The Bulletin of the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products / Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения
Not a member yet
395 research outputs found
Sort by
Проблема проявления динамических процессов при решении задачи подтверждения подлинности органических соединений методом ЯМР-спектроскопии
Get PDFThe number, shape and position of NMR spectral lines depend on dynamic processes, and this creates certain difficulties in identification of pharmaceutical substances by NMR spectroscopy. The aim of the paper was to study instances of manifestation of intramolecular dynamic processes that affect identification of organic compounds by NMR, and to illustrate the potential of the methods used for their reduction, as well as associated problems.Materials and methods: 1H and 13C spectra of the following pharmaceutical substances: «buserelin acetate», «valsartan», «goserelin acetate», «iopromide», «clopidogrel hydrogensulfate», «omeprazole», «proroxan», «risperidone», «triptorelin acetate», and «enalapril maleate» were used to demonstrate negative effects of dynamic processes. The spatial structures of conformers were established by 1H-1H ROESY experiments. The quantum-chemical calculation of geometric and thermodynamic characteristics of different conformers was carried out by the PM3 method, and electronic characteristics—by the AM1 method with the help of the HyperChem software.Results: the authors analysed intramolecular dynamic processes which are most commonly encountered in expert work: pyramidal inversion of nitrogen in a heterocyclic compound (risperidone, proroxan, clopidogrel), rotation of molecular fragments around the amide bond (valsartan, iopromide, enalapril), prototropic rearrangements (buserelin, goserelin, omeprazole, triptorelin). The change in exchange rates was explained from the perspective of the change in the system of intra- and intermolecular nonvalent interactions.Conclusions: the use of traditional methods for increasing the rate of dynamic processes (increasing the temperature and changing the solvent) does not always eliminate the negative effects of intramolecular transformations. Methods of smoothing the spectral manifestations of dynamic processes have limited application due to strong intramolecular nonvalent interactions which prevent the conversion of the dynamic process rate into fast exchange. Experts and manufacturers should take into account the manifestation of dynamic processes during identification of pharmaceutical substances by NMR spectroscopy.Зависимость числа, формы и положения линий в ЯМР-спектре от динамических процессов создает определенные трудности при подтверждении подлинности фармацевтической субстанции методом ЯМР-спектроскопии.Цель работы: рассмотреть примеры проявления внутримолекулярных динамических процессов, отрицательно влияющих на процедуру идентификации органического соединения методом ЯМР, и показать возможности и ограничения способов их снижения.Материалы и методы: для иллюстрации отрицательных эффектов динамических процессов использованы ЯМР-спектры 1Н и 13С лекарственных субстанций: бусерелина ацетат, валсартан, гозерелина ацетат, йопромид, клопидогрела гидросульфат, омепразол, пророксан, рисперидон, трипторелина ацетат, эналаприла малеат. Пространственное строение конформеров устанавливали на основе данных 1Н-1Н ROESY экспериментов. Квантово-химический расчет геометрических и термодинамических характеристик различных конформеров проведен методом РМ3, электронных – АМ1 с использованием программы HyperChem.Результаты: рассмотрены наиболее часто встречающиеся в экспертной практике внутримолекулярные динамические процессы: пирамидальная инверсия конфигурации атома азота в гетероциклическом соединении (рисперидон, пророксан, клопидогрел), вращение фрагментов молекул вокруг амидной связи (валсартан, йопромид, эналаприл), прототропные перегруппировки (бусерелин, гозерелин, омепразол, трипторелин). Изменение скорости обмена объяснено с позиции изменения системы внутри- и межмолекулярных невалентных взаимодействий.Выводы: показано, что использование традиционных приемов увеличения скорости динамических процессов (увеличение температуры и смена растворителя) не всегда позволяет устранить отрицательные эффекты внутримолекулярных превращений. Ограничения в применении способов нивелирования спектральных проявлений динамических процессов связаны с сильными внутримолекулярными невалентными взаимодействиями, которые препятствуют переводу скорости динамического процесса в область быстрого обмена. Проявление динамических процессов необходимо учитывать экспертам и производителям при подтверждении подлинности фармацевтических субстанций методом ЯМР-спектроскопии
