Pharmacokinetics and Pharmacodynamics (E-Journal)
Not a member yet
349 research outputs found
Sort by
Подходы к прогнозированию аффинности лигандов 18 кДа транслокаторного белка TSPO с целью создания молекул с нейропсихотропной активностью человека (HUVEC)
Get PDFPredict of anxiolytic activity and affinity for the translocator protein (TSPO), compounds in the 1-arylpyrrolo[1,2-a]pyrazine-3-carboxamide series by QSAR (Quantitative structure-activity relationship) and molecular docking was carried out. 9 Models were created from a combination of three methods of machine learning (ASNN, FSMLR, PLS) with a different set of 2D fragmented descriptors (OEState, ISIDA, GSFrag). For the validation of the model, 5-fold cross-checking was used. For molecular docking, the following programs were used: for building 3D ligand models, Marvin software package from ChemAxon, preparation of protein 2MGY (Protein Data Bank) was performed in AutodockTools, and to establish the affinity of Autodock 4.2. In addition, a study was made of the hydrophobic correspondence in the PLATINUM web service. As a result of these studies, the most promising TSPO ligands were identified. Also, the structure-property relationship was evaluated.Выполнено прогнозирование аффинности к 18 кДа транслокаторному белку (TSPO) соединений в ряду 1-арилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамидов методами QSAR (Quantitative structure-activity relationship) и молекулярного докинга. Были созданы 9 моделей из комбинации трёх методов машинного обучения (ASNN, FSMLR, PLS) с различным набором 2D фрагментарных дескрипторов (OEState, ISIDA, GSFrag). Для валидации модели использовался 5-кратный перекрёстный контроль. Для молекулярного докинга использовались следующие программы: для построения 3D моделей лигандов программный пакет Marvin от ChemAxon, подготовка белка 2MGY (Protein Data Bank) выполнялась в AutodockTools, а для установления аффинности Autodock 4.2. дополнительно было проведено исследование гидрофобного соответствия в веб-сервисе PLATINUM. В результате данных исследований были выявлены наиболее перспективные лиганды TSPO. Произведён анализ связи структура-аффинность
Кардиоэлектрическое поле на поверхности тела в период деполяризации предсердий у крыс с алкогольной кардиомиопатией
Get PDFResume. To study the features of an atrium depolarization on the dynamics of the cardioelectric field on the body surface at rats with an alcoholic cardiomyopathy. The cardioelectric field on the body surface of rats with an alcoholic cardiomyopathy was investigated during an atrium depolarization by the method of multiple synchronous cardioelectrotopography. In experimental and control animals, reflecting atrial depolarization, is formed before the appearance of the P„ wave on the ECG, inversion of the body surface potential mapping (BSMP) regions occurs before the beginning of the ascending phase of the P„ wave. In rats of the experimental group, it is shown an increase in the heart rate, the total duration of atrial depolarization, the period of the ascending and descending phases of the P„ wave on the ECG; later (relative to the peak of the RM-wave) inversion of the BSMP regions and the beginning of the PII wave by comparison with the control animals. The duration of inversion in experimental rats significantly increased compared with the control. Alcoholic cardiomyopathy leads to significant changes in the spatial and temporal parameters of the cardioelectric field at the initial stages of atrium depolarization, an increase in the non-uniformity of depolarization and a high risk of atrial arrhythmias.Цель работы - выявление по динамике электрического поля сердца на поверхности тела особенностей деполяризации предсердий у крыс на трансляционной модели алкогольной кардиомиопатии. Исследовано электрическое поле сердца на поверхности тела в период деполяризации предсердий у крыс с алкогольной кардиомиопатией. У крыс с алкогольной кардиомиопатией выявлены увеличение ЧСС, общей длительности деполяризации предсердий, периода восходящей и нисходящей фаз Р„ волны на ЭКГ, более поздние инверсия областей ЭПС и начало Р„ волны по сравнению с контрольными животными. Длительность инверсии у опытных крыс достоверно увеличивается по сравнению с контрольными. Алкогольная кардиомиопатия приводит к значимым изменениям пространственных и временных параметров электрического поля сердца на начальных этапах деполяризации предсердий, а также к увеличению неоднородности их деполяризации. Выявленные изменения свидетельствуют о высоком риске развития фибрилляции предсердий у крыс с алкогольной кардиомиопатией
