirculation was evaluated by laser Doppler flowmetry using a computerized laser analyzer "LAKK-OP2". It was found that fabomotizole (15 mg/kg, i.v.) in an intact heart does not affect blood microcirculation. Immediately after coronary artery ligation in the myocardial ischemia zone, microcirculation decreases sharply (by about 30 %, p = 0.0106) and practically does not change in the conditionally intact myocardium. Fabomotizole, administered 5 minutes before occlusion of the coronary artery, prevented a decrease in microcirculation in the ischemiс zone of the myocardium. The ability of fabomotizole in conditions of acute myocardial ischemia to prevent a decrease in the level of microcirculation in the ischemic zone may contribute to the anti-ischemic activity of the drug.Цель исследования – изучение влияния фабомотизола на микроциркуляцию крови в миокарде в условиях острой ишемии сердечной мышцы. Опыты проводили на наркотизированных (уретан, 1300 мг/кг в/б) белых беспородных крысах-самцах массой 220–250 г. Острую ишемию миокарда вызывали окклюзией левой коронарной артерии. Микроцикуляцию крови оценивали методом лазерной допплеровской флоуметрии с помощью компьютеризированного лазерного анализатора «ЛАКК-ОП2». Установлено, что фабомотизол (15 мг/кг, в/в) в интактном сердце не влияет на микроциркуляцию крови. Сразу же после перевязки коронарной артерии в зоне ишемии миокарда микроциркуляция резко уменьшается (примерно на 30 %, р = 0,0106) и практически не меняется в условно-интактном миокарде. Фабомотизол, введённый за 5 мин до окклюзии коронарной артерии, предотвращал уменьшение микроциркуляции в зоне ишемии миокарда. Способность фабомотизола в условиях острой ишемии миокарда препятствовать снижению уровня микроциркуляции в ишемизированной зоне может вносить вклад в противоишемическую активность препарата
Миметик мозгового нейротрофического фактора ГСБ-106 оказывает нейропротекторные и нейрорегенеративные эффекты в условиях экспериментального ишемического инсульта
Get PDF Background. A dimeric dipeptide mimetic of the brain-derived neurotrophic factor loop 4, bis(N-monosuccinyl-L-seryl-L-lysine) hexamethylenediamide (GSB-106), which activates TrkB, PI3K/AKT, MAPK/ERK and PLC-γ1 was created at the V. V. Zakusov Research Institute of Pharmacology. GSB-106 showed neuroprotective activity in vitro and in vivo at systemic administration. Objective. In the present study, we studied the effect of GSB-106 on the brain infarct volume, as well as on neurogenesis and synaptogenesis under conditions of experimental ischemic stroke induced by transient occlusion of the middle cerebral artery in rats, when it was first administered 24 h after ischemia onset. Methods. Dipeptide GSB-106 was administered i.p. in a dose of 0.1 mg/kg 24 h after surgery and then once a day, with the end of administration on theday 6 after surgery. On the day 7 brain samples were collected for morphometric and biochemical (Western-blot) analysis. Results. It was established that GSB-106 reduced the brain damage volume by 24%, restores impaired neurogenesis and/or gliogenesis (by Ki-67) in the hippocampus and in the striatum and completely restored the reduced immunoreactivity to synaptic markers synaptophysin and PSD-95 in the striatum. Conclusions. Thus, the dimeric dipeptide BDNF mimetic GSB-106 exhibits neuroregenerative properties at clinically relevant time window (24 h) in a model of ischemic stroke presumably due to stimulation of neurogenesis (and / or gliogenesis) and synaptogenesis. Актуальность. Димерный дипептидный миметик 4-й петли мозгового нейротрофического фактора (brain-derived neurotrophic factor, BDNF) гексаметилендиамид бис(N-моносукцинил-L-серил-L-лизина) (GSB-106), активирующий TrkB, PI3K/AKT, MAPK/ERK и PLC-γ1, был создан в НИИ фармакологии имени В. В. Закусова. Для ГСБ-106 была выявлена нейропротекторная активность в экспериментах in vitro и in vivo при системном введении. Цель. В настоящем исследовании мы изучили влияние ГСБ-106 на объём инфаркта мозга, а также на нейрогенез и синаптогенез в условиях экспериментального ишемического инсульта, индуцированного транзиторной окклюзией средней мозговой артерии у крыс, при его первом введении через 24 ч после моделирования ишемии. Методы. Дипептид ГСБ-106 вводили внутрибрюшинно в дозе 0,1 мг/кг 1 раз в день в течение 6 дней. На 7-й день мозговой материал собирали для морфометрических и биохимических (Вестерн-блот анализ) исследований. Результаты. Было установлено, что ГСБ-106 снижал объём инфаркта мозга в среднем на 24 %, стимулировал угнетённый нейро- и/или глиогенез (по маркеру пролиферации Ki-67) в гиппокампе и стриатуме и полностью восстанавливал иммунореактивность к синаптическим маркерам синаптофизину и PSD-95 в стриатуме ишемизированного полушария. Заключение. Таким образом, димерный дипептидный миметик BDNF ГСБ-106 проявляет нейрорегенеративные свойства в условиях клинически значимого (24 ч) терапевтического окна на модели ишемического инсульта, и эти свойства предположительно обусловлены стимуляцией нейрогенеза (и / или глиогенеза) и синаптогенеза
