Pharmacokinetics and Pharmacodynamics (E-Journal)
Not a member yet
349 research outputs found
Sort by
Влияние ноотропных препаратов на 5-НТ2А-рецепторы стриатума аутбредных мышей с различной эффективностью исследовательского поведения
Get PDFResume. The effect of subchronic administration of nootropic drugs of different structures (piracetam 200 mg/kg/day, pantocalcin 200 mg/kg/day, semax 0.6 mg/ kg/day, nooglutil 50 mg/kg/day) to mice of the outbred line 1CR on spontaneous research activity in a closed cross-maze and on the binding characteristics of 5-HT2A-receptors in striatal membranes. In experiments using [3H] (+)Ketanserin, it has been established that the mice brains exhibiting a low efficacy of exploratory behavior (LEEB) in the closed cross-maze test has a lower density of 5-HT2A receptors (Bmax = 519 ± 13 fmol/ mg , p = 0.02) in comparison with the subpopulation with high efficacy of exploratory behavior (HEEB) (639 ± 48 fmol / mg). After 5-fold administration of nootropics, only in groups with LEEB there was a significant increase in the Bmax value under the action of all investigated nootropics: piracetam (643 ± 42 fmol/mg); pantocalcine (662 ± 29 fmol/mg); semax (742 ± 29 fmol/mg) and nooglutil (1145 fmol/mg) at p = 0.01. By the Kd value, the subpopulations did not initially differ and did not undergo significant changes under the action of the drugs. The presence of serotonin-positive effects of all drugs studied in animals with initially reduced receptor density is consistent with the hypothesis of the selective, modulating nature of the nootropics action.Изучено влияние субхронического введения ноотропных препаратов различного строения (пирацетама 200 мг/кг/день, пантокальцина 200 мг/кг/день, семакса 0,6 мг/кг/день, нооглютила 50 мг/кг/день) мышам аутбредной линии 1CR на спонтанную исследовательскую активность в закрытом крестообразном лабиринте и на характеристики связывания серотониновых рецепторов 5-НТ2А-типа в мембранах стриатума. В экспериментах с использованием [3Н](+)Кетансерина установлено, что мозг мышей, проявляющих низкую эффективность исследовательского поведения (НЭИП) в тесте «закрытый крестообразный лабиринт», отличается более низкой плотностью 5-НТ2А-рецепторов (Bmax = 519 ± 13 фмоль/мг, р = 0,02) по сравнению с субпопуляцией с высокой эффективностью исследовательского поведения (ВЭИП) (639 ± 48 фмоль/мг). После 5-кратного введения ноотропов лишь в группах с НЭИП наблюдалось значимое увеличение величины Bmax под действием всех исследованных ноотропов: пирацетама (643 ± 42 фмоль/мг); пантокальцина (662 ± 29 фмоль/мг); семакса (742 ± 29 фмоль/мг) и нооглютила (1145 фмоль/мг) при р = 0,01. По величине Kd субпопуляции исходно не различались и не претерпевали значимых изменений под действием препаратов. Наличие серотонин-позитивных эффектов у всех исследованных препаратов на животных с пониженным содержанием рецепторов согласуется с гипотезой об избирательном, модулирующем характере действия веществ с ноотропным эффектом
Статистическая обработка качественных (категориальных) данных в фармакологических исследованиях
Get PDFThe article deals with descriptive statistics of data measured using qualitative (categorical) scales and criteria for determining the statistical significance of differences between samples. Special attention is paid to the problem of multiple comparisons of data measured using nominal scales. For each method, examples of data processing obtained in pharmacological studies are given.В статье рассматриваются описательная (дескриптивная) статистика данных, измеренных в качественных (категориальных) шкалах, и критерии для определения статистической значимости различий между выборками. Особое внимание уделяется проблеме множественных сравнений такого рода данных. Для каждого метода приводятся примеры обработки данных, получаемых в фармакологических исследованиях
Нейропротекторные свойства in vitro новых замещённых глипролинов
