Pharmacokinetics and Pharmacodynamics (E-Journal)
Not a member yet
349 research outputs found
Sort by
Интерпретация данных фармакокинетики при доклиническом изучении новых лекарственных средств. Однократное внутривенное введение
Full text link Review. Further development of the methodological level of the decision support system proposed for the organization of primary selection and experimental preclinical study of new drugs. Methods for describing and interpreting the main pharmacokinetic experiment (single intravenous administration of drugs) data are systematized. A scheme for choosing pharmacokinetic models based on visual pattern recognition is proposed. Visual data patterns allow prediction of pharmacokinetic behavior and properties of new drugs. Обзорная статья. Дальнейшее развитие методологического уровня системы поддержки принятия решений, предложенной для организации первичного отбора и экспериментального доклинического изучения новых лекарственных средств (ЛС). Систематизированы способы описания и интерпретации данных основного фармакокинетического (ФК) эксперимента (однократное внутривенное введение ЛС). Предложена схема выбора моделей описания ФК поведения и свойств ЛС, основанная на визуальном распознавании образов
Влияние этилметилгидроксипиридина сукцината на функциональную активность транспортёра гликопротеина-Р в гематоэнцефалическом барьере крыс в норме и при гипоксической гипоксии
Full text linkRelevance. Ethylmethylhydroxypyridine succinate (EMHPS) is a reference domestic drug with pronounced antioxidant and antihypoxic activity. P-Glycoprotein (Pgp) is an ATP-dependent transport protein localized in tissue barriers and protecting cells and organs from the effects of xenobiotics. Being expressed in the blood-brain barrier (BBB), Pgp limits the penetration of drugs and toxic substances into the brain tissue. Aim – to evaluate the effect of EMHPS on the functional activity of Pgp in the BBB of rats in normal conditions and in acute hypoxic hypobaric hypoxia in the experiment. Methods. The studies were carried out on male Wistar rats weighing 200–250 g, which were divided into 4 groups: group 1 (control, n = 30) – intact rats; Group 2 (control of hypoxia, n = 30) – rats, which were simulated hypoxia and before that they were once injected with water for injection; Group 3 (n = 30) – intact animals, which were injected intravenously with EMHPS at a dose of 50 mg / kg body weight; Group 4 (n = 30) – rats, which were injected intravenously with EMHPS at a dose of 50 mg/kg body weight before modeling hypoxia. 30 minutes after injection, animals of groups 2 and 4 were simulated acute hypoxic hypoxia for 30 minutes by ascending to an altitude of 8000 m with an ascent and descent speed of 50 m/s. 3 h after descent animals of groups 2 and 4 and 30 min after intravenous injection in animals of groups 1 and 3, the functional activity of Pgp in the BBB was assessed by the penetration of fexofenadine, a marker substrate of Pgp, into the brain tissue. For this, fexofenadine was injected into the tail vein of rats at a dose of 10 mg/kg of body weight. After 5, 10, 15, 30, 45, 60 minutes after administration, they were euthanized, at least 4 ml of blood was taken from the abdominal aorta into heparinized tubes and the cortex of the frontal lobes of the brain. The concentration of fexofenadine in biosamples was analyzed by HPLC-UV according to original methods. Results. In the course of the study, it was shown that a single intravenous injection of EMHPS at a dose of 50 mg/kg of body weight causes an increase in the content of fexofenadine in the cerebral cortex of rats, which indicates a decrease in the activity of the Pgp transporter protein. Simulation of acute hypoxic hypoxia was also accompanied by an increase in the permeability of the transport protein substrate into the brain tissue. At the same time, the prophylactic administration of EMHPS before hypoxic exposure did not significantly affect the BBB permeability, which remained significantly higher than the control and did not differ from the permeability during isolated hypoxic exposure. Conclusions: EMHPS with a single intravenous injection at a dose of 50 mg/kg body weight reduces the activity of Pgp in the BBB in normal conditions and does not significantly affect the penetration of the transporter substrate – fexofenadine into the brain tissue in acute hypoxic hypoxiaАктуальность. Этилметилгидроксипиридина сукцинат (ЭМГПС) – референтный