Выбор дозы препарата для доклинического исследования: межвидовой перенос доз
Get PDFOne of the major obstacles to effective translational medicine is the challenge of translating animal research results into clinical studies. Scientific literature mainly addresses the selection of the drug dose at initiation of clinical trials (Phase 1). Appropriate selection of doses is also essential for preclinical toxicology and pharmacology studies. Some basic principles that are used when translating dosages from animal models to humans are applicable to selection and justification of doses when planning and conducting preclinical studies. The paper provides an overview of the main methods that can be used for selection and justification of animal doses in preclinical studies, e.g. cross-species dose conversion using body surface area scaling. It summarises situations when doses may be directly converted based on body weight. The paper gives special attention to cross-species dose translation according to pharmacokinetic data. There is no one-size-fits-all approach to cross-species translation; dose conversion must be scientifically justified taking into consideration all information available on the test drug, i.e. its chemical structure, intended route of administration, pharmacokinetic parameters, preclinical and clinical data on pharmacodynamics, and inter-species differences in pharmacokinetics and pharmacodynamics.Проблема экстраполяции данных, полученных на животных, в дальнейшие клинические исследования является одним из барьеров трансляционной медицины. В основном в научной литературе рассматривается проблема выбора дозы лекарственного средства для инициации клинических исследований (1 фаза). При проведении доклинических исследований также необходимо решать вопросы о выборе доз для изучения токсических и фармакологических эффектов препаратов. Основные подходы, которые применяются для трансляции доз в клинические исследования, могут быть применимы также для выбора и обоснования доз при планировании и проведении доклинических исследований. Представлен обзор основных методов, которые могут быть использованы для выбора и обоснования доз при планировании и проведении доклинических исследований: межвидовой перенос доз с применением коэффициента, учитывающего разницу в площади поверхности тела; рассмотрены случаи, когда возможен прямой перенос доз в пересчете на единицу массы тела; отдельное внимание уделено вопросу межвидового переноса доз на основании данных фармакокинетических исследований. Отмечено, что универсального подхода для межвидовой трансляции доз не существует, всегда необходимо учитывать весь объем информации относительно изучаемого препарата, в том числе особенности его химической структуры, способ его планируемого применения, фармакокинетические параметры, данные доклинического и клинического изучения фармакодинамических параметров, наличие межвидовых особенностей фармакокинетики и фармакодинамики
Разработка унифицированной ВЭЖХ-методики определения родственных примесей и количественной оценки действующего вещества препаратов папаверина гидрохлорида
Get PDFAbstract. Papaverine hydrochloride products are used as anticonvulsants in routine medical practice. Most of the approved product specification files include thin-layer chromatography for assessment of product-related impurities and UV spectrophotometry for determination of active pharmaceutical ingredients. An HPLC assay is not used for determination of papaverine hydrochloride in drug dosage forms.The aim of the study was to develop an HPLC test method for determination of product-related impurities and for quantification of papaverine hydrochloride in solutions for injection, tablets, and rectal suppositories.Materials and methods: samples of the following Russian-made papaverine products were used in the study: Papaverine, solution for injection, 20 mg/mL; Papaverine, rectal suppositories, 20 mg; Papaverine, tablets, 40 mg. The Agilent 1260 Infinity II DAD System was used for the HPLC assay, and the Agilent 8453Е UV-Vis System was used for recording UV spectra. The determination of product-related impurities and the assay of active ingredients were performed simultaneously by HPLC using a reversed-phase column Kromasil 100-5-C18, 250×4.6 mm, 5 μm, the gradient elution mode, and detection at 238 nm. Papaverine Hydrochloride USP RS, 99% purity, and Noscapine EP CRS were used as reference standards.Results: the study demonstrated that determination of product-related impurities and assay of active ingredients in papaverine products can be performed simultaneously using HPLC.Conclusions: the authors proposed an HPLC test method for determination of active ingredients in papaverine products, which is aligned with the “consistent standardisation” principle and can be recommended for inclusion into draft monographs for papaverine products.