Neuromuscular Diseases (E-Journal) / Нервно-мышечные болезни
Not a member yet
358 research outputs found
Sort by
Современные методы терапии мышечной дистрофии Дюшенна: обзор литературы с клиническим примером
Get PDFDuchenne muscular dystrophy is a genetic, X-linked, relentlessly progressive disease. Due to a genetic defect, the reading frame is disrupted during the synthesis of the dystrophin protein, resulting in its loss of functionality. As a result of the absence of dystrophin, there is a gradual destruction of muscle cells. In recent years, pathogenetic therapy for Duchenne muscular dystrophy has become available in Russia. However, the therapy available in Russia is specific, depending on the mutation variant, and may be recommended for approximately one third of patients. This article discusses the features of exon-skipping therapy, the clinical effectiveness, and safety of this group of drugs. The effectiveness and safety of the therapy are demonstrated through a clinical case of a patient receiving one of the drugs in this group.Прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшенна – генетическое Х-сцепленное, неуклонно прогрессирующее заболевание. Вследствие генетической «поломки» нарушается рамка считывания при синтезе белка дистрофина, в результате чего он теряет функциональность. При отсутствии дистрофина происходит постепенное разрушение мышечных клеток. В последние несколько лет в России доступна патогенетическая терапия миодистрофии Дюшенна. Однако доступная в России терапия специфична, зависит от варианта мутации и может быть рекомендована примерно 1/3 пациентов. В настоящей статье приводятся особенности экзон-скиппинг-терапии, данные о клинической эффективности и безопасности этой группы препаратов. На клиническом примере пациента, получающего один из препаратов данной группы, демонстрируется эффективность и безопасность терапии
Клинико-эпидемиологическая характеристика зарегистрированных в Российской Федерации в 2015–2019 гг. случаев острого вялого миелита у детей
Get PDFAcute flaccid myelitis is a syndrome characterized as the development of acute flaccid paralysis of one or more limbs due to lesions of the anterior horns of the spinal cord, which occurs against the background of a viral infection. More than 300 acute flaccid paralysis cases are registered in the Russian Federation annually, most of them are of a non-infectious etiology. In some cases, patients develop a complex of symptoms similar to poliomyelitis, but without isolation of polioviruses from stool samples. Clinical characteristics of such cases include acute onset, fever, persistent peripheral asymmetric paresis/paralysis of predominantly proximal parts of the limbs, and absence of pathological reflexes, pelvic disturbances, or pyramidal symptoms. In literature, such complex of symptoms is referred as acute flaccid myelitis. We provide an analysis of 18 cases of acute flaccid myelitis detected in the Russian Federation in the period from 2015 to 2019. A clear seasonality of the disease from July to November was noted. Studies of faecal samples, cerebrospinal fluid and blood samples did not reveal the pathogen. In all patients, regardless of therapy, there was a positive trend, but complete recovery was not achieved: paresis of varying severity persisted, mainly in the proximal extremities Therefore, acute flaccid myelitis cases as acute flaccid paralysis cases of unknown etiology require an additional observation and an expanded algorithm of laboratory investigation aimed to finding a possible pathogen.Острый вялый миелит – синдромокомплекс, характеризующийся развитием острого вялого паралича одной или нескольких конечностей вследствие поражения передних рогов спинного мозга, возникающего на фоне вирусной инфекции. Ежегодно в РФ регистрируется >300 случаев острого вялого паралича, подавляющее большинство из них имеют неинфекционную этиологию. В ряде случаев у пациентов развивается комплекс симптомов, сходных с полиомиелитом, но без выделения полиовирусов из образцов стула. Клинические характеристики таких случаев включают острое начало заболевания, лихорадку, наличие стойкого периферического асимметричного пареза/паралича преимущественно проксимальных отделов конечностей при отсутствии патологических рефлексов, тазовых нарушений или пирамидных симптомов. В зарубежной литературе этот симптомокомплекс получил название «острый вялый миелит».В статье приводится анализ 18 случаев острого вялого миелита, выявленных в РФ в период с 2015 по 2019 г. Отмечена четкая сезонность болезни с июля по ноябрь. Исследования образцов фекалий, цереброспинальной жидкости и крови не выявили возбудителя. У всех пациентов независимо от терапии отмечалась положительная динамика, но полного восстановления добиться не удалось: сохранялись парезы разной степени выраженности, преимущественно проксимальных отделов конечностей.Таким образом, случаи острого вялого миелита, определяемые как случаи острого вялого паралича неизвестной этиологии, требуют дополнительного наблюдения и расширенного алгоритма лабораторных исследований, направленных на поиск возможного этиологического агента
Перспективы этиопатогенетического лечения болезни Гентингтона
