Pharmacokinetics and Pharmacodynamics (E-Journal)
Not a member yet
349 research outputs found
Sort by
Изучение эффектов диазепама на асцитную карциному Эрлиха и тревожные реакции у мышей самцов популяции SHK
Get PDF Сomorbidity of malignant tumors and affective disorders is an urgent problem. It is known that some psychotropic drugs may adversely influence the growth of malignant tumors and metastasis; in the experiment, a connection between neurotransmitters and tumors was established. Earlier, in experiments on mice, the ability of diazepam to stimulate the growth of Ehrlich's ascites carcinoma was demonstrated. The aim of this study was to assess the role of central and peripheral benzodiazepine receptor sites in the stimulating effect of diazepam on Ehrlich's carcinoma. The effects of diazepam (0.03 and 3.0 mg / kg, intragastric) on the development of Ehrlich's ascites carcinoma and an orientation-exploratory response in the "open field" test on male SHK mice were studied. It was found that diazepam at a dose of 0.03 mg / kg, but not at a dose of 3 mg / kg, increases the cellularity of the malignant ascites. At the same time, diazepam in both doses studied causes an increase in the peripheral motor activity of mice, which indicates an increase in anxiety reactions. It was found that flumazenil, but not PK11195, attenuates the stimulating effect of diazepam on Ehrlich's ascites carcinoma and inhibits the pro-anxiogenic effect of a small dose of diazepam. The results obtained allow us to conclude that there is no associative relationship between the pro-tumor effect of diazepam and its effect on anxiety responses, but at the same time, the participation of central mechanisms in the stimulating effect of benzodiazepine on the tumor cannot be ruled out. Актуальной проблемой является коморбидность злокачественных опухолей и аффективных расстройств. Известно о неблагоприятном влиянии некоторых психотропных лекарственных средств на злокачественные опухоли и метастазирование, в эксперименте установлена связь нейромедиаторов с опухолями. Известно свойство диазепамa стимулировать рост асцитной карциномы Эрлиха в эксперименте на мышах. Целью настоящего исследования явилось изучение роли бензодиазепиновых рецепторных сайтов разной локализации в стимулирующем влиянии диазепама на карциному Эрлиха. При использовании фармакологических анализаторов бензодиазепинового сайта центрального ГАМКА рецептора флумазенила (5 мг/кг, подкожно) и блокатора митохондриального транспортного белка 18 кДа соединения PK11195 (5 мг/кг, подкожно) были изучены эффекты диазепама (0,03 и 3,0 мг/кг, интрагастрально) на развитие асцитной карциномы Эрлиха и ориентировочно-исследовательскую реакцию в тесте «открытое поле» на мышах самцах популяции SHK. Установлено, что диазепам в дозе 0,03 мг/кг, но не в дозе 3 мг/кг, увеличивает клеточность опухолевого выпота. Вместе с тем, диазепам в обеих изученных дозах вызывает увеличение периферической двигательной активности у мышей, что указывает на усиление тревожных реакций. Установлено, что флумазенил, но не PK11195, ослабляет стимулирующий эффект диазепама на асцитную карциному Эрлиха и ингибирует про-анксиогенное действие малой дозы диазепама. Полученные результаты позволяют сделать вывод об отсутствии ассоциативной связи между проопухолевым действием диазепама и его влиянием на тревожные реакции, но при этом не исключать участие центральных механизмов в стимулирующем эффекте низких доз бензодиазепина на опухоль
Кардиопротекторные средства с биароматической структурой. Часть 2. Блокаторы HCN-каналов
Get PDFHyperpolarization-activated cyclic nucleotide–gated (HCN) channels, primarily their HCN4 subtype, are one of the promising targets for the development of cardioprotective agents. HCN channel blockers have a selective bradycardic effect, preserving myocardial contractility and diastolic function and not affecting the electrophysiological parameters of the heart. This review continues a series of reviews on the analysis of compounds with cardioprotective properties in a number of biaromatic structures, which include a wide range of HCN channel blockers.Управляемые циклическими нуклеотидами гиперполяризационно-активируемые каналы (HCN-каналы), прежде всего, их HCN4-подтип, являются одной из перспективных мишеней для разработки кардиопротекторных средств. Блокаторы HCN-каналов обладают селективным брадикардическим действием, сохраняя сократимость миокарда и диастолическую функцию и не оказывая влияния на электрофизиологические параметры сердца. Настоящий обзор продолжает серию обзоров по анализу соединений с кардиопротекторными свойствами в ряду биароматических структур, к которым относится и широкий ряд блокаторов HCN-каналов