отечественный лекарственный препарат, обладающий выраженной антиоксидантной и антигипоксической активностью. Гликопротеин-Р (Pgp) – АТФ-зависимый белок-транспортёр, локализующийся в тканевых барьерах и осуществляющий защиту клеток и органов от воздействия ксенобиотиков. Экспрессируясь в гематоэнцефалическом барьере (ГЭБ), Pgp ограничивает проникновение лекарственных и токсических веществ в ткань мозга. Цель – оценить влияние ЭМГПС на функциональную активность Pgp в ГЭБ крыс в норме и при острой гипоксической гипобарической гипоксии в эксперименте. Методы исследования. Исследования выполнены на крысах-самцах Wistar, массой 200–250 г, которые были разделены на 4 группы: 1-я группа (контроль, n = 30) – интактные крысы; 2-я группа (контроль гипоксии, n = 30) – крысы, которым моделировали гипоксию и перед этим однократно в/в вводили воду для инъекций; 3-я группа (n = 30) – интактные животные, которым в/в однократно вводили ЭМГПС в дозе 50 мг/кг массы; 4-я группа (n = 30) – крысы, которым перед моделированием гипоксии в/в однократно вводили ЭМГПС в дозе 50 мг/кг массы. Через 30 минут после инъекции у животных 2- и 4-й групп моделировали острую гипоксическую гипоксию в течение 30 минут путём их подъёма на высоту 8000 м со скоростью подъёма и спуска 50 м/с. Через 3 ч после спуска у животных 2- и 4-й групп и через 30 мин после в/в инъекции у животных 1- и 3-й групп оценивали функциональную активность Pgp в ГЭБ по проникновению в ткань мозга фексофенадина – маркерного субстрата Pgp. Для этого крысам в хвостовую вену вводили фексофенадин в дозе 10 мг/кг массы. Через 5, 10, 15, 30, 45, 60 мин после введения их подвергали эвтаназии, забирали не менее 4 мл крови из брюшной аорты в гепаринизированные пробирки и кору лобных долей головного мозга. Концентрацию фексофенадина в биообразцах анализировали методом ВЭЖХ-УФ по оригинальным методикам. Результаты. В ходе исследования было показано, что внутривенное однократное введение ЭМГПС в дозе 50 мг/кг массы вызывает повышение содержания фексофенадина в коре больших полушарий головного мозга крыс, что свидетельствует о снижении активности белка-транспортёра Pgp. Моделирование острой гипоксической гипоксии также сопровождалось повышением проницаемости субстрата белка-транспортёра в ткань мозга. При этом профилактическое введение ЭМГПС перед гипоксическим воздействием существенно не влияло на проницаемость ГЭБ, которая оставалась существенно выше контроля и не отличалась от проницаемости при изолированном гипоксическом воздействии. Выводы. ЭМГПС при однократном внутривенном введении в дозе 50 мг/кг массы снижает активность Pgp в ГЭБ в норме и не оказывает существенного влияния на проникновение в ткань мозга субстрата транспортёра – фексофенадина при острой гипоксической гипоксии
Ноопепт защищает инфузории Paramecium сaudatum от токсического действия соединений тяжёлых металлов
Full text link Background. The dipeptide drug Noopept, created at the Zakusov Institute of Pharmacology, has a wide range of pharmacological actions, including cytoprotective one. In connection with the increasing pollution of the environment, it is urgent to identify the protective properties of drugs with a negative effect of heavy metal compounds on the live system. The aim of the present study was to investigate the cytoprotective effects of Noopept under toxicity induced by heavy metal compounds using ciliates Paramecium caudatum as a test object. Methods. The ciliates Paramecium caudatum were exposed to 4 salts of heavy metals: cadmium chloride, lead acetate, copper sulfate, zinc sulfate, as well as nanoparticles of copper oxide and zinc oxide. Noopept was added to the medium with the experimental cells 30 min before the introduction of damaging agents, at concentrations of 0.01–10 μM. Results. It was found that the presence of metal salts in the medium significantly reduced the number Paramecium сaudatum cells, depending on the time of exposure. Noopept at all studied concentrations reduced cell death, while the maximum intensity of the effect was observed at a concentration of 1 μM. Conclusions. The results obtained make it possible to supplement data on the wide spectrum of Noopept's action. Актуальность. Дипептидный препарат Ноопепт, созданный в НИИ фармакологии имени В. В. Закусова, обладает широким спектром фармакологического действия, включая цитопротекторное. В связи с увеличивающимся загрязнением окружающей среды актуальным является выявление защитных свойств препаратов при действии