Get PDFHuntington’s disease is a serious inherited neurodegenerative disorder characterized by of motor, cognitive and psychiatric features. The disease is caused by an abnormally expanded CAG repeat expansion in the HTT gene and the production of mutant huntingtin protein.The disease usually manifests in adulthood, but the manifestation in childhood and youth is also described, which is noted in 5–10 % of cases. The disease predominantly affects the neostriatum, resulting in a characteristic clinical picture.The most promising approaches to etiotropic therapy of Huntington’s disease are a number of DNA- (CRISPR/Cas9 system) and RNA-directed methods (antisense oligonucleotides, RNA interference), methods that directly reduce the level of mutant gentingtin (chimera molecules), as well as approaches based on inactivating the DNA mismatch repair system using the FAN1 enzyme. Болезнь Гентингтона – тяжелое наследственное нейродегенеративное заболевание, характеризующееся развитием двигательных, когнитивных и психических нарушений. Заболевание обусловлено увеличением числа тринуклеотидных CAG-повторов в гене HTT и продукцией мутантного белка гентингтина, обычно проявляется во взрослом возрасте, но в 5–10 % случаев описана также манифестация в детском и юношеском возрасте. Болезнь Гентингтона преимущественно затрагивает неостриатум, что вызывает характерную клиническую картину.Наиболее перспективными подходами к этиотропной терапии болезни Гентингтона являются ряд ДНК- (CRISPR/Cas9-система) и РНК-направленных методов (антисмысловые олигонуклеотиды, РНК-интерференция), методы, непосредственно снижающие уровень мутантного гентингтина (молекулы-химеры), а также подходы, основанные на инактивации системы восстановления несоответствия ДНК с использованием фермента FAN1
Опыт применения нусинерсена в качестве патогенетической терапии у взрослых пациентов со спинальной мышечной атрофией 5q в Республике Башкортостан
Get PDFBackground. Spinal muscular atrophy (SMA) affects 1 in 11,000 people. Until 2016, this was considered an incurable disease, but after the approval of nusinersen, the situation has changed. The efficacy of nusinersen therapy is also known in adult patients, although research is limited due to the majority of studies in infants and children. Nusinersen has been included in the list of “Vital and Essential Medicines” since 2021.Aim. To analyze the experience of using nusinersen as a pathogenetic therapy for patients over 18 years of age with SMA 5q in the Republic of Bashkortostan.Materials and methods. We examined eight patients receiving pathogenetic therapy with nusinersen (SMA type 2 – 34.5 %, SMA type 3 – 65.5 %). The Hammersmith Functional Motor Scale Expanded (HFMSE) and the Revised Upper Limb Module (RULM) were used for evaluating the effectiveness of therapy.Results. The median increase on the HFMSE scale was +2 points (7.5, with the initial 5.5) and on the RULM scale – +4.5 points (17 points, with the initial 12.5). Clinically, this was expressed in an increase in muscle strength, an increase in daily activity; a decrease in bulbar, respiratory and vegetative disorders can also be noted. Subjectively, positive dynamics was noted in the increase in working capacity, improvement of the emotional background.Conclusion. The use of the drug nusinersen in adult patients with SMA 5q in some cases provides clinical improvement. The presence of an “overall response” is defined as clinically significant change in one assessed measure of motor function. Введение. Спинальной мышечной атрофией (СМА) болеет 1 из 13 тыс. человек. До 2016 г. она считалась неизлечимым заболеванием, но после одобрения препарата нусинерсен ситуация изменилась. Эффективность терапии нусинерсеном известна как у взрослых пациентов, так и у детей. С 2021 г. нусинерсен включен в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов для медицинского применения.Цель исследования – проанализировать опыт применения препарата нусинерсен в качестве патогенетической терапии у пациентов старше 18 лет со СМА 5q в Республике Башкортостан.Материалы и методы. Нами были обследованы 8 пациентов, получающих патогенетическую терапию нусинерсеном (СМА 2-го типа – 34,5 %, СМА 3-го типа – 65,5 %). Для оценки эффективности терапии использовались Расширенная шкала оценки моторных функций больницы Хаммерсмит (Hammersmith Functional Motor Scale Expanded, HFMSE) и Пересмотренный модуль оценки моторной функции верхних конечностей (Revised Upper Limb Module, RULM).Результаты. Среднее количество инъекций – 7,25. Возрастание медианы по шкале HFMSE составило +2 балла (7,5; при исходной 5,5 балла), а по шкале RULM – +4,5 балла (17; при исходной 12,5 балла). Клинически это выражалось в увеличении мышечной силы, повышении повседневной активности пациентов; также можно отметить уменьшение бульбарных, дыхательных и вегетативных нарушений. Субъективно положительная динамика выражалась в увеличении работоспособности, улучшении эмоционального фона.Выводы. Применение препарата нусинерсен у взрослых пациентов со СМА 5q в ряде случаев обеспечивает клиническое улучшение. Наличие «ответа в целом» определяется как клинически значимое изменение 1 оцениваемого показателя двигательных функций.