Разработка подходов для исследования биораспределения бицистронной терапевтической плазмидной конструкции в организме мыши
Get PDFRelevance. The use of gene therapy drugs for the treatment of genetic diseases and stimulation of regeneration processes is lengthy and involves repeated injections, which may lead to increased dissemination of gene therapy constructs from the injection site and undesirable ectopic expression of growth factors encoded in them. Existing approaches to study the pharmacokinetics of a drug to assess the dissemination of a gene therapy drug from the site of administration are not applicable. Objective: to evaluate the suitability of the real-time PCR method for studying the biodistribution of a promising gene therapy drug in mice during a course of use. Methods. Male F1 CBA×C57/Black mice after nerve injury were injected with the test plasmid into the denervated tibial muscle after nerve injury, as well as after 4, 9 and 13 days at a dosage of 60 and 120 μg/mouse. After 7, 14, and 28 days, organ and tissue samples were removed, total DNA was isolated, and plasmid DNA content was assessed by real-time PCR. Results. We have shown that the studied genetic construct is able to disseminate from the injection site. We have found that the peak of dissemination for this construct in the organs and tissues of the mouse is reached 14–28 days after the end of the course application, while ectopic expression of growth factors is not observed in them. Conclusion. The proposed method is specific, highly sensitive, and linear over a wide range of concentrations. Thus, it can be recommended for studying the biodistribution of potential gene therapy drugs in the body of experimental animals as part of a preclinical studies complex.Актуальность. Применение генотерапевтических препаратов для лечения генетических заболеваний и стимуляции процессов регенерации является длительным и подразумевает осуществление повторных инъекций, что может привести к усилению диссеминации генотерапевтических конструкций из области введения и нежелательной эктопической экспрессии закодированных в них ростовых факторов. Существующие подходы по изучению фармакокинетики лекарственного препарата для оценки диссеминации генотерапевтического препарата из очага введения неприменимы. Цель: оценить пригодность метода ПЦР в реальном времени для изучения биораспределения перспективного генотерапевтического препарата в организме мыши при курсовом применении. Методы. Самцам мышей F1 CBA×C57/Black делали инъекции исследуемой плазмиды в денервированную большеберцовую мышцу после травмы нерва, а также через 4, 9 и 13 дней в дозировке 60 и 120 мкг/мышь. Через 7, 14 и 28 дней после окончания курса инъекций образцы органов и тканей изымали, тотальную ДНК выделяли, и содержание плазмидной ДНК оценивали с помощью ПЦР в реальном времени. Результаты. Было показано, что изученная генетическая конструкция способна диссеминировать из области введения. Было установлено, что пик диссеминации для данной конструкции в органах и тканях мыши достигается через 14–28 суток после окончания курсового применения, при этом эктопической экспрессии факторов роста в них не наблюдается. Заключение. Предложенный метод является специфичным, высокочувствительным и линеен в широком диапазоне концентраций. Таким образом, он может быть рекомендован для изучения биораспределения потенциальных генотерапевтических препаратов в организме экспериментальных животных в рамках комплекса доклинических исследований
Сравнительная оценка параметров безопасности на доклиническом и клиническом этапах исследования лекарственного препарата Реамберин® (ООО «НТФФ «ПОЛИСАН»)