на организм соединений тяжёлых металлов. Целью настоящего исследования было изучение цитопротекторных эффектов Ноопепта в условиях токсичности, индуцированной соединениями тяжёлых металлов, с использованием инфузорий Paramecium caudatum в качестве тест-объекта. Методы. Инфузории Раramecium caudatum подвергались действию 4 солей тяжёлых металлов: хлорида кадмия, ацетата свинца, сульфата меди, сульфата цинка, а также наночастиц оксида меди и оксида цинка. За 30 мин до внесения повреждающих агентов в среду с опытными клетками добавлялся Ноопепт в концентрациях 0,01–10 мкМ. Результаты. Установлено, что присутствие солей металлов в среде достоверно снижало численность клеток Paramecium caudatum в зависимости от времени воздействия. Ноопепт во всех изученных концентрациях снижал гибель клеток, при этом максимальная выраженность эффекта наблюдалась в концентрации 1 мкМ. Заключение. Полученные в настоящей работе данные о способности препарата Ноопепт предотвращать негативные последствия действия соединений тяжёлых металлов позволяют дополнить сведения о широком спектре действия препарата
К возможности выявления синдрома «коронарного обкрадывания» на мелких лабораторных животных
Full text linkThe purpose of the study. There are investigation of the possibility of using the laser Doppler flowmetry method to assess blood microcirculation and analyze the mechanisms of its regulation in conditionally intact and ischemic myocardium in small laboratory animals (rats) to identify the "coronary theft" syndrome. Materials and methods. The experiments were carried out on white mongrel anesthetized (urethane 1300 mg/kg /b) male rats weighing 200-250 g. 28 days after the reproduction of an experimental myocardial infarction in an open chest and artificial lung ventilation, the microcirculation level was assessed in conditionally intact and ischemic areas of the myocardium by laser Doppler flowmetry. Using spectral wavelet analysis, the amplitudes of microcirculation oscillations normalized to the total perfusion associated with various regulation mechanisms were determined. Results. It was found that the microcirculation level is significantly lower in the ischemic zone of the myocardium compared with the conditionally intact one (17.3±2.8 and 30.3±1.3 per. units, respectively, p = 0.006, n = 8). Spectral wavelet analysis showed that in the ischemic injury zone, in comparison with the conditionally intact myocardium, the amplitudes of microcirculation oscillations normalized to the general level of microcirculation increase for all regulatory mechanisms. Conclusion. The laser Doppler flowmetry method can be used to assess the intensity of microcirculation in conditionally intact and ischemic myocardium. Using this method makes it possible to identify the "coronary theft" syndrome in experiments on small experimental animals.Цель исследования. Изучение возможности применения метода лазерной допплеровской флоуметрии для оценки микроциркуляции крови и анализа механизмов её регуляции в условно-интактном и ишемизированном миокарде у мелких лабораторных животных (крыс) для идентификации синдрома «коронарного обкрадывания». Материалы и методы. Опыты проводили на белых беспородных наркотизированных (уретан 1300 мг/кг в/б) крысах-самцах массой 200–250 г. Через 28 суток после воспроизведения экспериментального инфаркта миокарда в условиях открытой грудной клетки и искусственной вентиляции лёгких методом лазерной допплеровской флоуметрии оценивали уровень микроциркуляции в условно-интактной и ишемизированной зонах миокарда. Используя спектральный вейвлет анализ, проводили определение нормированных к общей перфузии амплитуд осцилляций микрокровотока, связанных с различными механизмами регуляции. Результаты. Установлено, что показатель микроциркуляции значительно ниже в ишемизированной зоне миокарда по сравнению с условно-интактной (17,3±2,8 и 30,3±1,3 пер. ед., соответственно, p = 0,006, n = 8). Спектральный вейвлет анализ показал, что в зоне ишемического повреждения, по сравнению с условно-интактным миокардом, амплитуды осцилляций микрокровотока, нормированные на общий уровень микроциркуляции, увеличиваются для всех механизмов регуляции. Заключение. Метод лазерной допплеровской флоуметрии может быть применён для оценки интенсивности микроциркуляции в условно-интактном и ишемизированном миокарде. Использование этого метода даёт возможность в опытах на мелких экспериментальных животных выявить синдром «коронарного обкрадывания».
