Pharmacokinetics and Pharmacodynamics (E-Journal)
Not a member yet
349 research outputs found
Sort by
Исследование хронической токсичности потенциального анксиолитика ГМЛ-1
Get PDFRelevance. Assessment of chronic toxicity is a necessary stage of preclinical research of a newly synthesized pharmacological substance GML-1 having anxiolytic activity. The aim of present research is study of chronic toxicity of tablet form GML-1. Methods. Tablet mass of GML-1 was administered orally to males and females of rats and rabbits in doses of 1 and 10 mg / kg for one month. The appearance and the general state of animals were observed, the dynamics of body weight, feed and water consumption, behavioral reactions, rectal temperature, state of the cardiovascular system (electrocardiography, blood pressure measurement) were evaluated, hematological, biochemical and pathomorphological examinations were conducted to determine possible toxic effects and their reversibility, possible target organs and local irritant effect. Results. Parameters registered in the conducted studies did not get out the limits of the reference values for these species of animals. GML-1 did not cause any regular changes in the structure of the internal organs of rats and rabbits. Conclusion. GML-1, administered to rats and rabbits for one month orally daily in doses of 1 and 10 mg / kg, did not demonstrate toxic effects and local irritant effect.Актуальность. Исследование хронической токсичности является необходимым этапом доклинической оценки вновь синтезированного фармакологического вещества ГМЛ-1, обладающего анксиолитической активностью. Целью настоящей работы стало изучение хронической токсичности таблетированной формы ГМЛ-1. Методы. ГМЛ-1 в виде таблеточной массы ежедневно вводили самцам и самкам крыс и кроликов перорально в дозах 1 и 10 мг/кг, в течении одного месяца. Наблюдали за внешним видом и общим состоянием животных, оценивали динамику массы тела, потребление корма и воды, поведенческие реакции, ректальную температуру, состояние сердечно-сосудистой системы (электрокардиография, измерение артериального давления), проводили гематологические, биохимические и патоморфологические исследования для определения возможных токсических эффектов и их обратимости, возможных органов-мишеней и местного раздражающего действия. Результаты. Параметры, регистрируемые в проведенных исследованиях, не выходили за пределы референтных значений для данных видов животных. ГМЛ-1 в условиях настоящего эксперимента не вызывал закономерных изменений во внутренних органах крыс и кроликов. Заключение. ГМЛ-1, вводимый крысам и кроликам в течение одного месяца перорально ежедневно в дозах 1 и 10 мг/кг, не продемонстрировал токсических эффектов и местного раздражающего действия
Матриксные металлопротеиназы и их ингибиторы
Get PDFMetalloproteinase was discovered by Gross and Lapierre in 1962 for the first time. Since then, more than 20 enzymes of this family have been characterized, and their functions have been studied in detail. Metalloproteinases take part in blood pressure regulation, the cell matrix extension and remodeling, anesthesia, multiple sclerosis, blood coagulation, wound healing, tumor transformation and metastasis, etc. This review covers structure of matrix metalloproteinases, their mechanism of action, as well as MMP's endogenous and exogenous inhibitors. A special place is occupied by analysis of approaches to matrix metalloproteinases synthetic inhibitors and their activity. This review demonstrates the perspectivity of new selective matrix metalloproteinase inhibitors design.В 1962 г. Gross J и Lapierre C впервые была обнаружена металлопротеиназа. С тех пор было охарактеризовано более 20 ферментов этого семейства, а также подробно изучены их функции. Металлопротеиназы учавствуют в регуляции кровяного давления, развитии и ремоделировании клеточного матрикса, обезболивании, рассеянном склерозе, процессе свертывания крови, заживления ран, в процессах опухолевой трансформации и метастазирования и др. Настоящий обзор посвящён рассмотрению представлений о структуре матриксных металлопротеиназ, механизме их действия, а так же эндогенным и экзогенным ингибиторам матриксных металлопротеиназ. Особый акцент сделан на анализе подходов к дизайну синтетических ингибиторов матриксных металлопротеиназ и их активности. Представленный обзор демонстрирует перспективность конструирования новых селективных ингибиторов матриксных металлопротеиназ