Get PDFRelevance. Interpretation of the preclinical trials data is fundamental importance. The correctness of extrapolation of data obtained from animals to humans is due to the qualitative and quantitative diversity of the systems tested the recorded parameters and approaches to their interpretation, as well as statistical methods in determining the possible risk to humans. Aim. Comparative assessment of the safety and tolerability parameters obtained during the preclinical and clinical trials of the Reamberin® (LLC «POLYSAN») and the development of approaches to improving clinical trial planning processes for assessing safety and tolerability, taking into accounts the results of preclinical studies. Materials and methods. A comparative analysis of the safety parameters that arose during a clinical study involving healthy volunteers and deviations from the control levels of clinical and laboratory parameters established at the stage of a preclinical study on outbred rats and rabbits of the chinchilla breed of a drug with an international non-proprietary name (INN): meglumine sodium succinate (trade name (TN) Reamberin® (LLC «POLYSAN»)). Results. Unidirectional deviations from normal (control) values were established. Isolated cases of adverse events among healthy volunteers (increased activity of hepatic transaminases, changes in blood pressure) were identified. This facts didn't correlate with the preclinical study. The number of comparable indicators in laboratory animals, for which statistically significant differences were established between the experimental and control groups, significantly exceeded the number of signs in the form of adverse events among healthy volunteers.Актуальность. Интерпретация данных доклинических испытаний лекарственных средств имеет принципиальное значение. Корректность экстраполяции данных, полученных на животных, на человека обусловлены, в том числе, качественным и количественным разнообразием тестируемых систем, регистрируемых параметров и подходов к их интерпретации, а также статистических методов при определении возможного риска для человека.Цель. Сравнительная оценка параметров безопасности и переносимости, полученных в ходе доклинического и клинического исследования лекарственного препарата Реамберин® (ООО «НТФФ «ПОЛИСАН»), и выработка подходов к совершенствованию процессов планирования клинических исследований по оценке безопасности и переносимости с учётом результатов доклинических исследований.Материалы и методы. Был проведён сравнительный анализ параметров безопасности, возникших в ходе клинического исследования с участием здоровых добровольцев, и отклонений от контрольных уровней клинико-лабораторных показателей, установленных на этапе доклинического исследования на беспородных крысах и кроликах породы шиншилла лекарственного препарата с международным непатентованным наименованием (МНН) - меглюмина натрия сукцинат (торговое наименование (ТН) Реамберин® (ООО «НТФФ «ПОЛИСАН»)).Результаты. Установлены однонаправленные отклонения от нормальных (контрольных) значений, выявленные единичные случаи нежелательные явления у добровольцев (повышение активности печёночных трансаминаз, изменения артериального давления), которые не соотносились с данными доклинического исследования. Количество сопоставляемых показателей у лабораторных животных, для которых были установлены статистически значимые различия между опытными и контрольными группами, значительно превышало численность признаков в виде НЯ у добровольцев
Фармакокинетика и нейротропные эффекты цикло-L-пролилглицина и его модифицированных аналогов
Get PDFThe review presents the results of studies on the pharmacokinetics, metabolism, and bioavailability of new neurotropic dipeptide cyclo-Lprolilglycine (CPG) and their pharmacological activity. It was shown that the pharmacologically active metabolite of the nootropic drug noopept cyclo-Lprolilglycine (CPG) is an endogenous dipeptide, it is a fragment of the terminal Tripeptide of the insulin-like nerve growth factor IGF-1. Much attention is paid both in Russia and abroad to the development of modified CPG analogues with improved pharmacokinetic properties, enzymatically more stable, better penetrating the BBB, and highly effective when used in micromolar doses. CPG shows neuroprotective activity in ischemic-hypoxic and other brain injuries, in addition, it has a complex of other pharmacological effects and therefore CPG can be considered not only as a potential drug, but also as a basic structure for the development of new neurotropic drugs – analogs of CPG with improved pharmacokinetic properties, greater enzymatic resistance and higher bioavailability for the central nervous system.