Резюме. Препараты папаверина гидрохлорида применяются в медицинской практике в качестве спазмолитического средства. В большинство зарегистрированных нормативных документов на эти препараты включена методика оценки родственных примесей методом тонкослойной хроматографии, для определения действующего вещества используется УФ-спектрофотометрия. Количественное определение папаверина гидрохлорида в лекарственных формах методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) не проводится.Цель работы: разработка методики определения родственных примесей и количественного определения папаверина гидрохлорида в растворе для инъекций, таблетках и суппозиториях ректальных методом ВЭЖХ.Материалы и методы: объектами исследования являлись образцы препаратов папаверина отечественных производителей: «Папаверин, раствор для инъекций 20 мг/мл», «Папаверин, суппозитории ректальные, 20 мг», «Папаверин, таблетки 40 мг». Исследование проводили методом ВЭЖХ на жидкостном хроматографе Agilent 1260 Infinity II DAD System , регистрацию УФ-спектров – на спектрофотометре Agilent 8453Е UV-Vis System. Оценку содержания родственных примесей и количественное определение действующих веществ проводили одновременно методом ВЭЖХ на обращенно-фазовой колонке Kromasil 100-5-C18, размер колонки 250×4,6 мм, размер частиц 5 мкм, в условиях градиентного элюирования с детектированием при 238 нм. В качестве стандартных образцов использовали папаверина гидрохлорид квалификации USP RS с содержанием действующего вещества 99,9% и носкапин квалификации EP CRS.Результаты: показана возможность одновременного определения родственных примесей и количественного определения действующих веществ в препаратах папаверина методом ВЭЖХ.Выводы: предложена методика определения действующих веществ в препаратах папаверина методом ВЭЖХ, удовлетворяющая принципу сквозной стандартизации, которая может быть рекомендована для включения в проект фармакопейных статей на препараты папаверина
Экспертные подходы к оценке биоэквивалентности препаратов лозартана.
Get PDFAngiotensin II receptor antagonists (ARAs) are one of the most promising classes of antihypertensive drugs. They are most widely represented on the Russian market by losartan drugs which total 24 items. Therefore, it is crucial to analyse the factors that may affect the results of comparison of generic and reference losartan drugs.The aim of the study was to perform a retrospective analysis of bioequivalence studies of generic losartan drugs in order to develop approaches to expert evaluation of research protocols and reports.Materials and methods: the retrospective analysis covered the results of 27 bioequivalence studies of losartan and included the calculation of the pharmacokinetic parameters Cmax and AUC0-t, their intra-individual variability, and the weighted average of intra-individual variability. The calculations were made for the pooled population of men and women, as well as separately for each gender.Results: the data obtained indicate borderline high variability of losartan in bioequivalence studies (for Cmax in 50 % of the studies). It was demonstrated that losartan drugs may have different pharmacokinetics in men and women in terms of Cmax and AUC0-t. The retrospective analysis of the data made it possible to formulate relevant expert approaches to evaluation of protocols and reports of bioequivalence studies of losartan drugs.Conclusions: Bioequivalence of losartan should be evaluated in three- or four-period, double crossover, two-sequence replicate design studies. The study has to determine the pharmacokinetic parameters of the starting compound and its active metabolite; the period of determination of analytes should be at least 36 hours; the washout period of 7 days is sufficient; blood sampling should be more frequent during the first hour after administration for losartan and during the first 3–4 hours for the metabolite. When determining the sample size, the weighted average of the coefficient of intra-individual variability of Cmax of losartan (33 %) should be taken into account. The bioequivalence margins for Cmax can be scaled up.