The Bulletin of the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products / Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения
Not a member yet
395 research outputs found
Sort by
Количественное определение арбутина в лекарственных растительных препаратах
Get PDFArbutin is the main active ingredient in many herbal medicinal products that have diuretic, antimicrobial, bactericidal, and antioxidant effects. Many of these products are mixtures of different herbal substances. Therefore, the approaches to quality control of HMPs can vary significantly. The aim of the study was to compare arbutin assay procedures used in quality control of arbutin-containing products. Materials and methods. Samples of the following HMPs were used in the study: monocomponent Bearberry Leaf and multicomponent Brusniver® (herbal mixture, powder). The test methods used were titrimetry, ultraviolet-visible spectrophotometry, and high-performance liquid chromatography (HPLC). Results. The authors compared five arbutin assay procedures described in the monographs and product files for arbutin-containing HMPs. Conclusions. It has been established that the analysed procedures cannot be used interchangeably as equivalent test methods; the limits for arbutin have to be established for each specific procedure. Iodometric titration is the most labour- and time-consuming method, and the determined titration endpoint is a subjective assessment. Spectrophotometric methods do not require the use of an arbutin reference standard, but they can give overestimated results as compared to the HPLC and titrimetry methods. HPLC methods are more selective, but they require the use of reference standards. The recommended test methods for HMP quality control are HPLC and visible spectrophotometry; the titrimetric method is recommended for replacement.Арбутин – основное действующее вещество многих лекарственных растительных препаратов, обладающих диуретическим, антимикробным, бактерицидным и антиоксидантным действием. Часто эти препараты представляют собой сборы, то есть смеси нескольких видов лекарственного растительного сырья. Подходы к стандартизации таких препаратов могут существенно различаться.Цель работы: сравнение аналитических методик количественного определения арбутина, используемых для стандартизации арбутинсодержащих лекарственных растительных препаратов.Материалы и методы: объектами исследования служили однокомпонентный лекарственный растительный препарат – Толокнянки обыкновенной листья, и многокомпонентный – Бруснивер® (сбор растительный, порошок). Исследования проводились методами титриметрии, спектрофотометрии в УФ- и видимой области спектра и высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).Результаты: проведена сравнительная оценка пяти методик количественного определения арбутина, включенных в фармакопейные статьи и нормативную документацию на арбутинсодержащие препараты. Выводы: установлено, что рассмотренные методики анализа не могут использоваться как альтернативные, нормы содержания арбутина должны быть установлены в условиях каждой конкретной методики. Йодометрическая методика является наиболее трудоемкой и времязатратной, определение конечной точки титрования является субъективным. Спектрофотометрические методики позволяют проводить испытания без использования стандартного образца арбутина и могут давать завышенные результаты по сравнению с титриметрической и ВЭЖХ-методиками. ВЭЖХ-методики являются более селективными, однако требуют использования стандартных образцов. Для целей контроля качества лекарственных растительных препаратов могут быть рекомендованы методики ВЭЖХ и спектрофотометрии в видимой области; титриметрическая методика рекомендуется к замене
Особенности и значимость оценки подгрупп в подтверждающих клинических исследованиях
Get PDF Patient subgroup analysis plays an important role in interpretation of confirmatory clinical trial results and is mandatory in most cases. The purpose of subgroup analysis is to assess the consistency (heterogeneity) of the treatment effect in subgroups of patients identified based on such characteristics as demographics, stage and severity of the underlying disease, presence of a certain genetic mutation, etc. However, existing methodological issues (the problem of multiple comparisons, detection of differences between subgroups by chance alone, etc.) make it difficult to carry out the analysis and often lead to controversial conclusions. The aim of the study was to analyse and summarise foreign regulatory approaches to subgroup analysis in confirmatory clinical trials, and to elaborate science-based requirements for subgroup analysis and interpretation of the results by clinical trial sponsors and experts when assessing the risk-benefit ratio of medicinal products for the purpose of their authorisation in Russia and the Eurasian Economic Union. This paper discusses the objectives of subgroup analysis and statistical approaches to its performance, provides relevant examples of such analysis from regulatory practice. It describes approaches to interpretation of subgroup analysis depending on the presence/absence of evidence supporting the primary hypothesis of the study, the nature of the experimental medicinal product’s heterogeneous effects in the subgroups, and selection of the subgroups. The paper highlights areas of concern in subgroup