Применение метода AlphaScreen и AlphaLisa в разработке лекарственных препаратов и фармакокинетических исследованиях
Get PDF Drug development requires high-tech, simple, and sensitive methods. AlphaLISA method was announced as a universal method that would fit the listed criteria. However, research of other works on the pharmacokinetics of drugs related to this method showed a small number of pharmacokinetic studies in clinical trials. In this review, we focused on not only the positive aspects of the Alpha method, but also its disadvantages. Разработка лекарственных препаратов нуждается в высокотехнологичных, простых и чувствительных методах. Метод AlphaLISA является универсальным методом, который подходил бы под перечисленные критерии. Однако анализ работ по фармакокинетике лекарственных препаратов, имеющих отношение к данному методу, демонстрирует незначительное количество фармакокинетических исследований при клинических испытаниях. В данной статье мы раскрываем не только положительные стороны метода Alpha, но и его недостатки
Динамика кардиоэлектрического поля крыс при хроническом воздействии доксорубицина в период деполяризации предсердий
Get PDFThe aim of the work is non-invasive identification of the features of the initial atrial activity by the dynamics of the cardioelectric field on the surface of the chest of experimental animals under chronic exposure to doxorubicin. Materials and methods. The distribution and dynamics of changes in cardioelectric potentials on the surface of the chest of rats under chronic exposure to doxorubicin during the period of initial atrial activity were investigated. Doxorubicin was administered intraperitoneally 1.5 mg/kg once a week for a month. The cumulative dose was 6 mg/kg animal weight. Results. It has been shown that chronic exposure to doxysubicin leads to changes in the positional dynamics of positive and negative cardiopotentials cardioelectric field of heart on the chest surface during the ascending and descending P-wave on the ECG in the II limb leads. It is observed significantly earlier the beginning of cardioelectric field formation, characteristic of atrial depolarization, on the body surface, the beginning, the peak and the end of the P-wave on the ECG in the II limb leads compared to the initial state. Conclusion. Chronic exposure to doxorubicin causes significant changes in the initial atrial activity, which leads to a significant change in the corresponding period of atrial depolarization in the dynamics of the cardioelectric field on the surface of the thorax of animals.Целью работы является неинвазивное выявление особенностей начальной предсердной активности по динамике кардиоэлектрического поля на поверхности грудной клетки экспериментальных животных при хроническом воздействии доксорубицина. Материалы и методы. Исследованы распределение и динамика изменения кардиоэлектрических потенциалов на поверхности грудной клетки крыс при хроническом воздействии доксорубицина в период начальной предсердной активности. Доксорубицин вводили внутрибрюшинно по 1,5 мг/кг один раз в неделю на протяжении месяца. Кумулятивная доза составила 6 мг/кг массы тела животного. Результаты. Показано, что хроническое воздействие доксорубицина приводит к изменениям динамики взаимного расположения положительных и отрицательных кардиопотенциалов электрического поля сердца на поверхности грудной клетки крыс в периоды восходящей и нисходящей Р-волны на ЭКГ в отведениях от конечностей. Выявлено достоверно более раннее начало образования кардиоэлектрического поля, характерного для деполяризации предсердий, на поверхности тела, начала, вершины и окончания Р-волны на ЭКГ во II отведении от конечностей после длительного введения доксорубицина по сравнению с исходным состоянием. Заключение. Хроническое воздействие доксорубицина вызывает значимые изменения начальной предсердной активности, что приводит в соответствующий период деполяризации предсердий к существенному изменению динамики кардиоэлектрического поля на поверхности грудной клетки животных
Определение потенциального противосудорожного средства ГИЖ-290 в плазме крови крыс методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с масс-спектрометрическим детектированием