Get PDFResume. Previously in the Zakusov Institute of Pharmacology the linear substituted glyproline GZK-111, N-phenylacetyl-glycyl-L-proline ethyl ester, which is capable to convert into the neuropeptide cyclo-prolylglycine (CPG) in biological media and displaying the nootropic, anxiolytic, antihypoxic and neuroprotective activity, was designed and synthesized. The aim of the work was to study the neuroprotective activity of analogues of substituted glyproline GZK-111 at the C- and N-terminus in vitro on the oxidative stress model in comparison to the GPG. Oxidative stress caused by H2O2 (1.5 mM) led to significant decrease in the hippocampal cells HT-22 viability. L-CPG protected cells against H2O2 in concentrations up to 10-7M when applied both 24 h before and immediately after damage. The compound with an open carboxylic group (GZK-115) like CPG protected HT-22 cells from death in both experimental schemes at concentrations up to 10-7M. The substituted amide GZK-119 added 24 h before cell damage, had a cytoprotective effect at a concentration of 10-7M, and after peroxide damage in concentrations of 10-6 - 10-7M. The D-enantiomer of ethyl ester N-phenylacetyl-glycyl-proline (GZK-121) and the compound with the extension of the N-acyl fragment to the CH2-group (GZK-45) were effective at concentrations up to 10-6M in both experimental schemes. Simultaneous extension of the N-acyl fragment to the CH2 group and replacement of the ester with an amide (GZK-50) resulted to protection of the cells from death only after H2O2. Thus, it was established that all investigated substituted glyprolines possessed neuroprotective activity in experiments in vitro under conditions of oxidative stress in HT-22 cells. The most active compounds were GZK-119 and GZK-115.Ранее в НИИ фармакологии имени В.В. Закусова был сконструирован и синтезирован линейный замещенный глипролин ГЗК-111, этиловый эфир N-фенилацетил-глицил-L-пролина, способный превращаться в нейропептид цикло-пролилглицин (ЦПГ) в биологических средах и проявляющий характерные для последнего ноотропную, анксиолитическую, антигипоксическую и нейропротекторную активность. Цель данной работы состояла в изучении нейропротекторной активности аналогов замещённого глипролина ГЗК-111 по C- и N-концу in vitro на модели оксидативного стресса в сравнении с ЦПГ. Оксидативный стресс, вызванный Н2О2 (1,5 мМ), приводил к достоверному снижению жизнеспособности гиппокампальных клеток линии НТ-22. L-ЦПГ защищал клетки от повреждения Н2О2 в концентрациях до 10'7М при внесении как за 24 ч до, так и сразу после повреждения. Соединение с открытой карбоксильной группой (ГЗК-115) защищало клетки НТ-22 от гибели, подобно L-ЦПГ, в обеих схемах эксперимента в концентрациях до 10'7М. Замещённый амид ГЗК-119, внесённый за 24 ч до повреждения клеток, обладал цитопротекторным эффектом в концентрации 10'7М, а после повреждения перекисью - в концентрациях 10-6 - 10-7М. D-энантиомер этилового эфира N-фенилацетил-глицил-L-пролина (ГЗК-121) и соединение с удлинением N-ацильного фрагмента на СН2-группу (ГЗК-45) были эффективны в концентрациях до 10-6М в обеих схемах эксперимента. Одновременное удлинение N-ацильного фрагмента на СН2-группу и замена эфира на амид (ГЗК-50) приводило к защите клеток от гибели только при внесении соединения после Н2О2. Таким образом, установлено, что все исследуемые замещённые глипролины обладали нейропротекторной активностью в экспериментах in vitro в условиях окислительного стресса на клетках HT-22, причём наиболее выражена она была у соединений ГЗК-119 и ГЗК-115
Изучение фармакокинетики [3Н]-циклопролилглицина в крови крыс
Get PDFResume. The objective of this study is to evaluate pharmacokinetic parameters of tritium-labeled cycloprolylglycine [3H] -CPG following intravenous bolus administration of 5.7 μg (2 mCi). [3H] -CPG was prepared by solid-state catalytic isotopic exchange with spillover-tritium. It was found that plasma concentration-time profile of [3H] -CPG is adequately fit by a two-compartment model. The pharmacokinetic parameter estimates revealed rapid а-phase (distribution phase) (T1/2α min) followed by a slower β-phase of elimination (T1/2β 80 min). These findings are consistent with previous results of pharmacokinetic study of CPG as a noopept metabolite. CPG is differ significantly from other therapeutic peptides in pharmacokinetic profile (T1/2 , MRT, etc), which implies that CPG has a more prolonged duration of action.Изучена фармакокинетика меченого по тритию метаболита ноопепта циклопролилглицина [3Н]-ЦПГ после внутривенного болюсного введения в дозе 5,7 мкг (2 мКи). Мечение субстанции ЦПГ проводили с помощью реакции высокотемпературного твердофазного каталитического изотопного обмена. Обнаружено, что временной характер изменений концентрации [3Н]-ЦПГ в крови крыс подчиняется двухкамерной модели. Расчёт фармакокинетических параметров показал, что α-фаза (фаза распределения) протекает очень быстро, а β-фаза элиминации [3Н]-ЦПГ достаточно продолжительна. При этом величина Т1/2α составляет 1 мин, а Т1/2β - 80 мин. Эти данные согласуются с ранее полученными результатами по фармакокинетике ЦПГ как метаболита, образующегося из лекарственного препарата ноопепт. ЦПГ существенно отличается от других дипептидных соединений по величинам фармакокинетических параметров (Т1/2e , MRT и др.), что предполагает наличие у него большей продолжительности фармакологического действия