Сравнительное изучение антиишемической активности триметазидина и соединения АЛМ-802 в условиях эндотелиальной дисфункции
Get PDFResume. Methods. Acute subendocardial myocardial ischemia in anesthetized rats (urethane 1300 mg/kg, i.p.) was caused by isoproterenol (20 |jg/kg/ min, i.v.). Endothelial dysfunction was induced, causing hyperhomocysteinemia in rats (methionine 3 g/kg intragastrically 1 time per day for 7 days). The aim. To study on the subendocardial ischemia model in rats the peculiarities of the anti-ischemic action of p-FOX inhibitor trimetazidine and trihydrochloride N1-(2,3,4-trimethoxybenzyl)-N2-{2-[(2,3,4-trimethoxybenzyl)amino]ethyl}-1,2-ethanediamine constructed on the basis of its structure (compound ALM-802) under conditions of endothelial dysfunction. Results. It was shown that in rats with an intact vascular bed and the reference drug trimetazidine (30 mg/kg, i.v.) and the compound ALM-802 (2 mg/kg, i.v.) demonstrated pronounced anti-ischemic activity, while in animals with endothelial dysfunction only the compound ALM-802 was effective. Conclusion. Endothelial dysfunction prevents the implementation of the trimetazidine anti-ischemic action, but does not affect on the compound ALM-802 effect. When studying the anti-ischemic properties of new pharmacological substances, it is advisable to carry out a certain part of the experiments in model experiments that reproduce endothelial dysfunction.Цель исследования. Изучить на модели субэндокардиальной ишемии у крыс особенности антиишемического действия p-FOX ингибитора триметазидина и сконструированного на основе его структуры тригидрохлорид N1-(2,3,4-триметоксибензил)-N2-{2-[(2,3,4-триметоксибензил)амино]этил}-1,2-этандиамина (соединение АЛМ-802) в условиях эндотелиальной дисфункции. Материал и методы. Острую субэндокардиальную ишемию миокарда у наркотизированных крыс (уретан 1300 мг/кг, в/б) вызывали путём инфузии изопротеренола (20 мкг/кг/мин, в/в). Эндотелиальную дисфункцию индуцировали, вызывая у крыс гипергомоцистеинемию (метионин 3 г/кг внутрижелудочно 1 раз в сутки в течение 7 дней). Результаты. Показано, что у крыс с интактным сосудистым руслом и эталонный препарат триметазидин (30 мг/кг, в/в), и соединение АЛМ-802 (2 мг/кг, в/в) проявляют выраженную антиишемическую активность, тогда как у животных с эндотелиальной дисфункцией эффективно только соединение АЛМ-802. Заключение. Эндотелиальная дисфункция препятствует реализации антиишемического действия триметазидина, но не влияет на таковое соединения АЛМ-802. При изучении антиишемических свойств новых фармакологических веществ определённую часть экспериментов целесообразно проводить в модельных экспериментах, воспроизводящих эндотелиальную дисфункцию
Исследование острой и хронической токсичности готовой лекарственной формы дипептидного миметика мозгового нейротрофического фактора ГСБ-106
Get PDFResume. The study of acute and chronic toxicity of the finished dosage form (SFF) GSB-106, the active substance of which is the substituted dimeric peptide, hexamethylenediamine bis (N-monosuccinyl-L-seryl-L-lysine), which has antidepressant and neuroprotective activity. GSB-106, administered in the maximum allowable volumes and concentrations in a single intragastric and intraperitoneal administration to males and females of outbred white mice in the maximum possible doses, which made up, respectively, 120 mg / kg of the active substance (12 g / kg tablet weight) and 40 mg / kg of active substance (4 g / kg tablet weight) did not cause the death of animals. GSB-106 in doses of 1 mg / kg of the active substance (0.1 g / kg of the tablet mass) and 10 mg / kg of the active substance (1 g / kg of the tablet mass) with daily oral and intragastric administration during the month to females and male rats and rabbits did not affect the recorded integral indicators. The toxic effects of GSB-106 were not observed in clinical, laboratory, pathological and histological studies performed in a generally accepted volume.Проведено изучение острой и хронической токсичности готовой лекарственной формы (ГЛФ) ГСБ-106, активным веществом которой является замещённый димерный пептид гексаметилендиамид бис(N-моносукцинm-