analysis, potential controversies in interpretation of the obtained results, and regulatory expectations. The recommendations presented in the paper can be used by experts in the assessment of the risk-benefit ratio, as well as by medicine developers in the preparation of clinical trial protocols and reports. Анализ подгрупп пациентов играет важную роль в интерпретации результатов подтверждающих клинических исследований и в большинстве случаев обязателен к выполнению. Целью анализа является оценка согласованности (гетерогенности) терапевтического эффекта в подгруппах пациентов, выделенных на основании демографических характеристик, стадии и степени тяжести основного заболевания, наличия определенной генетической мутации и др. Однако существующие методологические проблемы (проблема множественных сравнений, случайные различия между подгруппами и т.д.) затрудняют его проведение и часто приводят к спорным выводам. Цель работы — анализ и систематизация подходов зарубежных регуляторных органов к оценке подгрупп в подтверждающих клинических исследованиях, формирование научно обоснованных требований к ее выполнению и интерпретации результатов спонсорами клинических исследований и экспертами при проведении экспертизы отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения лекарственных препаратов с целью их регистрации по национальным правилам и по правилам Евразийского экономического союза. В работе рассмотрены цели проведения анализа подгрупп и статистические подходы к его выполнению, приведены примеры такого анализа из регуляторной практики. Описаны подходы к интерпретации анализа подгрупп в зависимости от наличия или отсутствия доказательства основной гипотезы исследования, характера обнаруженных гетерогенных эффектов исследуемого препарата в подгруппах и выбора самих подгрупп. Освещены проблемные аспекты анализа подгрупп, возможные противоречия интерпретации полученных результатов, регуляторные ожидания. Представленные рекомендации могут быть использованы экспертами при проведении экспертизы отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения лекарственного препарата, а также разработчиками лекарственных средств при подготовке протоколов и отчетов клинических исследований.
Вычисление средней смертельной и минимальной смертельной дозы лекарственных средств с помощью биометрического программного обеспечения CombiStats
Get PDFThe median lethal dose (LD50) and low lethal dose (LD10) are calculated in acute toxicity studies, as well as during specific activity assessment of some medicines. The aim of the study was to develop a procedure for using CombiStats to calculate LD50 and LD10. The authors proposed a step-by-step algorithm for processing bioassay results using the CombiStats biometric software (median effective dose determination model, probit analysis) with conversion of doses to simple fractions (fractions of the maximum dose) to calculate LD50 and LD10. They compared LD50 and LD10 calculation results obtained using CombiStats with those obtained using electronic spreadsheets according to the Bliss–Miller–Tainter–Prozorovsky method described in the State Pharmacopoeia of the Russian Federation (General Monograph 1.1.0014.15). It has been demonstrated that the use of CombiStats sometimes has advantages over the use of the pharmacoepoeial method.Вычисление средней смертельной (ЛД50) и минимальной смертельной (ЛД10) дозы является необходимым при исследовании острой токсичности лекарственных средств, а также при определении специфической активности некоторых из них. Цель работы – разработка способа применения программы CombiStats для вычисления ЛД50 и ЛД10 лекарственных средств. Предложен пошаговый алгоритм обработки результатов биологического испытания с использованием биометрического программного обеспечения CombiStats (модель «Определение средней эффективной дозы», пробит-анализ) с преобразованием доз в простые дроби (доли от максимальной дозы) для вычисления ЛД50 и ЛД10. Проведено сравнение результатов вычисления ЛД50 и ЛД10, полученных при помощи программы CombiStats и с использованием электронных таблиц по методу Блисса–Миллера–Тейнтера–Прозоровского, описанному в Государственной фармакопее Российской Федерации (ОФС.1.1.0014.15). Показано, что использование CombiStats имеет в некоторых случаях преимущество перед использованием фармакопейного метода
Доклинические исследования нейротоксических свойств новых лекарственных препаратов in vivo
Get PDFNeurotoxic effects are one of the common reasons for discontinuation of preclinical and/or clinical studies. Preclinical evaluation of neurotoxic effects is complicated due to a wide range of manifestations and degrees of severity. Current experimental approaches to neurotoxicity assessment are cumbersome, laborious and not adapted enough for preclinical studies in the early stages of drug development. The aim of the study was to review existing approaches to experimental assessment of neurotoxic potential of new drugs and to discuss the need for and feasibility of developing and using integrated rapid neurotoxicity tests for early assessment of a pharmacological project’s potential. The authors reviewed scientific literature and guidance documents and analysed current approaches to chemical compound neurotoxicity assessment in laboratory animals. The paper analyses the main issues of neurotoxicity assessment for new drugs and compares Irwin tests with the functional observation battery. It analyses issues related to assessment of drugs’ effects on the development and maturation of central nervous system functions at pre- and postnatal stages. It was determined that the current practice is not sufficient for assessment of potential adverse effects on cognitive functions. The authors assessed factors affecting cognitive functions of rodents during studies. The “Acute suppression of the exploratory and orientation response” and “Extrapolation escape task” tests were proposed for validation as potential rapid tests for detection of an array of organic and functional neurotoxic disorders at early stages of preclinical studies.