Популяционный фармакокинетический анализ в программе Lixoft Monolix
Full text linkThe article has discussed a step-by-step algorithm for developing population pharmacokinetics models in the Lixoft Monolix software. Features of population pharmacokinetics study’s methodology have described. Special attention is paid to the advantages of the compartmental approach and nonlinear mixed effects modeling in study of pharmacokinetics. Methods for estimating population pharmacokinetic parameters and its implementation in software are described.В статье рассматривается пошаговый алгоритм построения популяционных фармакокинетических моделей в программе Lixoft Monolix. Описаны особенности методологии популяционных фармакокинетических исследований. Отдельное внимание уделяется преимуществам камерного подхода и нелинейного моделирования смешанных эффектов в изучении фармакокинетики. Описаны методы оценивания популяционных фармакокинетических параметров и их реализация в программном обеспечении
Противовоспалительное действие производных 5-оксипиримидина на модели индуцированного полным адъювантом Фрейнда отёка стопы и скакательного сустава у крыс
Full text linkAnti-inflammatory potency of 5-hydroxypyrimidine derivatives SNK-411 (2-isobutyl-4,6-dimethyl-5-hydroxypirimidine) and SNK-578 (hydrochloride 2-isobutyl-4,6-dimethyl-5-hydroxypirimidine) was evaluated on the model of complete Freund`s adjuvant (CFA)-induced exudative inflammation in experiment on 60 outbreed male rats weighing 180–200 g in comparison with prednisolone. Prednisolone, SNK-411 and SNK-578 were injected twice: in 24 and 2 hours in before the injection of CFA. Prednisolone was administered in dose of 10 mg/kg, SNK-411 in doses of 25 mg/kg and 40 mg/kg, SNK-578 in doses of 10 mg/kg and 25 mg/kg. Paw and ankle joint edema were registered 24 hours after subplantar injection of CFA in right hind foot. Prednisolone administration in dose of 10 mg/kg decreased paw and ankle joint edema, SNK-578 in dose of 25 mg/kg decreased exudative edema of the paw, SNK-411 in dose of 40 mg/kg decreased paw and ankle joint edema. Acquired data correlates with previously obtained results that 5-hydroxypirimidine derivatives have antiallergenic effect on the model of systemic anaphylaxis in experiment on guinea pigs.. В опытах на 60 аутбредных самцах крыс массой 180–200 г изучено противовоспалительное действие производных 5-оксипиримидина: СНК-411 [2 изобутил-4,6 диметил-5 оксипиримидина] и СНК-578 [хлоргидрат 2-изобутил-4,6-диметил-5-оксипиримидина] в сравнении с преднизолоном на ПАФ-индуцированный отёк стопы и скакательного сустава крыс. Преднизолон, СНК-411 и СНК-578 вводили 2 раза за 24 и 2 часа до введения полного адъюванта Фрейнда (ПАФ). Преднизолон вводили в дозе 10 мг/кг, СНК-411 – в дозах 25 и 40 мг/кг, СНК-578 – в дозах 10 и 25 мг/кг. Отёк стопы и скакательного сустава регистрировали через 24 часа после субплантарного введения 0,1 мл ПАФ в правую лапу. Двукратное введение преднизолона в дозе 10 мг/кг вызывало значимое подавление отёка стопы в плюсневой области и скакательного сустава у крыс, СНК-578 в дозе 25 мг/кг подавлял экссудативный отёк стопы, введение СНК-411 в дозе 40 мг/кг вызывало значимое подавление отёка стопы и скакательного сустава. Полученные результаты согласуются с данными о противоаллергенном действии производных 5-оксипиримидина на модели системной реакции анафилаксии в опытах на морских свинках
Кардиопротекторные средства с биароматической структурой. Часть 1. Блокаторы кальциевых каналов
Full text linkCardiovascular diseases (CVD) are widespread and the leading cause of morbidity and mortality worldwide. Drugs for the treatment of CVD have been developed since the beginning of the 20th century. To date, a large number of cardioprotective agents of various classes have been created. Nevertheless, the need for the development and development of new effective and safe drugs for the treatment of cardiovascular diseases remains. Literature data indicate that a huge number of cardioprotective agents of various generations and mechanisms correspond to a single generalized pharmacophore model containing two aromatic nuclei linked by a linear linker. In this regard, we put forward the concept of creating a new generation of cardioprotective drugs with a multi-targeting mechanism of action within the indicated pharmacophore model. This work begins a series of literature reviews devoted to the generalization of currently known compounds with cardioprotective properties in a series of compounds corresponding to the pharmacophore model of linked biaromatic compounds. The first part presented here describes calcium channel blockers with cardioprotective effects.Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) широко распространены, являясь ведущей причиной заболеваемости и смертности во всём мире. Лекарства для лечения ССЗ разрабатываются практически с начала 20 века. К настоящему времени создано большое количество кардиопротекторных средств различных классов. Тем не менее потребность в разработке новых эффективных и безопасных лекарств для лечения сердечно-сосудистых заболеваний сохраняется. Данные литературы свидетельствуют о том, что огромное количество кардиопротекторных средств различных поколений и механизмов соответствует единой обобщённой фармакофорной модели, содержащей два ароматических ядра, связанных линейным линкером. В связи с этим мы выдвинули концепцию создания нового поколения кардиопротекторных препаратов с мультитаргетным механизмом действия в рамках указанной фармакофорной модели. Настоящая работа начинает серию обзоров литературы, посвящённых обобщению известных в настоящее время соединений с кардиопротекторными свойствами в ряду соединений, соответствующих фармакофорной модели биароматических соединений, связанных линейным линкером. В представленной первой части описываются блокаторы кальциевых каналов с кардиопротекторным действием. антиаритмики; кардиопротекторы; блокаторы Са2+-каналов; биароматические соединени
Использование препаратов с цереброваскулярной активностью у мышей со сниженным уровнем внимания
Full text linkThe effect of picamilon (50 mg/kg/day), tropoxin (10 mg/kg/day) and LK-933 (9,3 mg/kg/day) on the behavior of CD-1 mice phenotypes with different attention stability in the "closed enriched cross maze" test after 6 days of intraperitoneal administration was studied. It was shown for the first time that in mice with native attention deficit drugs with nootropic and cerebrovascular activity improved attention. Observed effect was combined with changings of exploratory behavior parameters, motor activity and anxiety in both mice subpopulations. Obtained results allow to make an assumption about further experimental study of drugs with cerebrovascular properties in the attention deficit disorder model proposed by the authors.Изучено влияние пикамилона (50 мг/кг/день, в/б), тропоксина (10 мг/кг/день, в/б) и ЛК-933 (9,3 мг/кг/день, в/б) на поведение фенотипов мышей CD-1 с различной устойчивостью внимания в тесте «закрытый обогащённый крестообразный лабиринт», после 6-кратного внутрибрюшинного введения. Впервые показано, что у мышей с нативным дефицитом внимания препараты, обладающие ноотропной и цереброваскулярной активностью, способствовали восстановлению внимания. Обнаруженный эффект сопровождался изменениями показателей исследовательского поведения, двигательной активности и тревожности у обеих субпопуляций грызунов. Полученные результаты позволяют сделать предположение о необходимости дальнейшего экспериментального изучения влияния препаратов с цереброваскулярными свойствами с использованием предложенной авторами модели синдрома дефицита внимания
Разработка и валидация методики количественного определения порфиринов методом ВЭЖХ-УФ в моче