Сравнительная фармакокинетика и фармакодинамика ноопепта, его активного метаболита цикло-L-пролилглицина и пирацетама
Get PDFWhile studing of experimental pharmacokinetics of the peptide analogues piracetam noopept - N-phenylacetyl-L-prolyl-glycine ethyl ester, was found the active metabolite that identificated as cyclo-L-prolylglycine (CPG). At that thime CPG was detected as the endogenous compound in plasma and brain. It was found that the pharmacokinetic parameters of CPG have the better characteristics than noopept and its prototype piracetam for the longer period of eliminations and the best bioavailability for the brain. It is found that the spectrum of nootropic and anxiolytic activity CPG and piracetam are composed. For piracetam also found antihypoxic and neuroprotective effects that were not investigated for CPG. Furthermore while studying of the pharmacological activity was found significant differences in the effective doses of comparable drugs that were no described by their different pharmacokinetics. This paper presents the results of comparative study of the antihypoxic and neuroprotective effects of CPG and piracetam in comparision wich pharmacokinetic parameters of studied compounds.При изучении экспериментальной фармакокинетики пептидного аналога пирацетама - лекарственного препарата ноопепт, представляющего собой этиловый эфир фенилацетил-L-пролилглицина, в качестве его активного метаболита был идентифицирован цикло-L-пролилглицин (ЦПГ). Позднее ЦПГ был обнаружен как эндогенное соединение в плазме и мозге крыс. Было показано, что фармакокинетические параметры ЦПГ имеют существенные отличия от ноопепта, а также от его прототипа - пирацетама по более продолжительному периоду полувыведения и лучшей биодоступности для мозга. Показано, что спектры ноотропной и анксиолитической активности ЦПГ и пирацетама совпадают. Для пирацетама были также выявлены антигипоксический и нейропротективный эффекты, которые не были изучены у ЦПГ. Кроме того, при изучении фармакологической активности были установлены значительные различия эффективных доз сравниваемых лекарственных веществ, которые нельзя было объяснить в полной мере различиями их фармакокинетики. В данной работе представлены результаты изучения антигипоксического и нейропротективного эффектов ЦПГ в сравнении с пирацетамом в сопоставлении с фармакокинетическими параметрами изучаемых соединений
Антиоксидантный и стресспротекторный эффекты аскорбата лития в биомедицинских моделях у свиней
Get PDFResume. Pigs in many developed countries have long attracted attention as a biological model. In world practice using specially derived for diurnal breeds of pigs and mini-pigs (khorolskii, herfordshire, etc.). Widely used in experiments and native breeds of pigs - in the United States - Yuka-Tang and American-Essex. In Europe, the largest mini-pig farm is located in Germany. where the gottingen breed is bred. Pigs are emotionally unstable animals with low resistance to stress. In this regard, as a biomedical model of research on pigs allows to check the long-term use of drugs and their aftereffect. The aim of the work is to test a non -invasive anti-stress drug lithium ascorbate to reduce the negative impact of spontaneous stress factors arising in pigs. The experiment was conducted on 5 groups of Irish Landrace pigs (4 experimental and 1 control) with 10 heads each in the period from 2 months to 7 months of age. Animals of 1, 2, 3 and 4 experimental groups were daily fed lithium ascorbate in the form of powder at a dose of 10, 5, 2 and 0.5 mg/kg of live weight, respectively, throughout the fattening period. Before placing the animals in experience and 6 months of age, samples were taken of blood. Adrenaline, norepinephrine, cortisol and progesterone, Malon dialdehyde, thiol-disulfide ratio, superoxide dismutase activity