Исследование влияния положения метокси-группы на кардиотропную активность соединения АЛМ-802
Get PDFA new compound ALM-803 (trihydrochloride N1-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-N2-{2-[(3,4,5-trimethoxybenzyl)amino]ethyl}-1,2-ethanediamine) was synthesized as analog of ALM 802, differing from it by the position of the methoxy groups in the phenyl rings. It is established that this structural change leads to the disappearance of anti-ischemic activity and antiarrhythmic activity on the model of aconitine arrhythmia in rats, but the antiarrhythmic activity on models of chloride-calcium arrhythmia and electrical fibrillation of the heart of rats remained (1 mg/kg, intravenously).Синтезировано новое соединение АЛМ-803 (тригидрохлорид №-(3,4,5-триметоксибензил)-№-{2-[(3,4,5-триметоксибензил) амино]-этил}-1,2-этандиамина) - аналог АЛМ-802, отличающийся от него положением метокси-групп в фенильных кольцах. Установлено, что это структурное изменение приводит к исчезновению антиишемической активности и антиаритмической активности на модели аконитиновой аритмии у крыс, но при этом антиаритмическая активность на моделях хлоридкальциевой аритмии и электрической фибрилляции желудочков сердца крыс сохраняется (1 мг/кг, внутривенно)
Сравнение нейропротекторных свойств дипептидных ми-метиков 1-й, 2-й и 4-й петель мозгового нейротрофического фактора на модели окислительного стресса in vitro
Get PDFResume. The purpose of this study was to compare neuroprotective properties of the dimeric dipeptide mimetics of the 1st, 2nd and 4th Loops of BDNF - GSB-214 (heptamethylenediamide bis-monosuccinyl-methionyl-serine), GTS-201 (hexamethylenediamide bis-hexanoyl-seryl-lysine) and GSB-106 (hexamethylenediamide bis-monosuccinyl-seryl-lysine) in the HT-22 hippocampal cells in conditions of oxidative stress. It has been established that the mimetic of the 4th loop of BDNF shows a neuroprotective effect in lower concentrations compared to mimetics based on the 1st and 2nd loops when applied 24 hours before and immediately after the damages.Цель настоящей работы состояла в сравнении нейропротекторных свойств димерных дипептидных миметиков 1-й, 2-й и 4-й петель BDNF - ГСБ-214 (гептаметилендиамид бис-моносукцинил-метионил-серина), ГТС-201 (гексаметилендиамид бис-гексаноил-серил-лизина) и ГСБ-106 (гексаметилендиамид бис-моносукцинил-серил-лизина) на гиппокампальных клетках линии HT-22 в условиях окислительного стресса. Установлено, что миметик 4-й петли BDNF проявляет нейропротекторный эффект в более низких концентрациях по сравнению с миметиками на основе 1-й и 2-й петель, как при внесении за 24 часа до повреждения, так и сразу после деструктивного воздействия
Влияние пептидного анксиолитика селанка на когнитивные нарушения, индуцированные алкоголем, у молодых крыс
Get PDFNadorova AV, Chernyakova IV, Kolik LG FSBI «Zakusov Institute of Pharmacology», Moscow Resume. Background. Numerous experimental and clinical data confirm the vulnerability of the adolescent brain to ethanol and the long-term cognitive effects of acute alcohol intoxication.Selank was synthesized on the base of modification of the endogenous regulatory peptide tuftsin and developed as an anxiolytic with the activating effect on mental and cognitive functions. The aim of this work was to study the selenk effects on ethanol-induced impairment in short-term memory in young rats. Methods. The effect of selank in an effective anxiolytic dose (0.3 mg/kg, i.p., twice) on ethanol-induced (3.0 g/kg, i.p., twice) memory impairment was registered in the "Novel object recognition" test in male PD35 aged rats. Results. Selank prevented ethanol-induced disturbance of short-term non-spatial memory in adolescent rats, significantly increasing the discrimination index (p < 0.01) and the recognition index (p < 0.01) of the new stimulus object. Selank per se has no statistically significant effect on memory consolidation phase in rats not exposed to alcohol. Conclusion. The obtained data suggest a corrective effect of heptapeptide analogue of taftsin on hippocampus-dependent cognitive impairment induced by alcohol.