В обзоре представлены результаты исследований фармакокинетики, метаболизма, биодоступности для ЦНС и нейротропной активности нового дипептида цикло-L-пролилглицина (ЦПГ) и его модифицированных аналогов. Показано, что фармакологически активный метаболит ноотропного препарата ноопепт – цикло-L-пролилглицин является эндогенным дипептидом, представляет собой фрагмент концевого трипептида инсулиноподобного фактора роста нервов IGF-1. В настоящее время большое внимание уделяется разработке модифицированных аналогов ЦПГ, энзиматически более устойчивых, лучше проникающих через ГЭБ и высокоэффективных при использовании в микромолярных дозах. ЦПГ проявляет нейропротективную активность при ишемически-гипоксических и других повреждениях головного мозга, улучшает нарушенные когнитивные функции; кроме того, он обладает комплексом других фармакологических эффектов. В связи с вышеизложенным ЦПГ можно рассматривать не только, как потенциальное лекарственное средство, но и как базисную структуру для разработки новых нейротропных лекарственных средств – аналогов ЦПГ с улучшенными фармакокинетическими свойствами, большей энзиматической стабильностью и более высокой биодоступностью для ЦНС
Перспективы применения препаратов адамантанового ряда для лечения цереброваскулярных и сердечно-сосудистых заболеваний
Get PDFAdamantane-type drugs are widely used in pharmacology as antimicrobial, antitumor, immunosuppressive, hormonal, hypoglycemic, analgesic, anti-inflammatory and neurotropic drugs. The review summarizes information on preclinical and clinical studies related to the treatment of various vascular pathologies. Assess the prospects for using memantine, amantadine, a number of innovative drugs for the prevention and treatment of stroke and cardiovascular diseases.Препараты адамантановго ряда широко применяются в фармакологии в качестве антимикробных, противоопухолевых, иммуносупрессивных, гормональных, гипогликемичеких, анальгетических, противовоспалительных и нейротропных средств. В представленном обзоре суммируется информация о доклинических и клинических исследованиях, связанных с применением адамантанов для лечения различных сосудистых патологий. Оцениваются перспективы применения мемантина, амантадина, вильдаглиптина и ряда инновационных препаратов для профилактики и лечения церебро- и кардиоваскулярных заболеваний
Организация фармакокинетических исследований
Get PDFThe paper is devoted to various aspects of the organization of drug pharmacokinetics research both at the preclinical and clinical levels (bioequivalence study, therapeutic drug monitoring, optimization of dosage regimens), as well as the arrangement of work and equipment (instrumentation, chemicals, premises, personnels) of the pharmacokinetic laboratory.Статья посвящена различным аспектам организации исследований фармакокинетики лекарственных средств как на доклиническом, так и клиническом уровнях (изучение биоэквивалентности, терапевтический лекарственный мониторинг, оптимизация режимов дозирования), а также обустройству работы и оснащению (оборудование, химические реактивы, помещения, персонал) фармакокинетической лаборатории
Сравнительное изучение влияния производных адамантана на поведение мышей CD-1 c разным фенотипом устойчивости внимания
Get PDF The effect of memantine (1 and 10 mg/kg/day), ladasten (50 mg/kg/day) and cyclantane (10 mg/kg/day) on the behavior of CD-1 mice differing in the phenotype of attention stability in the "closed enriched cross maze" test after three days of intraperitoneal administration was studied. It was found that in a subpopulation of mice with an initial attention deficit, these aminoadamantane derivatives partially restored the level of attention. The drugs equally worsened attention in a subpopulation with an initially high attention index by 40–47 % relative to the control, which indicates the absence of selectivity of the effect of these drugs with respect to attention deficit. However, this effect was not accompanied by a change in exploratory and locomotor activity, which makes it possible to make an assumption about the prospects for further study of the pharmacological effects of adamantane derivatives and optimization of their dose and duration of administration. Изучено влияние мемантина (1 и 10 мг/кг/день, в/б), ладастена (50 мг/кг/день, в/б) и циклантана 10 мг/кг/день, в/б) на поведение мышей CD-1, различающихся по фенотипу устойчивости внимания в тесте «закрытый обогащённый крестообразный лабиринт», после трёхкратного