Нейротоксические эффекты являются одной из частых причин прекращения доклинических и/или клинических исследований лекарственных препаратов. Их доклиническая оценка сложна в связи с широким спектром проявлений и степеней выраженности эффектов. Существующие экспериментальные подходы к оценке нейротоксичности громоздки, трудоемки и недостаточно адаптированы к доклиническим исследованиям лекарственных средств на ранних этапах разработок. Цель работы — анализ существующих подходов к экспериментальной оценке нейротоксического потенциала новых лекарственных препаратов с обсуждением необходимости и возможности создания и применения интегративных экспресс-тестов на нейротоксичность для ранней оценки перспективности фармакологических разработок. На основании обзора данных литературы и методических документов проведен сравнительный анализ современных подходов к оценке нейротоксичности химических соединений на лабораторных животных. Рассмотрены основные проблемы оценки нейротоксичности применительно к новым лекарственным препаратам, сопоставлены батарея тестов Ирвина и набор функциональных тестов. Проанализированы вопросы исследования влияния лекарственных препаратов на развитие и становление функций центральной нервной системы в периоды внутриутробного и постнатального развития. Констатировано, что существующая практика недостаточна в отношении оценки возможных негативных влияний на когнитивные функции. Сделана оценка факторов, влияющих на когнитивные функции грызунов в ходе исследований. Тесты «Острое угашение исследовательско-ориентировочной реакции» и «Экстраполяционное избавление» предложены к валидации в качестве возможных экспресс-тестов для выявления совокупности органических и функциональный нейротоксических нарушений на ранних этапах доклинических исследований лекарственных препаратов
Научно-практическая конференция «Современные подходы к экспертизе лекарственных средств» (РегЛек 2020)
Get PDF.24–27 ноября 2020 г. состоялась научно-практическая конференция «Современные подходы к экспертизе лекарственных средств» (РегЛек 2020). Все выступавшие отметили, что начавшийся переход к регистрации лекарственных препаратов по единым требованиям Евразийского экономического союза (ЕАЭС) внес значительные коррективы в работу регуляторных органов, всего экспертного сообщества и производителей лекарственных препаратов
Сравнительный анализ содержания тяжелых металлов и мышьяка в различных лекарственных формах растительных препаратов российского фармацевтического рынка
Get PDFThe inclusion of requirements for independent determination of arsenic, cadmium, mercury, and lead, and the current sample preparation techniques into the State Pharmacopoeia of the Russian Federation (Ph. Rus.) requires the revision of the existing limits for elemental toxicants in herbal substances and herbal medicinal products produced from them.The aim of the study was to analyse the data on elemental toxicant content obtained during quality control of herbal substances (herbs, medicinal herb mixtures, extracts, and tinctures) using current test methods and sample preparation techniques, and to compare the obtained results with the Russian and foreign scientific and specialist literature.Materials and methods: the internal data on the content of critical heavy metals and arsenic in different dosage forms of herbal medicinal products, which were obtained by inductively coupled plasma mass spectrometry after sample preparation by decomposition in closed vessels, were compared with literature data. Results: it was demonstrated that the content of lead, cadmium, and mercury in all the test samples did not exceed the Ph. Rus. limits and was consistent with the analysed literature. The arsenic content in some herbal medicinal products was higher than the established Ph. Rus. limits, but complied with the less stringent Ph. Eur. and USP requirements for herbal substances. The authors investigated the link between the content of elemental toxicants and the place of collection and the part of the plant being tested. It was shown that different types of medicinal plants had a tendency to accumulate particular elements. The authors determined the content of the elements to be controlled in extracts and tinctures. The differences in the Russian and foreign requirements for the content of elemental toxicants may be attributed to the method of obtaining experimental data that form the basis for the setting of limits.Conclusions: the results of the study confirm the validity of the existing limits for elemental toxicants in herbal medicinal products. The authors demonstrated the need to revise the existing limits for arsenic in herbal medicinal products.