Одной из перспективных групп антигипертензивных препаратов являются антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА II). Из них на рынке Российской Федерации наиболее широко представлены препараты лозартана – 24 наименования. Актуальным является изучение факторов, которые могут оказать влияние на результаты сравнения воспроизведенного и референтного препаратов лозартана.Цель работы: проведение ретроспективного анализа исследований биоэквивалентности воспроизведенных препаратов лозартана для разработки подходов к экспертной оценке протоколов и отчетов исследований.Материалы и методы: в рамках ретроспективного анализа результатов 27 исследований биоэквивалентности лозартана проводился расчет фармакокинетических параметров Cmax, AUC0-t, значений их внутрииндивидуальной вариабельности и взвешенной средней внутрииндивидуальной вариабельности. Расчеты выполнялись для объединенной популяции – мужчин и женщин, а также раздельно для каждого пола.Результаты: полученные данные свидетельствуют о пограничной высокой вариабельности лозартана в исследованиях биоэквивалентности (для параметра Cmax в 50% исследований). Показано, что препараты лозартана у мужчин и женщин могут иметь различия в фармакокинетике Cmax и AUC0-t. Ретроспективный анализ данных позволил сформулировать актуальные экспертные подходы к оценке протоколов и отчетов исследований биоэквивалентности препаратов лозартана.Выводы: оценивать биоэквивалентность лозартана следует в исследованиях с повторным дизайном в трех или четырех периодах, с двумя перекрестами, с двумя последовательностями приема препаратов. Необходимо определять фармакокинетические параметры исходного соединения и его активного метаболита; длительность определения аналитов должна быть не менее 36 ч; достаточный период отмывки составляет 7 сут; схема забора крови должна быть более частой в диапазоне времени около 1 ч для лозартана и около 3–4 ч для метаболита. При определении размера выборки следует ориентироваться на взвешенную среднюю значений коэффициента внутрииндивидуальной вариабельности Cmax лозартана (33%). Границы признания биоэквивалентности могут быть масштабированы для Cmax
Агонисты тромбопоэтиновых рецепторов: клиническое применение и оценка эффективности терапии
Get PDFIdiopathic thrombocytopenic purpura (ITP), or primary immune thrombocytopenia, is an orphan disease associated with thrombocytopenia. One of the most recent and promising approaches to ITP treatment is the use of thrombopoietin receptor agonists (TPO-RAs). The scope of TPO-RA use is expanding rapidly, which stimulates the development of both innovator and generic (or biosimilar) medicines. The aim of the paper was to assess TPO-RA role in ITP treatment, methodological approaches to TPO-RA development, and feasibility of using the platelet count as a pharmacodynamic marker in bioequivalence studies of peptide TPO-RAs in healthy volunteers. Clinical development of new medicines for the treatment of thrombocytopenia includes comparative, parallel-group trials lasting about a year. The standard approach to bioequivalence studies, which is based on the results of comparative pharmacokinetic studies, can be used in marketing authorisation applications for generic non-peptide TPO agonists, while peptide TPO agonists have to comply with specific requirements for biosimilar products. The orphan status of ITP does not affect the development strategy and study design, but it limits the number of patients that could be included into the study. In the absence of valid surrogate biomarkers of efficacy, demonstration of comparable clinical efficacy of the biosimilar and reference drug is usually required in a randomised, parallel, preferably double-blind comparative study. On the other hand, clinical comparability of the biosimilar and reference drug can also be demonstrated in comparative pharmacodynamic studies, if the selected biomarker is a well-established and valid surrogate marker which correlates with patient clinical outcome. Platelet count is a key parameter in both diagnosis of diseases associated with low platelet levels and assessment of treatment efficacy. Therefore, it can be used as a pharmacodynamic marker in bioequivalence studies of biosimilar peptide TPO-RAs. It was concluded that such studies could be performed in healthy volunteers, and not in patients, whose participation in clinical trials is limited due to the orphan status of ITP.Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, или первичная иммунная тромбоцитопения (ИТП), — орфанное заболевание, сопровождающееся тромбоцитопенией. Одним из новых и перспективных методов лечения ИТП в последние годы стало использование агонистов рецепторов тромбопоэтина (ТПО), сфера применения которых стремительно расширяется, что делает перспективной разработку не только оригинальных препаратов, но и воспроизведенных или биоподобных препаратов из данной группы. Цель работы — оценка роли агонистов рецепторов ТПО в терапии ИТП, методологических подходов к их разработке и приемлемости использования показателя количества тромбоцитов в качестве фармакодинамического маркера при проведении исследований биологической эквивалентности лекарственных средств из группы пептидных агонистов рецепторов ТПО у здоровых добровольцев. При изучении новых препаратов для лечения тромбоцитопении проводят сравнительные клинические исследования в параллельных группах длительностью около года. Стандартный подход к исследованиям биоэквивалентности, основанный на результатах сравнительных исследований фармакокинетики, может быть применен при регистрации воспроизведенных лекарственных средств, относящихся к непептидным агонистам ТПО, в то время как для пептидных агонистов ТПО актуальны специфические требования, предъявляемые к биоподобным препаратам. При этом орфанный статус ИТП, существенно ограничивающий возможный размер исследуемой популяции, не влияет на стратегию разработки и дизайн необходимых исследований. В отсутствие общепризнанных суррогатных биомаркеров эффективности, как правило, требуется подтверждение сопоставимой клинической эффективности биоподобного и референтного лекарственного препарата в рандомизированном параллельном, предпочтительно двойном слепом сравнительном исследовании. С другой стороны, подтверждение клинической сопоставимости биоподобного и референтного препаратов возможно в рамках сравнительных фармакодинамических исследований, если выбранный биомаркер является валидным и общепринятым суррогатным маркером и соотносится с клиническим исходом у пациентов. В обзоре показано, что так как количество тромбоцитов является ключевым критерием как диагностики, так и эффективности лечения заболеваний, сопровождающихся снижением тромбоцитов, уровень тромбоцитов может быть использован как фармакодинамический маркер в исследованиях биологической эквивалентности биоподобных лекарственных средств из группы пептидных агонистов рецепторов ТПО. Сделан вывод о том, что подобные исследования можно проводить с участием здоровых добровольцев, а не пациентов с соответствующим заболеванием, возможности по включению которых в клиническое исследование ограничены из-за орфанного статуса ИТП
Совершенствование методов стандартизации лекарственных средств на основе чемерицы Лобеля корневищ с корнями
Get PDFAbstract. Identification of hellebore (Veratrum Lobelianum Bernh.) herbal substance, as well as hellebore-based herbal preparation and herbal medicinal product by the same group of biologically active substances using the same test method is in line with the so-called “consistent standardisation” principle.The aim of the study was to develop a harmonised approach to identification of steroidal alkaloids in hellebore products (hellebore water, hellebore tincture) and hellebore herbal substance (hellebore rhizomes with roots).Materials and methods: samples of hellebore water, hellebore tincture, and hellebore rhizomes with roots were analysed by high-performance thin-layer chromatography (HPTLC) using an HPTLC plate.Results: the authors developed a harmonised identification procedure for products made from hellebore rhizomes with roots (herbal substance, herbal preparation, and herbal medicinal product) based on HPTLC detection of steroidal alkaloids. The results of the study will be used to prepare amendments to the Identification part of monograph FS.2.5.0104.18 “Hellebore rhizomes with roots”. The developed test procedure is proposed for inclusion into draft monographs “Hellebore rhizomes with roots, tincture” and “Hellebore rhizomes with roots, tincture, solution for external use”.Conclusions: the developed test procedure can be used as an identification test for a range of products from the hellebore herbal substance to hellebore-based herbal medicinal products, which is based on the detection of the same group of biologically active substances.Резюме. Установление подлинности лекарственного растительного сырья чемерицы Лобеля (Veratrum Lobelianum Bernh.), а также фармацевтической субстанции и лекарственного препарата из этого сырья по одной и той же группе биологически активных веществ с помощью одного и того же метода анализа соответствует принципу «сквозной» стандартизации.