Нейрофизиологические дифференциальнодиагностические маркеры при наследственной нейропатии со склонностью к параличам от сдавления и хронической воспалительной демиелинизирующей полирадикулонейропатии
Get PDFBackground. Today, the issues of differential diagnosis of chronic hereditary and acquired demyelinating neuropathies are still relevant. The variety of phenotypic variants of chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy and hereditary neuropathy with liability to pressure palsies, their remitting course and the non-specificity of neurophysiological changes necessitate the identification of clear markers that can help in the differential diagnosis of the neuropathies under discussion already at the stage of the analysis of the electroneuromyographic study data.Aim. To determine neurophysiological differential diagnostic markers in the manifestation of chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy and hereditary neuropathy with liability to pressure palsies.Materials and methods. A retrospective analysis of the data of neurophysiological examination of 25 patients with hereditary neuropathy with liability to pressure palsies and 25 patients with chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy.Results. A combination of such indicators as the age of the onset of the disease <33 years, the latency of the dM-wave with m.ADM ><3.7 ms and with m.AH ><4.8 ms (AUROC >0.7), the value of the conduction velocity along of the motor fibers of the ulnar nerve at the level of the elbow joint <37.5 m/s (AUROC >0.8), the conduction velocity along of the sensory fibers of the median nerve at the level of the wrist <48 m/s (AUROC >0.8), absence of conduction block along the median nerve in any area, and also the presence along the ulnar nerve at the level of the elbow joint is characteristic of hereditary neuropathy with liability to pressure palsies and allows to exclude chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy.Conclusion. Neurophysiological markers have been identified that can help in the differential diagnosis of two chronic remitting demyelinating neuropathies: chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy and hereditary neuropathy with liability to pressure palsies. However, only a combined analysis of clinical, anamnestic and paraclinical data makes it possible to establish a final diagnosis. Введение. В настоящее время вопросы дифференциальной диагностики хронических наследственных и приобретенных демиелинизирующих нейропатий по-прежнему актуальны. Многообразие фенотипических вариантов хронической воспалительной демиелинизирующей полирадикулонейропатии и наследственной нейропатии со склонностью к параличам от сдавления, их ремиттирующее течение и неспецифичность нейрофизиологических изменений обусловливают необходимость выделения четких маркеров, которые могут помочь в дифференциальном диагнозе при обсуждаемых нейропатиях уже на этапе анализа данных электронейромиографического исследования.Цель исследования – определить нейрофизиологические дифференциально-диагностические маркеры при манифестации хронической воспалительной демиелинизирующей полирадикулонейропатии и наследственной нейропатии со склонностью к параличам от сдавления.Материалы и методы. Проведен ретроспективный анализ данных нейрофизиологического обследования 25 пациентов с наследственной нейропатией со склонностью к параличам от сдавления и 25 пациентов с хронической воспалительной демиелинизирующей полирадикулонейропатией.Результаты. Сочетание таких показателей, как возраст дебюта болезни <33 лет, величина латентности М-волны с m.ADM ><3,7 мс и с m.AH ><4,8 мс (AUROC >0,7), значение скорости проведения по моторным волокнам локтевого нерва на уровне локтевого сустава <37,5 м/с (AUROC >0,8), скорости проведения по сенсорным волокнам срединного нерва на уровне кисти <48 м/с (AUROC >0,8), отсутствие моторного блока проведения по срединному нерву на любом участке и его наличие по локтевому нерву на уровне локтевого сустава, характерно для наследственной нейропатии со склонностью к параличам от сдавления и позволяет исключить хроническую воспалительную демиелинизирующую полирадикулонейропатию.Выводы. Определены нейрофизиологические маркеры, которые могут помочь в дифференциальном диагнозе 2 хронических ремиттирующих демиелинизирующих нейропатий: хронической воспалительной демиелинизирующей полирадикулонейропатии и наследственной нейропатии со склонностью к параличам от сдавления. Однако только совокупный анализ клинико-анамнестических и параклинических данных позволяет установить окончательный диагноз.