Влияние мексидола на физическую и умственную работоспособность при стрессогенных воздействиях в эксперименте
Get PDFThe effect of Mexidol on physical performance of mice under the extreme conditions of the weight-loaded forced swim test and on the mental performance of rats under the conditions of a neurosis-like state caused by a functional disturbance of a defensive instrumental conditioned active avoidance reflex was studied. A single dose (50 and 100 mg/kg) or a subchronic regimen (100 mg/kg) of Mexidol administered intrapertoneally enhances the physical performance of mice similarly to mildronate (100 mg/kg). Mexidol improves the rate of operant conditioning, the preservation of the memory trace and its restoration after single or multiple instances of disruption of the conditioned active avoidance reflex, and its effect does not differ from the effect of the comparison drug piracetam (300 mg/kg).Изучено влияния мексидола на физическую работоспособность мышей в экстремальных условиях теста «Плавание с грузом» и на умственную работоспособность крыс в условиях неврозоподобного состояния, вызванного функциональным нарушением сформированного инструментального оборонительного рефлекса активного избегания. Показана способность мексидола как при однократном (50 и 100 мг/кг), так и при субхроническом внутрибрюшинном введении (100 мг/кг) увеличивать физическую работоспособность мышей, сопоставимую по эффективности с милдронатом (100 мг/кг). Установлена способность мексидола улучшать скорость формирования условных реакций, сохранение памятного следа и его восстановление при однократных и повторных функциональных нарушениях условного рефлекса активного избегания, не отличающаяся по эффективности действия от препарата сравнения пирацетама (300 мг/кг)
Разработка и валидация методики количественного определения соединения ГИЖ-298 в плазме крови крыс с использованием ВЭЖХ-УФ
Get PDFHe technique of quantitative determination of a new compound GIZH-298 in the rat blood plasma was developed and validated. Analysis was performed by HPLC-UV. The method was linear in the range of 100-5000 ng/ml. Recovery of GIZH-298 was 86,88 %. Limit of detection was 100 ng/ml.Разработана методика количественного определения соединения ГИЖ-298 в плазме крови крыс. Анализ проводили с использованием метода высокоэффективной жидкостной хроматографии с ультрафиолетовым детектированием. Методика линейна в диапазоне 100-5000 нг/мл. Процент извлечения ГИЖ-298 из плазмы крови составил 86,88 %. Нижний предел обнаружения составил 100 нг/мл
Изучение влияния анксиолитика ГМЛ-1 на активность изоформ цитохрома CYP2C9 и CYP1A2
Get PDFResume. Effects of GML-1 compound on activity of isoforms CYP2C9 and CYP1A2 of cytochrome P450 using marker drugs losartane and caffeine in experiments on rats were studied. GML-1 in a dose 10 mg/kg of 10 times higher than the maximum effective anxiolytic dose 1 mg / kg (intraperitoneal administration) did not produce changes of the studied isoforms activity. Study of duration of GML-1 in a dose 10 mg/kg administration on the CYP2C9 activity changing was shown that 3 and 4 days administration of the drug did not affect neither inhibiting nor inducing effect of CYP2C9 isoform.Изучено влияние соединения ГМЛ-1 на активность изоформы цитохрома Р450 CYP2C9 и CYP1A2 по маркерным препаратам лозартану и кофеину в экспериментах на крысах. Установлено, что ГМЛ-1 в дозе 10 мг/кг, в 10 раз превышающую максимальную эффективную анксиолитичекую дозу 1 мг/кг (внутрижелудочное введение), не вызывает изменения активности исследуемых изоформ. Изучение влияния продолжительности введения ГМЛ-1 в дозе 10 мг/кг на изменение активности изофермента CYP2C9 показало, что введение ГМЛ-1 в течение 3 или 4 дней не оказывает ни ингибирующего, ни индуцирующего эффекта на изофермент CYP2C9
Афобазол ослабляет индуцированную этанолом поведенческую сенсибилизацию у мышей DBA/2