Full text linkPorphyrias are the group of orphan diseases, related to pathological disruptions of heme biosynthesis. These diseases are hard to diagnose timely and existing methods lack universality. High performance liquid chromatography coupled with ultraviolet detector could be adapted for this purpose via determination of porphyrins in human urine. Waters Acquity UPLC H-CLASS with diode matrix was used in this study. Developed method allows determining the inner standard and 9 biomarkers, each connected to specific stage of heme biosynthesis. Developed method is validated for porphyrias diagnosis.Порфирии — это группа орфанных патологических нарушений в пути биосинтеза гема, которые тяжело поддаются диагностике. В настоящее время не существует универсального метода анализа данной группы заболеваний. Система обращённо-фазовой ВЭЖХ с УФ-детектором может быть использована для определения различных порфиринов в моче пациентов. Идентификация синтезируемых в организме порфиринов была проведена на системе Waters Acquity UPLC H-CLASS с диодно-матричным детектором. С помощью разработанного метода были определены единовременно 9 маркёров в 8 точках нарушения биосинтеза гема и внутренний стандарт. Разработанный метод обращённо-фазовой ВЭЖХ может быть использован при диагностировании порфирий
Фармакокинетика нового отечественного антитромбоцитарного препарата из группы ингибиторов гликопротеиновых IIb/IIIa-рецепторов
Full text linkRelevance. As part of the conducted open non-randomized phase I clinical trial the pharmacokinetics (PK) of the first Russian novel antiplatelet agent Angipur (nonpeptide glycoprotein IIb/IIIa receptor inhibitor) was studied.Aim of the research was to evaluate PK parameters of Angipur in healthy volunteers after single dose ascending infusions.Methods. 20 male healthy volunteers were enrolled in this phase I trial. Angipur (0.02% concentrate solution for infusion) was administered to every subject in single doses 0.015, 0.05, 0.09 mg/kg for 3 consecutive days. PK parameters were evaluated.Results. After single intravenous administration of doses 0.015, 0.05, 0.09 mg/kg to healthy volunteers the peak plasma concentration of Angipur was reached at the end of the infusion, and then the plasma concentration rapidly decreased 15 minutes after the end of the infusion followed by slow decrease for 12 hours. Dose proportionality for key PK parameters was established. After single infusions of doses 0.015, 0.05, 0.09 mg/kg mean AUC0-t was 27.11, 92.04 and 180.39 ng× h/ml; mean AUC0-¥ – 37.03, 125.76 and 239.61 ng×h/ml; mean Сmax – 12.44, 46.1 and 92.48 ng/ml; mean Vd – 304.01, 299.67 and 252.96 l; mean Т1/2 – 6.72, 6.84 and 6.06 h; Сl – 32.19, 32.29 and 31.55 l/h; kel – 0.1073, 0.1109 and 0.1257 l/h; MRT – 8.94, 8.93 and 8.18 h.Conclusion. Pharmacokinetics of Angipur in studied doses demonstrated linearity, rapid reaching of Сmax immediately after the infusion and the high distribution of the drug in tissues and biological fluids of the human organism..Актуальность. В рамках проведённого открытого нерандомизированного клинического исследования I фазы изучена фармакокинетика (ФК) первого отечественного оригинального антитромбоцитарного препарата Ангипур из группы непептидных ингибиторов гликопротеиновых IIb/IIIa-рецепторов.Целью работы было определение ФК параметров препарата Ангипур при внутривенном введении здоровым добровольцам в однократных разовых дозах.Методы. В клиническое исследование I фазы было включено 20 здоровых добровольцев мужского пола. Препарат Ангипур (0,02 % концентрат для приготовления раствора для инфузий) вводился каждому добровольцу 3 дня подряд последовательно в разовых однократных дозах 0,015; 0,05 и 0,09 мг/кг. Далее оценивались основные ФК параметры исследуемого препарата.Результаты. Установлено, что после однократного внутривенного введения доз 0,015; 0,05 и 0,09 мг/кг здоровым добровольцам максимальная концентрация препарата Ангипур в плазме крови отмечалась после окончания введения, а через 15 минут она быстро снижалась с последующим медленным снижением в течение 12 ч. Выявлена прямая пропорциональная зависимость основных ФК параметров от величины дозы. После введения исследуемого препарата в дозах 0,015; 0,05 и 0,09 мг/кг AUC0-t составляла в среднем 27,11; 92,04 и 180,39 нг×ч/мл; AUC0-¥ — 37,03; 125,76 и 239,61 нг×ч/мл; Сmax — 12,44; 46,1 и 92,48 нг/мл; Vd — 304,01; 299,67 и 252,96 л. После введения указанных доз Т1/2 в среднем был равен 6,72; 6,84 и 6,06 ч; Сl — 32,19; 32,29 и 31,55 л/ч; kel — 0,1073; 0,1109 и 0,1257 1/ч; MRT — 8,94; 8,93 и 8,18 ч, соответственно.Заключение. ФК препарата Ангипур в изученных дозах показала свой линейный характер, быстрое достижение значения Сmax сразу после введения и способность препарата интенсивно распределяться в ткани и биологические жидкости организма