Клинико-генетические характеристики первого российского пациента с синдромом черепнолицевых дисморфий-глухоты-аномалий верхних конечностей, обусловленным мутацией в гене PAX3
Get PDFCraniofacial dysmorphia-deafness-anomalies of the upper limbs is a rare autosomal dominant syndrome caused by variants in the PAX3 gene. In contrast to the two main nosological forms – Waardenburg syndrome types 1 and 3, caused by variants in this gene, the syndrome of craniofacial dysmorphias-deafness-anomalies of the upper limbs is not characterized by the presence of hair hypopigmentation and heterochromia of the iris, while congenital contractures of the wrist and interphalangeal joints of the hands. There is a description in the literature of three patients from the same family with a syndrome caused by the c.141C>G(p.Asn47Lys) variant in the PAX3 gene. Aim of the work is to present the clinical and genetic characteristics of the first Russian patient with the syndrome of craniofacial dysmorphia-deafness-anomalies of the upper extremities.Molecular genetic analysis of a 1-year and 10-month-old proband with phenotypic signs of the syndrome of craniofacial dysmorphia-deafness-anomalies of the upper limbs was carried out by direct automatic Sanger sequencing of the entire coding sequence of the PAX3 gene. Genotyping of parents was carried out by direct automatic sequencing according to Sanger. Sequencing was carried out on an ABIPrism3500хI instrument (Applied Biosystems) in accordance with the manufacturer’s protocol; primer sequences were selected according to the reference sequence of the target regions of the PAX3 gene (NM_181459.4).In Russian proband 1 year 10 months-old, the phenotypic characteristics of the syndrome of craniofacial dysmorphia-deafness-anomalies of the upper limbs did not differ from the description of sick family members presented in the literature. A molecular genetic study revealed a heterozygous variant c.141C>G(p.Asn47Lys) in the PAX3 gene in the presented patient.Синдром черепно-лицевых дисморфий-глухоты-аномалий верхних конечностей – редкий аутосомно-доминантный синдром, обусловленный вариантами в гене PAX3. В отличие от 2 основных нозологических форм – синдрома Ваарденбурга 1-го и 3-го типов, обусловленных вариантами в данном гене, для синдрома черепно-лицевых дисморфий-глухоты-аномалий верхних конечностей не характерно наличие гипопигментации волос и гетерохромии радужки, при этом отмечаются врожденные контрактуры лучезапястных и межфаланговых суставов кистей. В литературе имеется описание 3 пациентов из одной семьи с синдромом, обусловленным вариантом c.141C>G(p.Asn47Lys) в гене PAX3.Цель работы – представить клинико-генетические характеристики первого российского пациента с синдромом черепно-лицевых дисморфий-глухоты-аномалий верхних конечностей. Молекулярно-генетический анализ у пробанда в возрасте 1 год 10 мес с фенотипическими признаками синдрома черепно-лицевых дисморфий-глухоты-аномалий верхних конечностей проведен методом прямого автоматического секвенирования по Сэнгеру всей кодирующей последовательности гена PAX3. Генотипирование родителей также осуществляли методом прямого автоматического секвенирования по Сэнгеру. Секвенирование проводили на приборе ABIPrism3500хI (Applied Biosystems) в соответствии с протоколом фирмы-производителя, последовательности праймеров были подобраны согласно референсной последовательности целевых участков гена PAX3 (NM_181459.4). У российского пробанда в возрасте 1 год 10 мес фенотипические характеристики синдрома черепно-лицевых дисморфий-глухоты-аномалий верхних конечностей не отличались от таковых у больных членов семьи, представленных в литературе. Молекулярно-генетическое исследование выявило гетерозиготный вариант c.141C>G(p.Asn47Lys) в генеPAX3 у представленного пациента. На основании анализа особенностей фенотипа наблюдаемого нами пациента и единственного семейного случая синдрома черепно-лицевых дисморфий-глухоты-аномалий верхних конечностей, представленного в литературе, обусловленного вариантом c.141C>G(p.Asn47Lys) в гене PAX3, обозначен спектр клинических симптомов этой нозологической форм
Социально-экономическая эффективность проведения неонатального скрининга на спинальную мышечную атрофию в Российской Федерации