Актуальность. Многочисленные экспериментальные и клинические данные подтверждают уязвимость мозга подростков к воздействию этанола и долгосрочные когнитивные последствия острой алкогольной интоксикации. Отечественный препарат селанк синтезирован на основе модификации структуры эндогенного регуляторного пептида тафтсина и разработан в качестве анксиолитического средства с активирующим действием на мнестические и когнитивные функции. Цель. Изучение влияния селанка на этанол-индуцированное нарушение кратковременной памяти у молодых крыс. Методы. В опытах in vivo исследовано влияние селанка в эффективной анксиолитической дозе 0,3 мг/кг (в/б, 2-кратное введение) на обусловленное этанолом в дозе 3,0 г/кг (в/б, 2-кратное введение) нарушение памяти в тесте «распознавание нового объекта» у беспородных крыс-самцов в возрасте 5 недель. Результаты. Селанк препятствовал этанол-индуцированному нарушению кратковременной непространственной памяти у молодых крыс, статистически значимо увеличивая индекс дискриминации (p < 0,01) и индекс распознавания (p < 0,01) нового стимульного объекта. Препарат per se не оказывал статистически значимого влияния на процесс консолидации памяти у крыс, не подверженных действию алкоголя. Заключение. Полученные данные позволяют предположить корректирующее действие гептапептидного аналога тафтсина на гиппокамп-зависимые когнитивные нарушения, индуцированные алкоголем
Фармакокинетика дипептидного миметика BDNF ГСБ-106 у крыс
Get PDFPharmacokinetics of the GSB-106 in variety of administration ways in rats was studied. After single oral administration the test substance was determined for 4 h in the blood plasma. Half-life was 0.65 h. The GSB-106 tissue availability in high-vascularized organs (liver, kidney, spleen) was over then skeletal muscle. In brain (target-organ) that parameter was 0.05. In the 24-hour urine the parent compound was not detected and in the feces were determined of 0.0001 % GSB-106 after oral administration in dose 150 mg/kg. The absolute bioavailability of GSB-106 was 5.6 %.На крысах изучена фармакокинетика соединения ГСБ-106 после различных способов введения. После однократного перорального введения исследуемое вещество в организме крыс определяется на протяжении 4 ч. Период полуэлиминации составил 0,65 ч. Показано, что тканевая доступность ГСБ-106 в хорошо васкуляризированных органах (печень, почки, селезёнка) выше, чем в скелетной мускулатуре крыс. В органе-мишени - мозге данный показатель составил 0,05. После однократного перорального введения ГСБ-106 крысам в дозе 150,0 мг/кг в суточной моче исходное соединение не обнаружено, а в кале обнаружено 0,0001 % ГСБ-106 от введённой дозы. Абсолютная биодоступность соединения ГСБ-106 у крыс составила 5,6 %
Афобазол предотвращает нарушения двигательной активности мышей при моделировании болезни паркинсона 6-гидроксидофамином
Get PDFResume. Objective. Current insufficiency in treatment of Parkinson’s disease determines the search for new pharmacological targets to achieve neuroprotection and reduce the severity of motor impairment. It is known that ligand activation of chaperone sigma-1 (SigmaR1) and inhibition of quinone reductase 2 (NQO2) cause cytoprotection. Anxiolytic drug afobazole (5-Ethoxy-2-[2-(morpholino)-ethylthio]benzimidazole dihidrochloride) interacts with SigmaR1 and regulatory site of NQO2, inhibiting it. In vivo and in vitro experiments have demonstrated neuroprotective effect of afobazole. However, the effect of afobazole on motor deficit and motion coordination in model of Parkinson’s disease was not studied. Aim. To study the influence of afobazole on latency to fall in rotarod test in mice with induced 6-hydroxydopamine (6-OHDA) Parkinsonism. Methods. Male CD-1 (ICR) mice were tested at accelerated and constant speed rotarod. Afobazole was administered during 14 days (2.5 mg/kg, ip) at course start 30 minutes after unilateral intrastriatal injection of 5 |xg 6-OHDA. Results. Chronic administration of afobazole (2.5 mg/kg) to hemiparkinsonian mice increases their latency to fall 3.9 fold contrary to placebo treated mice in constant speed rotarod. Afobazole negates 6-OHDA in accelerating rotarod increasing latency to fall 1.6 fold as compared to placebo group. Conclusion. Afobazole prevents motor function impairment in hemiparkinsonian mice with 6-OHDA lesion in rotarod test. Observed effect of afobazole can be a result of it neuroprotective properties derived from SigmaR1 and NQO2 interaction.Актуальность. Недостаточная эффективность терапии болезни Паркинсона обусловливает поиск новых фармакологических мишеней для достижения нейропротекторного действия и уменьшения выраженности моторных нарушений. Известно, что лигандная активация шаперона sigma-1 (SigmaR1) и ингибирование хинон-редуктазы-2 (NQO2) оказывают защитное влияние на клетки. Анксиолитик афобазол (5-этокси-2-[2-(морфолино)-этилтио] бензимидазола дигидрохлорид) взаимодействует с SigmaR1 и регуляторным сайтом NQO2, ингибируя фермент. Афобазол обладает нейропротекторной активностью в экспериментах in vitro и in vivo, однако комплексного изучения влияния препарата на координацию движений и уровень моторного дефицита при моделировании болезни Паркинсона не проводилось. Цель. Изучить влияние афобазола на время удерживания мышей в тесте «вращающийся стержень» при моделировании болезни Паркинсона введением 6 гидроксидофамина (6-OHDA). Методы. Исследовали поведение мышей самцов CD-1 (ICR) в тесте «вращающийся стержень» при постоянной и возрастающей скоростях вращения. Афобазол вводили в дозе 2,5 мг/кг в/б в течение 14 суток с началом курса через 30 мин после унилатерального интрастриатного введения 5 мкг 6-OHDA. Результаты. Хроническое введение афобазола увеличивает время удерживания опытных животных в 3,9 раза при тестировании на стержне с постоянной скоростью вращения по сравнению с группой плацебо. Афобазол нивелирует действие 6-OHDA при тестировании на стержне с возрастающей скоростью вращения, увеличивая время удерживания опытных животных в 1,6 раза по сравнению с группой плацебо. Заключение. Афобазол предотвращает нарушения поведения мышей в тесте «вращающийся стержень» при моделировании болезни Паркинсона 6-OHDA. Выявленный эффект афобазола может быть следствием его нейропротекторных свойств, обусловленных воздействием на SigmaR1 и NQO2
Определение безвредности гликопептидов молочнокислых бактерий на лабораторных животных
Get PDFThe study of acute toxicity and allergenity glycopeptides lactic acid bacteria in mice and rabbits. At the present level of physical, chemical and biological pollution of the environment, domestic and farm animals in no less, if not more than people, suffer from secondary induced immunodeficiency - an imbalance in the normal functioning of the immune system. This leads to a significant reduction in the overall resistance of the animal to various diseases of a viral and bacterial nature. The normal functioning of the animal's immune system can be restored with the help of immunomodulators, the active principle of which is the glycopeptide synthesized from natural components - a universal structural fragment of the lactic acid bacteria cell membrane that interacts with the immune system of the animal organism.Изучение острой токсичности и аллергености гликопептидов молочнокислых бактерий на мышах и кроликах. При современном уровне физического, химического и биологического загрязнения окружающей среды домашние и сельскохозяйственные животные не в меньшей, если не в большей, степени чем люди, страдают от вторично индуцированного иммунодефицита - разбалансировки нормального функционирования иммунной системы. Это приводит к существенному снижению общей сопротивляемости организма животного к различным заболеваниям вирусной и бактериальной природы. Восстановить нормальное функционирование иммунной системы животного можно с помощью иммуномодуляторов, действующим началом которых является синтезированный из природных компонентов гликопептид - универсальный структурный фрагмент оболочки клеток молочнокислых бактерий, взаимодействующий с иммунной системой животного организма