were determined in the blood plasma. On the basis of the conducted researches it is possible to make the conclusion that as a result of influence of stressors arising in the course of a standard production cycle of cultivation of pigs there is a strengthening of activity of system of biological active centers of pigs owing to what the level of the General reactivity of an organism raises. Experimental data on the complex of endocrinological and biochemical parameters indicate that lithium ascorbate in fattening pigs has a positive effect on antioxidant status. The revealed effects of lithium ascorbate indicate the prospects for the development of new effective ways to increase stress resistance, nonspecific resistance.Во многих развитых странах свиньи уже давно привлекают внимание в качестве биологической модели. В мировой практике используют специально выведенные породы свиней и мини-свиней (в США - хормельские, хенфордские и т. д.). Широко применяются в экспериментах и аборигенные породы свиней - в США - юкатанские и американо-эссекские. В Европе самая крупная ферма мини-свиней находится в Германии, где разводится геттингенская порода. Свиньи эмоционально неустойчивые животные, с низкой резистентностью к стрессовым воздействиям. В связи с этим в качестве биомедицинской модели исследования на свиньях позволяют проверить длительное применение препаратов и их последействие. Цель работы - апробация неинвазивного антистрессового препарата аскорбата лития для снижения негативного воздействия спонтанных стресс-факторов, возникающих у свиней. Эксперимент проведён на 5 группах свиней породы ирландский ландрас (4 - опытные и 1 - контрольная) по 10 животных в каждой, в период с 2- до 7-месячного возраста. Животные 1-, 2, 3- и 4-й опытных групп ежедневно в течение всего периода откорма получали с кормом аскорбат лития в виде порошка в дозе 10, 5, 2 и 0,5 мг/кг живой массы, соответственно. Перед постановкой животных в опыт и в 6-месячном возрасте отбирали пробы крови. В плазме крови были определены адреналин, норадреналин, кортизол и прогестерон, малоновый диальдегид, тиол-дисульфидное соотношение, активность супероксиддисмутазы. На основании проведённых исследований можно сделать заключение о том, что в результате воздействия стрессоров, возникающих в процессе стандартного производственного цикла выращивания поросят, происходит усиление активности системы биологических активных центров свиней, вследствие чего повышается уровень общей реактивности организма. Экспериментальные данные по комплексу эндокринологических и биохимических параметров свидетельствуют о том, что аскорбат лития у свиней на откорме положительно влияет на антиоксидантный статус. Выявленные эффекты аскорбата лития свидетельствуют о перспективности разработки новых эффективных способов повышения стресс-устойчивости, неспецифической резистентности.
Исследование протекторных свойств агониста TrkA-рецептора ГК-2 на модели окислительного стресса в культуре клеток сосудистого эндотелия человека (HUVEC)
Get PDFOxidative stress resulted to decrease in cells viability compared to the control (78 ± 5 % and 100 ± 6 %, respectively, р < 0,05). GK-2 and NGF prevented H2O2-induced HUVEC cells damages (95 ± 3 % for HA-2 and 97 ± 4 % for NGF vs. 78 ± 5 % for H2O2, p < 0.05). In control the number of cells with condensed chromatin was 9 ± 2, after the addition of H2O2 78 ± 9 (p < 0.05 compared with the control). The addition of NGF or GK-2 after H2O2 significantly reduced the number of such cells (44 ± 9 and 41 ± 8, respectively) (p < 0.05 compared to hydrogen peroxide) and prevented the development of morphological changes in nuclear chromatin. Thus GK-2, like NGF, in human endothelial cell culture HUVEC prevented the apoptosis development caused by hydrogen peroxide.Окислительный стресс приводил к достоверному снижению жизнеспособности клеток по сравнению с контролем (78±5 % и 100±6 % соответственно, р < 0,05). Внесение как ГК-2, так и NGF предотвращало снижение жизнеспособности клеток HUVEC под действием H2O2 (95±3 % для ГК-2 и 97±4 % для NGF против 78±5 % для H2O2, р < 0,05). В контроле количество клеток с конденсированным хроматином составило 9±2, после внесения Н2О2 78±9 (р < 0,05 по сравнению с контролем). Внесение NGF или ГК-2 после Н2О2 достоверно снижало число таких клеток (44±9 и 41±8 соответственно) (р < 0,05 по сравнению с перекисью водорода) и препятствовало развитию морфологических изменений ядерного хроматина. Таким образом, ГК-2, подобно NGF, в культуре клеток эндотелия человека HUVEC препятствует развитию процесса апоптоза, вызванного окислительным стрессом