Get PDFBackground. Spinal muscular atrophy (SMA) is a severe rare disease that has been widely discussed in recent years. Achievements in etiopathogenetic therapy and the social significance of the disease (child population, high mortality), the cost of treatment attracted the attention of the public and the goverment, which, among other things, led to the formation of a separate area with the creation of a fund to finance the treatment of patients with orphan diseases.Aim. To conduct an analysis of the socio-economic efficiency of mass neonatal screening for SMA in the Russian Federation.Materials and methods. A survey of patients (their parents) and doctors was conducted. The current clinical guidelines and the standard of medical care for children with SMA were studied. The cost of medicines is taken from the State Register of Maximum Selling Prices. If the drug is not included in the List of Vital Essential and Necessary Drugs, cost information from the procurement data is used.Results. The socioeconomic burden of SMA on identified patients was about 3,994,289,548 rubles per year prior to screening. The very introduction of mass neonatal screening will amount to about 679,224,000 rubles in year. At the same time, a disease detected in a timely manner due to neonatal screening and timely prescribed effective treatment can lead to a reduction in the cost of specialized and palliative care by 54,073,271 rubles, direct non-medical costs by 88,137,423 rubles, and indirect costs by 154,197,900 rubles per year, which together is more than 7 % of the calculated burden of SMA.Conclusion. The introduction of mass screening will lead to the fact that the number of annually detected patients will increase from current values to the actual value of the prevalence when registering patients with milder forms of SMA. The need for drug supply with drugs and medical care in general will increase. At the same time, children diagnosed with SMA will not die in the early years of life, their survival rate, life expectancy will increase, the quality of life will improve, infant mortality will decrease, which is the main task of neonatal screening and one of the goals of the National Healthcare Project.Введение. Спинальная мышечная атрофия (СМА) – тяжелое редкое заболевание, которое в последние годы широко обсуждается. Достижения этиопатогенетической терапии и социальная значимость болезни (детская популяция, высокая смертность), стоимость лечения привлекли внимание общественности и правительства, что среди прочего привело к формированию отдельного направления с созданием фонда по финансированию лечения пациентов с орфанными болезнями.Цель исследования – провести анализ социально-экономической эффективности массового неонатального скрининга на СМА в Российской Федерации.Материалы и методы. Проведено анкетирование пациентов (их родителей) и врачей. Изучены действующие клинические рекомендации и стандарт медицинской помощи детям при СМА. Стоимость лекарственных препаратов взята из Государственного реестра предельных отпускных цен. Для препаратов, не входящих в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов, использовалась информация о стоимости из данных о закупках.Результаты. Социально-экономическое бремя СМА на выявленных пациентов составило порядка 3 994 289 548 руб. в год до введения скрининга. Затраты на внедрение массового неонатального скрининга составят около 679 224 000 руб. в год. При этом своевременное выявление болезни благодаря неонатальному скринингу и назначенное эффективное лечение позволяют снижать затраты на специализированную и паллиативную помощь на 54 073 271 руб., прямые немедицинские затраты на 88 137 423 руб., а также непрямые затраты на 154 197 900 руб. в год, что в совокупности составляет >7 % от рассчитанного бремени СМА. Выводы. Введение массового скрининга приведет к ежегодному выявлению пациентов и увеличению их числа с текущих значений до реальной величины распространенности при регистрации больных с более легкими формами СМА. Потребность в лекарственном обеспечении препаратами и медицинской помощи в целом возрастает. При этом дети со СМА не будут умирать в ранние годы жизни, их выживаемость, продолжительность жизни увеличатся, улучшится качество жизни, снизится младенческая смертность, что является основной задачей неонатального скрининга и одной из целей национального проекта «Здравоохранение»
Фенотипическая вариабельность TRPV4-ассоциированных нейропатий и нейронопатий: серия клинических наблюдений
Get PDFTRPV4‑associated neuromuscular diseases represent a clinical spectrum of neuropathies and motor neuron disorders. To date, 3 phenotypic forms are distinguished. There are Charcot–Marie–Tooth disease type 2C, distal hereditary motor neuropathy type 8 (DHMN8), scapulo‑peroneal spinal muscular atrophy (SPSMA). Here we report 3 families with DNMN8 and one family with SPSMA. In all cases, DNA‑analysis revealed single nucleotide variants in the TRPV4 gene previously reported as pathogenic. In 3 probands, a combination of signs of both motor and motor‑sensory neuropathies led to difficulties in the establishment of the clinical diagnosis. Patients had mild sensory disturbances in the feet, but in all of these cases nerve conduction study revealed normal sensory nerve action potentials. Considering the prevailing signs of motor neuropathy, these patients were diagnosed with DNMN8. Clinical signs of sensory disturbances