Метаболит афобазола М-11 ингибирует хинон-редуктазу-2
Get PDFResume. Objective. Inhibition of quinone reductase 2 (NQO2) is a perspective target to achieve neuroprotective effect. Anxiolytic drug afobazole (5-Ethoxy-2-[2-(morpholino)-ethylthio]benzimidazole dihidrochloride) and its main metabolite M-11 (2-[2-(3-oxomorpholin-4-il)-ethylthio]-5-ethoxybenzimidazole hydrochloride) can interact with melatonin dependent regulatory site of NQO2. Previously we have figured that afobazole inhibits NQO2. However, the role of interaction between M-11 and NQO2 is unclear. Aim. To study the effect of M-11 on activity of NQO2. Methods. The influence of M-11 on activity of human recombinant NQO2 (hNQO2) was measured utilizing fluorescent spectroscopy. Results. M-11 inhibits hNQO2 in concentrations of 0.5 and 1.0 mM, decreasing enzymatic reaction velocity on 12 and 24 % respectively. In same concentrations, M-11 is inferior to afobazole. Conclusion. Compound M-11 inhibits NQO2 and can be used to study pharmacological effects of afobazole caused by interaction with regulatory site of enzyme.Актуальность. Ингибирование хинон-редуктазы-2 (NQO2) является перспективным для достижения нейропротекторного действия. Анксиолитик афобазол (5-этокси-2-[2-(морфолино)-этилтио] бензимидазола дигидрохлорид) и его метаболит М-11 (2-[2-(3-оксоморфолин-4-ил)-этилтио]-5-этоксибензимидазола гидрохлорид) взаимодействуют с регуляторным мелатонин-зависимым сайтом NQO2. Ранее нами показано, что афобазол ингибирует фермент. Влияние М-11 на NQO2 не изучено. Цель. Изучить действие метаболита афобазола М-11 на активность NQO2. Методы. Влияние М-11 на активность человеческого рекомбинантного фермента хинон-редуктаза-2 (hNQO2) исследовали методом флуоресцентной спектроскопии. Результаты. Установлено, что М-11 ингибирует hNQO2 в концентрациях 0,5 и 1,0 мМ, снижая скорость реакции на 12 и 24 % соответственно. В этих же концентрациях соединение М-11 уступает действию афобазола. Заключение. Соединение М-11 ингибирует NQO2 и может использоваться для изучения фармакологических эффектов афобазола, обусловленных взаимодействием с регуляторным сайтом фермента
Синтез цикло-L-пролилглицина и изучение его антипаркинсонической активности
Get PDFThe aim of the work was to develop an optimal scheme for the synthesis of substance of cyclo-L-prolylglycine neuropeptide (CPG), a potential drug useful for the integrated treatment of psychiatric pathologies, including anxiety, depressive disorders and cognitive impairment. Two 4-stage CPG synthesis schemes were considered. Both schemes led to a product with the same optical purity, comparable to the overall yield and time-consuming, however, the first scheme is 2.5 times more profitable in terms of the cost of basic reagents per 100 g of product. The first scheme was selected as the basis for the development of laboratory regulations. Also for the first time the anti-parkinsonian activity of CPG (0.05 and 0.5 mg/kg intraperitoneally) on a model of haloperidol catalepsy was detected.Цель работы состояла в разработке оптимальной схемы синтеза субстанции нейропептида цикло-L-пролилглицина (ЦПГ), потенциального препарата, полезного для комплексного лечения психиатрических патологий, включающих тревожные, депрессивные расстройства и нарушения когнитивных функций. Были рассмотрены две 4-стадийные схемы синтеза ЦПГ. Обе схемы привели к получению продукта с одинаковой оптической чистотой, сопоставимым общим выходом и временными затратами, однако первая схема в 2,5 раза выгоднее по стоимости основных реактивов на 100 г продукта. Первая схема нами отобрана в качестве основы для разработки лабораторного регламента. Также выявлена впервые антипаркинсоническая активность ЦПГ (0,05 и 0,5 мг/кг внутрибрюшинно) на модели галоперидоловой каталепсии