Нейропротекторное действие миоинозитола на клеточной модели глутаматного стресса как основа для профилактики нарушений внутриутробного развития головного мозга
Get PDFMyoinositol is the basis for the synthesis of an important group of signal molecules, inositolphosphates, which mediate signal transmission from receptors of growth factors and neurotransmitters. Grants myo-Inositol promote the prevention of folate-resistant defects and neuroprotection of the fetal brain ischemia. The paper presents the results of a study of the effects of myoinositol on the growth of cerebellar neurons in culture under glutamate stress. It is shown that the effects of myoinositol on the survival of neurons (+17 %) exceed the effects of drugs that are usually used for neuroprotection (peptide extracts - + 10 %, choline preparations - no more than 3 %). Confirmed in the present work, a direct neuroprotective effect of myo-Inositol indicates the importance of the use of myo-Inositol during pregnancy with the aim of neuroprotection of the fetal brain.Миоинозитол - основа для синтеза важной группы сигнальных молекул, инозитолфосфатов, которые опосредуют передачу сигнала от рецепторов ростовых факторов и нейротрансмиттеров. Дотации миоинозитола способствуют профилактике фолат-резистентных пороков развития и нейропротекции мозга плода в условиях ишемии. В работе представлены результаты исследования эффектов миоинозитола на рост нейронов мозжечка в культуре в условиях глутаматного стресса. Показано, что эффекты миоинозитола на выживание нейронов (+17 %) превосходят эффекты средств, которые обычно используются для нейропротекции (пептидные экстракты - +10 %, холиновые препараты - не более 3 %). Подтверждённое в настоящей работе прямое нейропротекторное действие миоинозитола указывает на важность использования миоинозитола во время беременности с целью нейропротекции мозга плода
Изучение особенностей проницаемости гематоэнцефалического барьера для новых нейротропных пептидных лекарственных препаратов
Get PDFThe paper presents the results of studies of penetration through the hemato-encephalic barrier (BBB) of rats of three new peptide drugs -modified analogues of endogenous neuropeptides and their active metabolites created in the research Zakusov institute of Pharmacology. Discussed the main physical-chemical characteristics of study dipeptides which allow predicting the penetration of peptide compounds through the BBB. All three of the studied compounds: noopept is a peptide analog of piracetam (ethyl ether N-phenylacetyl-L-prolyl-L-glycine) with nootropic and neuroprotective activity, dilept - analoge of neurotensin (methyl ether of N-caproyl-L-prolyl-L-tyrosine) - antipsychotic wich positive mnemotropic effect and the compound GB-115 (amide N-hexanoyl-L-glycyl-L-tryptophan) - retroanaloge of cholecystokinin-4 is a selective anxiolytic with anti-alcohol effect. In experiments on rats using the method of HPLC-MS/MS was shown that noopept and its metabolite cyclo-prolyl-L-glycine (CPG) are found in brain of rats after oral administration of the substance drugs, which indicates their penetration through the BBB with coefficients Kbrain/plasma 1.61 and 1.38, respectively; Dilept and its active metabolite M1, are detected in the brain of rats, which indicates the penetration of both compounds through the BBB with the coefficients the brain/plasma for dilept 2.0 and metabolite-0.5, that indicated on different mechanism of transport these compounds trough the BBB. It is shown that the anxiolytic GB-115 also penetrates through the BBB with a high coefficient Kbrain/plasma - 1.41. Thus, all three dipeptide analogues of natural neuropeptides penetrate the BBB, have a high tropicity to the brain tissue of rats, which may indicate their direct influence on the brain structures involved in the realization of pharmacological effects of these drugs.