внутрибрюшинного введения. Установлено, что в субпопуляции мышей с исходным дефицитом внимания частично эти производные аминоадамантана восстанавливали уровень внимания. Препараты в равной степени ухудшали внимание в субпопуляции с исходно высоким индексом внимания на 40–47 % относительно контроля, что свидетельствует об отсутствии избирательности эффекта этих производных адамантана в отношении дефицита внимания. Однако данное воздействие не сопровождалось изменением исследовательской и локомоторной активности, что позволяет сделать предположение о перспективности дальнейшего изучения фармакологических эффектов производных адамантана и оптимизации их дозы, и продолжительности введения
Сравнительный хемореактомный анализ орнитина аспартата, S-адеметионина и урсодезоксихолевой кислоты
Get PDFPurpose of the study. The pharmacological effects of ornithine are primarily due to its participation in the neutralization of ammonia and in the metabolism of amino acids. To clarify the mechanisms of action of ornithine, a chemoreactom analysis of ornithine aspartate was performed in comparison with S-ademetionine (S-AM) and ursodeoxycholic acid (UDCA). Methods. The effects of the investigated substances on the metabolism of urates (derivatives of uric acid), vasoactivity, vascular structure and cytoprotection were assessed by the method of chemoreactome analysis. Results. It was found that a decrease in blood urate levels is associated with inhibition by ornithine of the urate transporter URAT1 (ornithine – IC50 = 65 nM, S-AM – 1060 nM, UDCA – 94 nM) and xanthine oxidase (ornithine – IC50 = 910 nM, other molecules IC50 = 9655-11040 nM). Among the studied molecules, ornithine was distinguished by the most pronounced vasodilatory properties (probably associated with inhibition of adrenergic receptors: Kd = 35 nM, other molecules – 1108-1428 nM). The highest antidyslipidemic activity was also shown for ornithine (9.4 %) and S-AM (10.2 %), the lowest for UDCA (4.6 %). The antidyslipidemic effect of ornithine is associated with inhibition of endothelial lipase (IC50 = 258 nM for ornithine). The cytoprotective effects of ornithine are associated with an increase in glutathione synthesis, a decrease in the glutamatergic activity of neurons under conditions of glutamate stress, inhibition of prostaglandin D-synthase, and a decrease in the intensity of acute lymphocytic inflammation without immunosuppression. Conclusion. Thus, the results of the ornithine chemoreactom analysis indicate a significant expansion of the spectrum of the pharmacological effects of ornithine, including not only hepatoprotection, but also cardioprotection and nephroprotection.Цель исследования. Фармакологические эффекты орнитина обусловлены, прежде всего, участием в нейтрализации аммиака и в метаболизме аминокислот. Для уточнения механизмов действия орнитина был проведён хемореактомный анализ орнитина аспартата в сравнении с S-адеметионином (S-АМ) и урсодезоксихолевой кислотой (УДХК). Методы. Были оценены воздействия исследованных веществ на обмен уратов (производных мочевой кислоты), вазоактивность, структуру сосудов и на цитопротекцию методом хемореактомного анализа. Результаты. Установлено, что снижение уровней уратов в крови связано с ингибированием орнитином уратного транспортёра URAT1 (орнитин – IC50 = 65 нМ, S-АМ – 1060 нМ, УДХК – 94 нМ) и ксантиноксидазы (орнитин – IC50 = 910 нМ, остальные молекулы IC50 = 9655–11040 нМ). Среди исследованных молекул орнитин отличался наиболее выраженными вазодилаторными свойствами (связанными, вероятно, с ингибированием адренорецепторов: Kd = 35 нМ, другие молекулы – 1108–1428 нМ). Наибольшая антидислипидемическая активность была показана также для орнитина (9,4 %) и S-АМ (10,2 %), наименьшая – для УДХК (4,6 %). Антидислипидемический эффект орнитина связан с ингибированием эндотелиальной липазы (IC50 = 258 нМ для орнитина). Цитопротекторные эффекты орнитина ассоциированы с усилением синтеза глутатиона, снижением глутаматергической активности нейронов в условиях глутаматного стресса, ингибированием простагландин D-синтазы и снижением интенсивности острого лимфоцитарного воспаления без иммуносупрессии.Вывод. Таким образом, результаты хемореактомного анализа орнитина указывают на существенное расширение спектра фармакологических эффектов орнитина, включающий не только гепатопроекцию, но и кардиопротекцию и нефропротекци