Get PDFResume. Background. Adverse medical and social consequences of alcohol abuse determine the relevance of the search for new targets and methods of effective prevention and treatment of alcoholism. A significant limitation of the use of benzodiazepine anxiolytics in the treatment of alcohol disorders is their ability to potentiate the effects of ethanol. Earlier it was found that the original afobazol, effective in the treatment of anxiety disorders, in the range of anxiolytic doses does not affect the duration of alcoholic sleep and ethanol-induced muscle relaxation. The aim of the present work was to investigate the effects of afobazole on hyperlocomotion and expression of behavioral sensitization induced by ethanol. Methods. The effect of afobazole at the doses 1.0 and 10.0 mg/kg, i.p., on the ethanol-induced hyperlocomotion and behavioral sensitization was assessed in actometer OPTO-VARIMEX in male DBA/2 mice with increased sensitivity to the activating effect of ethanol. Results. Afobazole at a dose of 10.0 mg/kg, but not 1.0 mg/kg after acute administration prevented the development of ethanol-induced (2.0 g/kg, i.p.) hyperlocomotion, like naloxone 1.0 mg/kg, i.p., and antagonized ethanol-induced behavioral sensitization. Conclusion. Thus, the data obtained suggest that afobazole is capable of modeling the motivational effects of ethanol.Актуальность. Неблагоприятные медицинские и социальные последствия злоупотребления алкоголем определяют актуальность поиска новых средств и методов эффективной профилактики и лечения алкоголизма. Значительным ограничением использования бензодиазепиновых анксиолитиков в терапии алкогольных расстройств является их способность потенцировать эффекты этанола. Ранее установлено, что оригинальный отечественный препарат афобазол, эффективный при лечении тревожных расстройств, в диапазоне анксиолитических доз не влияет на продолжительность алкогольного наркоза и вызываемую этанолом миорелаксацию. Цель. Изучение действия афобазола на гиперлокомоторную реакцию и проявление поведенческой сенсибилизации, индуцированные этанолом. Методы. В опытах in vivo с использованием актометра OPTO-VARIMEX 4 исследовано влияние афобазола в дозах 1,0 и 10,0 мг/кг, в/б, на обусловленную этанолом в дозе 2,0 г/кг, в/б, стимуляцию поведения и сформированную поведенческую сенсибилизацию у инбредных мышей линии DBA/2, обладающих повышенной чувствительностью к активирующему действию этанола. Результаты. Афобазол в дозе 10,0 мг/кг, но не 1,0 мг/кг при однократном введении предупреждал этанол-индуцированную гиперлокомоторную реакцию, подобно налоксону 1,0 мг/кг, в/б, и препятствовал проявлению вызываемой этанолом поведенческой сенсибилизации. Заключение. Полученные данные позволяют предположить модулирующее влияние афобазола на формирование алкогольной мотивации при моделировании экспериментального алкоголизма
Фармакокинетический анализ препаратов витамина D для перорального приёма
Get PDFIn the group of healthy volunteers (women 24-53 years, n = 12) pharmacokinetic curves of levels 25(OH)D and 1,25(OH)D in the blood for two dosage forms of oil solution - the drug Vigantol (n = 6) and chewing tablets - Ultra-D (n = 6) were obtained. Each drug was taken once in a dose of 10,000 IU, then blood sampling was carried out for 6 hours. The multichamber and tubeless pharmacokinetic analysis of the collected data was carried out. It was found that both drugs are characterized by comparable indicators of pharmacokinetics. For example, for the Ultra-D tubeless analysis allowed us to estimate the values of Cmax = 28 ± 4 ng/ml, tmax = 50 ± 15 min, Clast = 20 ± 1 ng/ml, for other uses = 8586 ± 693 ng/ml*min, MRTt = 170 ± 4 min, Lz = 0.00087 ± 0.0004 inch rnin-1, T1/2 = 15.5 ± 7.2 h, CL = 7 ± 2 ml/min, Vd = 9.04 ± 1.24 L. Thus, after taking chewable tablets, the area under the curve (indicator for other uses) characterizing the bioavailability, was significantly higher. This is due to the fact that the components of saliva accelerate absorption, since the solubilization of molecules of cholecalciferol begins already in the oral cavity. The pharmacokinetic parameters obtained were practically independent of the age of the volunteers. At the same time, significant correlations of pharmacokinetic parameters with initial levels of 25(OH)D in blood were established. Multi-chamber pharmacokinetic analysis showed that the obtained pharmacokinetic curves with a high degree of confidence correspond to the multi-chamber model, which includes three compartments: "GI", "Central blood circulation" and "depot 25(OH)D".