are regarded as not contradicting the diagnosis, since they can be observed in various forms of distal motor neuropathies. The clinical features of SPSMA in one patient corresponded to those previously described in the literature. The involvement of the shoulder girdle muscles and the peroneal muscles and neurogenic changes in needle electromyography allow suspecting SPSMA clinically. A distinctive features of TRPV4‑associated neuromuscular diseases are the vocal cords paresis, sensorineural hearing loss and respiratory failure, however they are not obligatory according to our clinical reports.TRPV4‑ассоциированные нервно‑мышечные болезни представляют собой клинический спектр состояний, в котором выделяют 3 фенотипические формы: болезнь Шарко–Мари–Тута 2С, дистальную наследственную моторную нейропатию 8‑го типа (ДНМН8), скапуло‑перонеальную спинальную мышечную атрофию (СПСМА). В настоящей публикации приводится описание 3 семей с ДНМН8 и 1 семьи с СПСМА, у которых ДНК‑диагностика выявила варианты нуклеотидной последовательности в гене TRPV4, ранее описанные как патогенные. У осмотренных нами 3 пробандов установление клинической формы заболевания вызвало затруднения в связи с сочетанием признаков как моторной, так и моторно‑сенсорной нейропатии. У больных отмечались легкие чувствительные нарушения в стопах, но при этом ни в одном из этих случаев не выявлено признаков вовлечения сенсорных волокон нервов рук и ног при электромиографии. С учетом преобладающих признаков вовлечения моторной порции периферической нервной системы по клиническим и электрофизиологическим данным этим больным установлен диагноз ДНМН8. Клинические признаки нарушения чувствительности расценены как не противоречащие диагнозу, так как известно, что легкие сенсорные нарушения могут отмечаться при разных формах дистальных моторных нейропатий. Клинические признаки СПСМА одной больной соответствовали ранее описанным в литературе. Сочетание поражения мышц плечевого пояса и перонеальной группы при наличии нейрогенного процесса по данным игольчатой электромиографии позволяет заподозрить данную форму болезни на клиническом этапе. Отличительными особенностями TRPV4‑ассоциированных нервно‑мышечных болезней являются парез голосовых связок, нейросенсорная тугоухость и дыхательная недостаточность. Однако, как показали наши наблюдения, эти нарушения не являются облигатными
Клинико-генетические характеристики первичной гипертрофической остеоартропатии
Get PDFBackground. Primary hypertrophic osteoarthropathy is a rare genetically heterogeneous disease with three clinical variants. The classic one is a combination of hyperostosis, arthropathy and pachyderma and two variants with damage to only bone structures or pachyderma. Two genes responsible for the occurrence of primary hypertrophic osteoarthropathy have been identified: HPGD (debut age up to one year) and SLCO2A1 (debut in puberty and adolescence), whose products are involved in prostaglandin E2 metabolism. Two recurrent variants were identified in the HPGD gene: c.175_176delCT(p.Leu59fs) in patients from Europe and c.310_311delCT in patients from China. There were no clinical and genetic correlations in patients with different variants in the identified genes, which may be due to a small number of observations. The analysis of clinical manifestations in patients with newly identified variants or previously unidentified combinations of variants in a compound‑heterozygous state helps to understand the pathogenesis and prognosis of the course of the disease.Aim. To present the clinical and genetic characteristics of two Russian patients with primary hypertrophic osteoarthropathy caused by a newly identified combination of nucleotide variants in a compound‑heterozygous state in the HPGD and SLCO2A1 genes.Materials and methods. Clinical examination, radiography of the skeleton and chest, electrocardiography, echocardiography. Confirmation of the pathogenicity of the identified variants and clarification of the type of disease was carried out using automatic Sanger sequencing.Results. The clinical and genetic characteristics of two unrelated patients with primary hypertrophic osteoarthropathy caused by an undescribed combination of variants in the compound heterozygous state in the HPGD and SLCO2A1 genes were analyzed. In a patient with variants in the SLCO2A1 gene, the disease debuts at the age of 14 with deformities of the fingers, nails on the hands and feet, followed by the addition of burning pain in the distal parts of the arms and legs. At the age of 33, the examination revealed deformity of the fingers of the hands and feet by the type of drumsticks and nails by the type of watch glasses, enlargement of the knee joints, pronounced arthralgia. There were no signs of pachyderma. The new generation sequencing revealed two variants in the