Введение в Государственную фармакопею Российской Федерации (ГФ РФ) требований по раздельному определению мышьяка, кадмия, ртути и свинца, а также современных способов пробоподготовки требует актуализации существующих норм по содержанию элементных токсикантов в лекарственном растительном сырье (ЛРС) и лекарственных растительных препаратах (ЛРП) на его основе.Цель работы: анализ данных по содержанию элементных токсикантов, полученных при проведении экспертизы качества ЛРП (трав, сборов, экстрактов и настоек) с помощью современных методов анализа и пробоподготовки, а также сравнение полученных результатов с отечественными и зарубежными данными научной и специальной литературы.Материалы и методы: собственные экспериментальные данные по содержанию нормируемых тяжелых металлов и мышьяка в различных лекарственных формах лекарственных растительных препаратов, полученные методом масс-спектрометрии с индуктивно-связанной плазмой с использованием в качестве пробоподготовки разложения в закрытых сосудах, сравнивались с данными других авторов.Результаты: установлено, что содержание свинца, кадмия и ртути во всех исследованных образцах не превышает установленных в ГФ РФ норм и соответствует проанализированным данным литературы. Содержание мышьяка в ряде ЛРП превышает российские нормативы, но удовлетворяет менее жестким нормам Европейской фармакопеи и Фармакопеи США для ЛРС. Изучена зависимость содержания элементных токсикантов от места сбора и морфологических частей растений. Отмечена особенность накопления отдельных элементов различными видами лекарственных растений. Определено содержание нормируемых элементов в экстрактах и настойках. Сделано предположение, что различие содержания элементных токсикантов в отечественных и зарубежных требованиях связано со способом получения экспериментальных данных, которые являются основой нормирования.Выводы: проведенные исследования позволяют сделать выводы о пригодности существующих норм содержания элементных токсикантов в ЛРП. Обоснована необходимость пересмотра существующих требований по содержанию мышьяка в ЛРП
Сауле Кутымовна Ордабаева (к 60-летию со дня рождения)
Get PDF.24 октября 2020 года исполнилось 60 лет со дня рождения члена редколлегии журнала «Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения», доктора фармацевтических наук, профессора, заведующей кафедрой фармацевтической и токсикологической химии Южно-Казахстанской медицинской академии, члена редакционной коллегии Государственной фармакопеи Республики Казахстан Сауле Кутымовны Ордабаевой
Влияние условий пробоподготовки и режима хроматографирования на уровень фонового сигнала при ВЭЖХ-УФ-анализе плазмы крови
Get PDFThe HPLC-UV method is widely used for quantitative analysis of drug substances found in biological samples obtained in pharmacokinetics studies, bioequivalence studies, or during therapeutic drug monitoring. The main limitation is associated with a significant background effect of biological matrixes, limiting the sensitivity of HPLC-UV methods.The aim of the study was to evaluate sample preparation and chromatographic conditions in terms of background signal level during HPLC-UV analysis of blood plasma.Material and methods: three types of blood plasma (rat, rabbit and human), three chromatographic modes, and three detection wavelengths were used to assess the effect of the precipitation agent, centrifuge conditions, and the inclusion of the solid-phase extraction (SPE) step into the sample preparation procedure on the background signal level during HPLC-UV analysis.Results. It was established that the background signal was practically unaffected by the chromatographic mode, centrifugation intensity, or introduction of the SPE step. The background signal levels for human and rabbit blood plasma tended to be lower than that for rat blood plasma. The factors that had the greatest effect on the background signal level were the choice of the precipitation agent during sample preparation, and the detection wavelength. It was shown that acetonitrile is preferable to methanol, and that the near UV region should be avoided.Conclusions. The identified key aspects of sample preparation procedures and chromatographic conditions can be used in the development and validation of bioanalytical methods for preclinical and clinical studies.Метод ВЭЖХ с УФ-детектированием широко используют для количественного анализа лекарственных веществ в биообразцах, полученных при изучении фармакокинетики, биоэквивалентности или лекарственного мониторинга. Основное ограничение связано со значимым фоновым влиянием матриц биообразцов, ограничивающим чувствительность ВЭЖХ-УФ-методик.Цель работы: оценка влияния пробоподготовки и условий хроматографирования на уровень фонового сигнала при ВЭЖХ-УФ-анализе плазмы крови.Материалы и методы: на примере трех типов плазмы крови (крысы, кролика и человека) рассмотрено влияние осадителя, режима центрифугирования, включения стадии твердофазной экстракции (ТФЭ) в процедуру подготовки проб на уровень фонового сигнала при анализе методом ВЭЖХ-УФ в трех хроматографических режимах при трех длинах волн.Результаты: установлено, что уровень фонового сигнала практически не зависит от хроматографического режима, интенсивности центрифугирования и введения стадии ТФЭ; для плазмы крови человека и кролика уровень фонового сигнала имеет тенденцию к снижению по сравнению с сигналом плазмы крови крыс. Наибольшее значение на уровень фонового сигнала оказывает выбор осадителя при пробоподготовке и длина волны детектирования. Показано, что ацетонитрил предпочтительнее, чем метанол, а при выборе длины волны следует по возможности избегать ближневолновой области.Выводы: выявленные особенности ключевых моментов процедуры подготовки проб и выбора условий хроматографического анализа могут быть использованы при разработке и валидации биоаналитических методик, применяемых в доклинических и клинических исследованиях