Абстракт. В группе здоровых добровольцев (женщины 24-53 лет, n = 12) получены фармакокинетические кривые уровней 25(OH)D и 1,25(OH)D в крови для двух лекарственных форм масляный раствор - препарат Вигантол (n = 6) и жевательные таблетки - Ультра-Д (n = 6). Каждый препарат принимался однократно в дозе 10000 МЕ, затем в течение 6 часов проводились заборы крови. Проведён многокамерный и бескамерный фармакокинетический анализ собранных данных. Установлено, что оба препарата характеризуются сравнимыми показателями фармакокинетики. Например, для Ультра-Д бескамерный анализ позволил оценить значения Cmax = 28 ± 4 нг/мл, tmax = 50 ± 15 мин, Clast = 20 ± 1 нг/мл, AUCt = 8586 ± 693 нг/мл*мин, MRTt = 170 ± 4 мин, Lz = 0,00087 ± 0,0004 мин-1, T = 15,5 ± 7,2 ч, CL = 7 ± 2 мл/мин, Vd = 9,04 ± 1,24 л. При этом после приема жевательных таблеток площадь под кривой (показатель AUCt), характеризующая биодоступность, оказалась достоверно выше. Это объясняется тем, что компоненты слюны ускоряют всасывание, так как солюбилизация молекул холекальциферола начинается уже в ротовой полости. Полученные значениями фармакокинетических параметров практически не зависели от возраста добровольцев. В то же время установлены достоверные корреляции фармакокинетических параметров с начальными уровнями 25(OH)D в крови. Многокамерный фармакокинетический анализ показал, что полученные фармакокинетические кривые с высокой степенью достоверности соответствуют многокамерной модели, включающей три компартмента: «ЖКТ», «центральное кровообращение» и «депо 25(OH)D»
Исследование острой и хронической токсичности готовой лекарственной формы ГК-2
Get PDFResume. The paper presents the data of preclinical studies of the acute and chronic toxicity of the finished dosage form of the compound GK-2, which has neuroprotective properties. It has been established that GK-2 does not cause the death of animals after a single intravenous administration in the maximum allowable volumes to outbred white mice and rats of both sexes. The average lethal doses of HA-2 were determined for intraperitoneal administration. In experiments on mice in females, the LD50 was 15.4 (14.5-16.4) g / kg. In males, the LD50 is 15.7 (14.6-16.9) g / kg. In experiments on rats in females and males, the LD50 was 6.9 (4.5-10.6) g / kg. Daily intravenous administration of the finished dosage form to purebred white rats and rabbits of the chinchilla breed of both sexes for one month at a dose corresponding to therapeutic - 1 mg / kg (in terms of active substance) and exceeding it ten times - 10 mg / kg (in terms of active substance) allowed to establish that GK-2 does not affect the integral indicators. The exceptions were reduced body weight gain and a dose-dependent decrease in feed and water intake in female rats of the experimental groups. In clinical, laboratory, pathological and histological studies performed in accordance with the general protocol, the toxic effects of GK-2 have not been established.В работе представлены данные доклинического исследования острой и хронической токсичности готовой лекарственной формы соединения ГК-2, обладающего нейропротективными свойствами. Установлено, что ГК-2 при его однократном внутривенном введении в максимально допустимых объёмах беспородным белым мышам и крысам обоего пола не вызывает гибели животных. Определены среднесмертельные дозы ГК-2 при внутрибрюшинном введении. В опытах на мышах у самок LD50 составила 15,4 (14,5-16,4) г/кг, у самцов LD50 - 15,7 (14,6-16,9) г/кг. В опытах на крысах у самок и самцов LD50 составила 6,9 (4,5-10,6) г/кг. Ежедневное внутривенное введение готовой лекарственной формы беспородным белым крысам и кроликам породы шиншилла обоего пола в течение одного месяца в дозе, соответствующей терапевтической - 1 мг/кг (в пересчёте на активное вещество) и превышающей её в десять раз - 10 мг/кг (в пересчёте на активное вещество) позволило установить, что ГК-2 не влияет на интегральные показатели. Исключение составили снижение прироста массы тела и дозозависимое снижение потребления корма и воды у самок крыс опытных групп. При клинико-лабораторном, патоморфологическом и гистологическом исследованиях, выполненных в соответствии с общим протоколом, токсических эффектов ГК-2 не установлено