Цель работы: разработка унифицированного способа идентификации стероидных алкалоидов в лекарственных средствах «Вода чемеричная», «Чемерицы настойка» и лекарственном растительном сырье чемерицы Лобеля корневища с корнями.Материалы и методы: образцы лекарственных средств «Чемерицы настойка» и «Чемеричная вода», лекарственного растительного сырья Чемерицы Лобеля корневища с корнями, исследования проводились методом высокоэффективной тонкослойной хроматографии с использованием пластинки для высокоэффективной тонкослойной хроматографии (ВЭТСХ).Результаты: разработана унифицированная методика установления подлинности лекарственных средств на основе чемерицы Лобеля корневищ с корнями (лекарственное растительное сырье, фармацевтическая субстанция и лекарственный препарат) методом высокоэффективной тонкослойной хроматографии по стероидным алкалоидам. На основе проведенных исследований будет подготовлено изменение к ФС.2.5.0104.18 «Чемерицы Лобеля корневища с корнями» по разделу «Подлинность», указанная методика предлагается для включения в проекты фармакопейных статей «Чемерицы Лобеля корневищ с корнями настойка» и «Чемерицы Лобеля корневищ с корнями настойка, раствор для наружного применения».Выводы: разработанная методика позволяет устанавливать подлинность в ряду от лекарственного растительного сырья до лекарственных средств на его основе по одной и той же группе биологически активных веществ
ВЭЖХ-МС/МС методика количественного определения силденафила и его метаболита в плазме крови человека
Get PDFA high demand for sildenafil-based drugs puts a premium on the development of methods for quantitation of sildenafil in bio-substrates to facilitate pharmacokinetic analysis in bioequivalence studies. High performance liquid chromatography coupled with tandem mass spectrometry (HPLC-MS/MS) was proposed for the method development due to its high sensitivity, selectivity, reproducibility, and performance. The aim of the study was to develop and validate an HPLC-MS/MS method for quantitative determination of sildenafil and its active metabolite N-desmethyl sildenafil in human plasma. Approbation of the developed technique in the study of the pharmacokinetic profiles of sildenafil and N-desmethyl sildenafil in healthy volunteers in the study of the bioequivalence of the drug sildenafil in the form of a spray. Materials and methods: the method was implemented using the Agilent 1200 high-performance liquid chromatography system with the Agilent 6440 triple quadrupole system, and Poroshell 120 EC-C18 chromatographic column, 4.6 m × 150 mm × 2.7 μm. Calibration samples were prepared using sildenafil citrate and N-desmethyl sildenafil reference standards with 99.5 and 98.5% purity, respectively. Vardenafil was used as an internal standard. Pharmacokinetic profiles of sildenafil and N-desmethyl sildenafil were studied in 44 healthy male volunteers as part of a bioequivalence study approved by the Ministry of Health of the Russian Federation. The primary data processing was performed using Mass Hunter software version B 06.00, and statistical processing was performed using Microsoft Office Excel 2010 and Statistica 6.1. Results: the authors developed and validated a method for quantitation of sildenafil and its active metabolite N-desmethyl sildenafil in human plasma. The developed method was used successfully to study pharmacokinetic profiles of the discussed compounds in healthy volunteers. Conclusions: the developed method of quantitative determination of sildenafil and its active metabolite N-desmethyl sildenafil in human plasma is simple, reproducible, fast, and robust. The results of the pharmacokinetic studies using the developed method demonstrated bioequivalence of the test product and the reference product.В силу высокой востребованности препаратов на основе силденафила актуальна разработка методик о ния силденафила в биосубстратах для обеспечения проведения фармакокинетического анализа при исследованиях биоэквивалентности лекарственных средств. Для разработки методики предложено использовать метод высокоэффективной жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектрометрией (ВЭЖХ-МС/МС) как высокочувствительный, селективный, обладающий высокой воспроизводимостью и производительностью. Цель работы: разработка и валидация ВЭЖХМС/МС методики количественного определения силденафила и его активного метаболита N-десметилсилденафила в плазме крови человека. Апробация разработанной методики при изучении фармакокинетических профилей силденафила и N-десметилсилденафила у здоровых добровольцев в исследовании биоэквивалентности препарата силденафила в форме спрея. Материалы