Опыт проведения валидации методик определения радиохимических примесей в радиофармацевтических лекарственных препаратах
Get PDFMost important quality attributes of any radiopharmaceutical (RPh) are its radiochemical purity (RCP) or content of radiochemical impurities (RCIs) that have to comply with respective norms and limits. However, at present, there is no unified approach to validation of analytical methods in the context of highly radioactive samples.The aim of the study was to develop an approach to validation of methods for determination of RCI content in RPhs.Materials and methods: the authors determined the content of RCIs in a radiopharmaceutical formulation containing a complex of technetium-99m and methylenediphosphonic acid by the radiometric method after isolation of impurities from the main compound by thin-layer chromatography using silica gel and methyl ethyl ketone (for sodium pertechnetate determination) and silica gel and 13.6% sodium acetate solution (for determination of hydrolysed reduced technetium-99m). The radioactivity was registered by a chromatogram scanner with a detector of gamma-rays with energies from 0.05 to 1.5 MeV.Results: the paper analyses existing official approaches to validation of analytical procedures and compares them with the results of experimental studies described in available publications. It assesses the validation parameters for compliance with the acceptance criteria set forth in the current regulations and substantiates selectivity of chromatographic determination of impurities under the selected test conditions. Coefficients of variation for repeatability, reproducibility, and accuracy did not exceed 4.5, 2.8, and 8.9%, respectively, given the relative error of not more than 10.5%. The study demonstrated signal linearity for the 10-fold dilution of the standardised sodium pertechnetate solution, it also demonstrated correspondence between the applied and detected radioactivity when performing the test in the impurity content range of 0.5–5%. The validation procedure was associated with significant radiation burden for the personnel of the quality control laboratory.Conclusions: the authors suggested a methodological approach to validation of methods for determination of RCI content in technetium-99m-based RPhs. This approach may be used in the development of a guideline on validation of analytical methods for RCP/RCI determination in RPhs, or for introduction of relevant sections into existing documents.Важнейшими показателями качества любого радиофармацевтического лекарственного препарата (РФЛП) являются его радиохимическая чистота (РХЧ) или содержание радиохимических примесей (РХП), значения которых нормированы. Однако в настоящее время не существует единого подхода к валидации аналитических методик в условиях работы с высокорадиоактивными образцами.Цель работы: формирование подхода к валидации методики определения содержания РХП в РФЛП.Материалы и методы: количественное определение РХП в радиофармацевтической композиции, содержащей комплекс технеция-99м с метилендифосфоновой кислотой, проводили радиометрическим методом после разделения примесей и основного соединения с помощью тонкослойной хроматографии в системе силикагель–метилэтилкетон для определения натрия пертехнетата и в системе силикагель — 13,6% раствор натрия ацетата для определения гидролизованного восстановленного технеция-99м. Регистрация радиоактивности проводилась с помощью хроматограмм-сканера с детектором, регистрирующим гамма-кванты с энергией от 0,05 до 1,5 МэВ.Результаты: рассмотрены и проанализированы существующие нормативные подходы к валидации аналитических методик в сравнении с результатами описанных в литературе экспериментальных исследований, проведена оценка валидационных параметров на соответствие критериям приемлемости, предъявляемым действующими нормативными документами. Доказана селективность хроматографического определения примесей в выбранных условиях анализа. Коэффициенты вариации при выполнении тестов «Повторяемость, воспроизводимость и правильность» не превышали 4,5; 2,8 и 8,9% соответственно при относительной погрешности не более 10,5%. Продемонстрирована линейность сигнала при разведении в 10 раз модельного раствора натрия пертехнетата, доказано соответствие нанесенной и детектируемой радиоактивности при анализе в диапазоне содержания примесей 0,5–5%. Показано, что выполнение процедуры валидации связано со значительными радиационными нагрузками на персонал лаборатории контроля качества.Выводы: предложен методологический подход к валидации методик определения содержания РХП в РФЛП на основе технеция-99м, который в дальнейшем может быть использован при разработке отдельного документа по валидации аналитических методик определения РХЧ или РХП для РФЛП или внесения соответствующих разделов в действующие документы