В работе представлены результаты исследований особенностей проникания через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) крыс трёх новых пептидных лекарственных препаратов - модифицированных аналогов эндогенных нейропептидов и их активных метаболитов, созданных в ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова». Обсуждаются основные физико-химические характеристики дипептидных препаратов, позволяющие прогнозировать проникание изучаемых соединений через ГЭБ. Все три изучаемые соединения: ноопепт - пептидный аналог пирацетама (этиловый эфир фенил-ацетил-пролил-глицин) с ноотропной и нейропротективной активностью, дилепт - аналог нейротензина (метиловый эфир капроил-пролил-тирозина) - антипсихотик с положительным когнитивнотропным эффектом и соединение ГБ-115 (амид гексаноил-1_-тицил-1_-триптофана) - ретроаналог холецистокинина-4 - селективный анксиолитик. С использованием метода ВЭЖХ-МС/МС показано, что ноопепт и его активный метаболит цикло-пролил-глицин (ЦПГ) обнаруживаются в мозге крыс после перорального введения ноопепта, что указывает на их проникание через ГЭБ с коэффициентами Кмозг/плазма 1,61 и 1,36 соответственно; дилепт и его активный метаболит М1 проникают через ГЭБ с разными коэффициентами Кмозг/плазма, составляющими для дилепта 2,0 и метаболита - 0,5, что может указывать на различные механизмы транспорта этих соединений в ЦНС. Показано, что анксиолитик ГБ-115 также проникает через ГЭБ с высоким коэффициентом Кмозг/плазма - 1,41. Таким образом, все три дипептидных аналога природных нейропептидов проникают через ГЭБ, имеют высокую тропность к ткани мозга крыс, что может свидетельствовать об их возможном прямом влиянии на структуры мозга, принимающие участие в реализации фармакологических эффектов этих препаратов
Влияние пробиотических лактобацилл на неспецифическую резистентность и физиологические показатели лабораторных животных
Get PDFOvcharova AN, Safronova OV, Polyakova LL All-Russian Research Institute of Physiology, Biochemistry and Nutrition of animals - branch of Federal state budgetary scientific institution "Federal Research Center Livestock - AUIAB Academician LK Ernst", Borovsk, Kaluga region, Russian Federation Resume. For the correction and prevention of microflora disorders are widely used microbial preparations - probiotics, which have a positive effect on the composition of the intestinal microflora, the immune system of animals. Lactobacilli play a special role in the formation of normal microflora. In 2009. in the laboratory of biotechnology of microorganisms vniifbip was made Association of four strains of lactobacilli: Lactobacillus casei LBR 1/90 (VCM-2780D), Lactobacillus paracasei LBR 5/90 (VCM-2781D), Lactobacillus rhamnosus LBR 33/90 (VCM-11277), Lactobacillus rhamnosus LBR 44/90 (VCM-11278), isolated from the digestive tract of Calves, called tetralactobacterin (TLB). The strains included in probiotics are non-pathogenic and have a wide range of antagonistic activity against bacteria of the genera Staphylococcus, Streptococcus, Escherichia and Salmonella. The aim of this work was to study the effect of tetrasaccharide on nonspecific immunity and physiological parameters of rabbits.Для коррекции и профилактики нарушений микрофлоры широко используются микробные препараты - пробиотики, оказывающие положительное воздействие на состав кишечной микрофлоры, иммунную систему животных. Особую роль в становлении нормальной микрофлоры играют лактобациллы. В 2009 г. в лаборатории биотехнологии микроорганизмов ВНИИФБиП была составлена ассоциация из четырёх штаммов лактобацилл: Lactobacillus casei LBR 1/90 (ВКМ В-2780D), Lactobacillus paracasei LBR 5/90 (ВКМ В-2781D), Lactobacillus rhamnosus LBR 33/90 (ВКПМ В-11277), Lactobacillus rhamnosus LBR 44/90 (ВКПМ В-11278), выделенных из пищеварительного тракта телят, получившая название тетралактобактерин (ТЛБ). Входящие в состав пробиотика штаммы не патогенны, обладают широким спектром антагонистической активности против бактерий родов Staphylococcus, Streptococcus, Escherichia и Salmonella. Целью работы явилось изучение влияния тетралактобактерина на неспецифический иммунитет и физиологические показатели кроликов