Get PDFGIZh-290 is a new derivative of 4-phenylpyrrolidone, based on the structures of racetams that combine anticonvulsant and nootropic effects. The method of high-performance liquid chromatography with mass spectrometric detection was developed and validated for the quantitative determination of a new potential anticonvulsant compound GIZh-290 in rat blood plasma. For the extraction of the analyte, liquid-liquid extraction with diethyl ether was used. The method was validated based on its selectivity, linearity, accuracy, precision, and stability. The linearity of the method was confirmed by a high correlation coefficient of 0.999. The percent recovery of GIZh-290 from blood plasma was 79.2 %. The intra- and inter-batch accuracy were 19.32 and 12.14 %. It was found that blood plasma samples containing GIZh-290 can be stored at ambient temperature during the working day.ГИЖ-290 – новое производное 4-фенилпирролидона, синтезированное на основе рацетамов, сочетающих противосудорожное и ноотропное действие. ГИЖ-290 обладает широким спектром противосудорожных и ноотропных эффектов. Методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с масс-спектрометрическим детектированием разработана и валидирована методика количественного определения нового потенциального противосудорожного средства соединения ГИЖ-290 в плазме крови крыс. Для извлечения аналита использовали жидкость-жидкостную экстракцию диэтиловым эфиром. Валидацию методики проводили определением таких её параметров, как селективность, линейность, правильность, прецизионность и стабильность. Линейность методики подтверждена высоким коэффициентом корреляции равным 0,999. Процент извлечения ГИЖ-290 из плазмы крови в среднем составил 79,2 %. Правильность в течение рабочего цикла и между циклами была ≤19,32 %, прецизионность ≤12,14 %. Установлено, что образцы плазмы крови, содержащие ГИЖ-290, можно хранить при комнатной температуре в течение рабочего дня
Изучение влияния блокады VEGF рецепторов на антиишемическую активность соединения ГК-2 на модели ишемии задней конечности крыс
Get PDFEarlier, in experiments in vitro and in vivo, it was shown that the TrkA receptor agonist compound GK-2, which was a low molecular weight NGF mimetic, had pronounced angiogenic and antiischemic activity. However, it remained unclear whether this activity was associated with the activation of VEGF-A, since, on the one hand, there are reports that NGF-mediated angiogenesis can be initiated by activating NGF of the vascular endothelial growth factor VEGF-A, and on the other hand, it is shown that a selective antagonist of Flk1 receptors specific for VEGF-A, compound SU-5416 does not affect the angiogenic effect of NGF. Purpose of the investigation. Study of the selective VEGF blockade effect on the antiischemic activity of the TrkA receptor agonist GK-2. Methods. Evaluation of the compound GK-2 antiischemic activity was assessed in model experiments simulating hind limb ischemia in rats. Results. It has been shown that against the background of blockade of VEGF-A binding with specific for it (VEGFR1 / Flt-1 / and VEGFR2 / KDR /) receptors, bevacizumab (2.5 mg / kg, i.p., every 3 days for 14 days) compound GK-2 (1 mg / kg, i.p., daily, for 14 days) realizes its antiischemic activity. Conclusion. The results of these experiments indicate that the selective blockade of VEGF does not significantly affect the anti-ischemic activity of the dipeptide NGF mimetic compound GK-2, which has the properties of a TrkA receptor agonist.Ранее в экспериментах in vitro и in vivo было показано, что агонист TrkA-рецепторов соединение ГК-2, являющееся низкомолекулярным миметиком NGF, обладает выраженной ангиогенной и антиишемической активностью. Однако оставалось не ясным, связана ли эта активность с активацией VEGF-А, поскольку, с одной стороны, имеются сообщения о том, что NGF-опосредованный ангиогенез может быть инициирован и путём активации NGF фактора роста эндотелия сосудов VEGF-A, а с другой стороны, было показано, что селективный антагонист Flk1 рецепторов, специфичных для VEGF-A, соединение SU-5416 не влияет на ангиогенный эффект NGF. Цель исследования. Изучение влияния селективной блокады VEGF на антишемическую активность агониста TrkA рецепторов соединения ГК-2. Методы. Оценку антиишемической активности соединения ГК-2 проводили в модельных экспериментах, воспроизводящих ишемию задней конечности у крыс. Результаты. Показано, что на фоне блокады связывания VEGF-A со специфичными для него (VEGFR1 /Flt-1/ и VEGFR2 /KDR/) рецепторами препаратом бевацизумаб (2,5 мг/кг, в/б, каждые 3 дня на протяжение 14 дней) соединение ГК-2 (1 мг/кг, в/б, ежедневно, в течение 14 дней) реализует свою антиишемическую активность. Заключение. Результаты настоящих экспериментов свидетельствуют о том, что селективная блокада VEGF не оказывает существенного влияния на противоишемическую активность дипептидного миметика NGF – соединения ГК-2, обладающего свойствами агониста TrkA рецепторов.