SLCO2A1 gene c.764G>A(p.Gly255Glu) in exon 6 and c.1333C>T(p.Arg445Cys) in exon 10. These variants were identified earlier in a compound‑heterozygous combination with other variants in patients with the classical phenotype of the disease, which were not present in the patient we observed. A feature of the case was pronounced hyperhidrosis and burning pain in the extremities, which may be due to stimulation of nociceptors in the musculoskeletal structures.Deformities of the fingers, nails of the hands and feet occurred in a patient with variants in the HPGD gene at 6 months. At the age of 9 years, a change in shape, stiffness and arthralgia of the knee and elbow joints without pachyderma were revealed. The identified variant with c.175_176delCT(p.Leu59fs) in this gene is often found in patients from European countries, and the other is c.1A>G(p.Met1?) discovered for the first time.Conclusion. The results allow us to conclude that when we found combinations of two variants in the HPGD and SLCO2A1 genes, there will be no pachyderma in the spectrum of clinical manifestations of primary hypertrophic osteoarthropathy. Sequencing of the new generation exome is the optimal diagnostic method.Введение. Первичная гипертрофическая остеоартропатия – редкое генетически гетерогенное заболевание с 3 клиническими вариантами. Классический – сочетание гиперостоза, артропатии и пахидермии – и 2 варианта с поражением только костных структур или пахидермией. Идентифицированы 2 гена, ответственных за возникновение первичной гипертрофической остеоартропатии: HPGD (возраст дебюта до года) и SLCO2A1 (дебют в пубертатном и юношеском возрасте), продукты которых участвуют в метаболизме простагландина Е2. Выявлены 2 рекуррентных варианта в гене HPGD: с.175_176delCT(p.Leu59fs) у пациентов из Европы и c.310_311delCT у пациентов из Китая. Клинико‑генетических корреляций у пациентов с разными вариантами в идентифицированных генах не выявлено, что может быть обусловлено малым числом наблюдений. Анализ клинических проявлений у пациентов с вновь выявленными вариантами или ранее не идентифицированными сочетаниями вариантов в компаунд‑гетерозиготном состоянии помогает пониманию патогенеза и прогноза течения болезни.Цель работы – представить клинико‑генетические характеристики 2 российских пациентов с первичной гипертрофической остеоартропатией, обусловленной вновь выявленным сочетанием нуклеотидных вариантов в компаунд‑гетерозиготном состоянии в генах HPGD и SLCO2A1.Материалы и методы. Клинический осмотр, рентгенография скелета и грудной клетки, электрокардиография, эхокардиография. Подтверждение патогенности выявленных вариантов и уточнение типа болезни проводились с помощью автоматического секвенирования по Сэнгеру.Результаты. Клинико‑генетический анализ 2 неродственных пациентов с первичной гипертрофической остеоартропатией, обусловленной не описанным ранее сочетанием вариантов в компаунд‑гетерозиготном состоянии в генах HPGD и SLCO2A1, показал, что при вариантах изменений в гене SLCO2A1 болезнь дебютирует в возрасте 14 лет с деформации пальцев, ногтей на кистях и стопах, с последующим присоединением жгучей боли в дистальных отделах рук и ног. В 33 года выявлены деформация пальцев кистей и стоп по типу барабанных палочек и ногтей по типу часовых стекол, увеличение коленных суставов, выраженная артралгия. Признаков пахидермии нет. Секвенирование нового поколения обнаружило 2 варианта в гене SLCO2A1: с.764G>A(p.Gly255Glu) в экзоне 6 и с.1333С>Т(p.Arg445Cys) в экзоне 10. Эти варианты выявлены ранее в компаунд‑гетерозиготном состоянии с другими вариантами у пациентов с классическим фенотипом болезни, которых не было у наблюдаемого нами пациента. Особенностями случая были выраженный гипергидроз и жгучая боль в конечностях, расцененная как ноцицептивный болевой синдром в ответ на стимуляцию ноцицепторов скелетно‑мышечных структур.Деформация пальцев, ногтей кистей и стоп возникла у пациента с вариантами в гене HPGD в 6 мес. В 9 лет выявлены изменение формы, тугоподвижность и артралгия коленных и локтевых суставов без пахидермии. Выявленный вариант с.175_176delCT(p.Leu59fs) в этом гене часто обнаруживается у пациентов из стран Европы, а другой – с.1А>G(p.Met1?) – обнаружен впервые.Выводы. Результаты позволяют считать, что при обнаруженных сочетаниях 2 вариантов в генах HPGD и SLCO2A1 в спектре проявлений первичной гипертрофической остеоартропатии не будет наблюдаться пахидермии. Секвенирование экзома нового поколения является оптимальным методом диагностики
Изменение спектра выявленных мутаций в гене DMD в зависимости от методических возможностей лаборатории
Get PDFBackground. Duchenne muscular dystrophy (DMD) is a severe, progressive form of muscular dystrophy that occurs in children between one and three years of age. The disease is mainly characterized by weakness of the proximal muscles, which leads to difficulty in movement, and ultimately to complete disability. Becker muscular dystrophy (BMD) is a milder allelic form of the disorder characterized by late onset and slow progression. The cause of the development of DMD/BMD is mutations in the DMD gene, leading to a deficiency in the production of various isoforms of the dystrophin protein family. The most common mutations in case of DMD/BMD are gross deletions (55–65 %) and duplications (6–11 %) of one or several exons The remaining cases of DMD/BMD are due to small mutations (approximately 20–30 %). Depending on the methodological capabilities of the laboratory, the idea of the spectrum of mutations in the DMD gene changed, which is important in genetic counseling of patients and planning the therapy available today.Aim. To analyze the spectrum of mutations in the DMD gene, including three time slices, depending on the methodological capabilities of the laboratory.Materials and methods. We analyzed the spectrum of mutations in the DMD gene for a sample of 2957 patients admitted to the laboratory of DNA diagnostics of the Research Centre for Medical Genetics with a referral diagnosis of DMD/BMD. Depending on the time of treatment and the capabilities of the laboratory, patients were divided into three groups: 2008–2015, 2016–2018, 2019–2022.Results. As a result of the study, the full range of mutations in the DMD gene was analyzed over three-time intervals, which makes it possible to get an idea of the distribution of mutation types in the sample among Russian patients. Regardless of the methodological capabilities of the laboratory, the spectrum of mutations in the DMD gene remains biased relative to world data. At the moment, there is a significant decrease in the proportion of extended deletions (50.7–59.6 %), while the proportion of extended duplications (11.8–17.2 %) and small mutations (23.2–35.0 %) increased. We assume that the main reason for such features of the spectrum is ethnic and population differences.Conclusion. Duchenne/Becker muscular dystrophy (DMD/BMD) is the most common form of muscular dystrophy, accounting for more than 50 % of all cases. Determination of the spectrum of mutations provides an understanding of their frequencies, which in the future may help patients in the appointment of therapy specific to a particular type of mutation. Введение. Мышечная дистрофия Дюшенна (МДД) – тяжелая прогрессирующая форма мышечных дистрофий, проявляющаяся у детей в возрасте от 1 до 3 лет. Заболевание в основном характеризуется слабостью проксимальных мышц, что приводит к затруднениям при движении и в конечном итоге к полной инвалидизации. Мышечная дистрофия Беккера (МДБ) – более мягкая аллельная форма болезни, для которой характерны поздняя манифестация и медленное прогрессирование. Причиной развития МДД/МДБ служат мутации в гене DMD, приводящие к дефициту продукции различных изоформ семейства белка дистрофина. Самыми распространенными мутациями при МДД/МДБ являются протяженные делеции (55–65 %) и дупликации (6–11 %) одного или нескольких экзонов. Остальные случаи МДД/МДБ обусловлены точечными мутациями (до 20–30 %). В зависимости от методических возможностей лаборатории менялось представление о спектре мутаций в гене DMD, что имеет значение при генетическом консультировании пациентов и планировании доступной в настоящее время терапии.Цель исследования – анализ спектра мутаций в гене DMD, включающий 3 временных отрезка, в зависимости от методических возможностей лаборатории.Материалы и методы. Проанализирован спектр мутаций в гене DMD для выборки из 2957 пациентов, исследованных в лаборатории ДНК-диагностики ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. акад. Н.П. Бочкова» с направляющим диагнозом МДД/МДБ. В зависимости от времени обращения и возможностей лаборатории пациенты были разделены на 3 группы: 2008–2015, 2016–2018 и 2019–2022 гг.Результаты. В результате проведенного исследования проанализирован полный спектр мутаций в гене DMD за 3 временных отрезка, позволяющий получить представление о распределении типов мутаций в выборке среди российских пациентов. Независимо от методических возможностей лаборатории в разные временные периоды спектр мутаций в гене DMD остается смещенным относительно мировых данных. В настоящее время наблюдается значительное снижение доли протяженных делеций (50,7–59,6 %), в то время как доли протяженных дупликаций (11,8–17,2 %) и точечных мутаций (23,2–35,0 %) увеличены. Основной причиной таких особенностей спектра, мы предполагаем, являются этнические и популяционные различия.Выводы. МДД/МДБ – наиболее частые формы мышечных дистрофий, на которые приходится более 50 % всех случаев. Определение спектра мутаций дает понимание об их частотах, что в будущем может помочь пациентам в назначении терапии, специфичной для конкретного типа мутаций.