и методы: методика реализована на высокоэффективном жидкостном хроматографе Agilent 1200 с тройным квадруполем Agilent 6440, хроматографическая колонка Poroshell 120 EC-C18 4,6 м × 150 мм × 2,7 мкм. Для приготовления калибровочных образцов использовались стандарты с чистотой 99,5 и 98,5% для силденафила цитрата и N-десметилсилденафила соответственно, в качестве внутреннего стандарта использовался варденафил. Изучение фармакокинетических профилей силденафила и N-десметилсилденафила проведено у 44 здоровых добровольцев мужского пола в рамках исследования биоэквивалентности препаратов, одобренного Минздравом России. Первичную обработку данных проводили с помощью программного обеспечения Mass Hunter версия B 06.00, статистическую обработку — с помощью Microsoft Office Excel 2010 и Statistica 6.1. Результаты: разработана и валидирована методика определения силденафила и его активного метаболита N-десметилсилденафила в плазме человека. Разработанная методика успешно использована для изучения фармакокинетических профилей указанных соединений у здоровых добровольцев. Выводы: разработанная методика определения силденафила и его активного метаболита N-десметилсилденафила в плазме крови человека является простой, воспроизводимой, быстрой и надежной. По результатам фармакокинетических исследований с использованием разработанной методики изучаемый препарат и препарат сравнения были признаны биоэквивалентными
Современные подходы к планированию и проведению клинических исследований лекарственных препаратов для лечения болезни Крона
Get PDFAccumulation of knowledge on Crohn’s disease, and development of biological products intended for the treatment of its underlying cause formed the basis for the development of objective methods for assessing the intensity of the pathological process, which in turn affected scientific approaches to the planning of clinical trials in this field. To date, many international recommendations related to planning, conduct of clinical trials, and analysis of their results, have been updated. Considerable experience has been gained with clinical trials of medicines intended for the treatment of Crohn’s disease. Therefore, the methodological approach to the planning of pivotal clinical studies needs to be reviewed. The aim of the study was to develop requirements for planning and expert evaluation of clinical trials conducted with the aim of obtaining marketing authorisation for medicinal products for the treatment of Crohn’s disease. The paper analyses regulations, recommendations, and scientific literature on the treatment of Crohn’s disease and describes the methodology for planning clinical trials. It describes the evolution of approaches to clinical research planning since biological medicines appeared. The authors substantiate the need for an integrated concept of clinical research, which covers goals, estimated therapeutic effect, design, and choice of the statistical analysis method. They also provide scientific arguments in favour of a combined primary endpoint including endoscopic remission and the assessment of treatment results by the patient. The paper lists patient eligibility criteria in terms of “inducing and/or maintaining remission of the disease”. The authors analyse the main intercurrent events, their influence on the therapeutic effect, and propose approaches to the planning of endpoints, including assessment of intercurrent events. The paper highlights the fact that the principles of planning and conducting Phase III clinical trials need to be consistent with the evidence-based strategies of reducing the risk of incorrect assessment of efficacy and safety of new medicines, and that the obtained results have to meet the requirements of the regulatory authorities at the stage of marketing authorisation.Развитие знаний о заболевании, появление биологических препаратов, предназначенных для патогенетического лечения болезни Крона, послужили основанием для разработки объективных методов оценки активности патологического процесса, что, в свою очередь, повлияло на изменение научных подходов к планированию клинических исследований в этой области. На сегодняшний день обновлены многие международные рекомендации, относящиеся к планированию, проведению и анализу результатов клинических исследований, накоплен значительный опыт клинических исследований лекарственных препаратов, предназначенных для лечения болезни Крона. Это диктует необходимость пересмотра методологического подхода к планированию программы клинических исследований. Цель работы — разработка требований к планированию и экспертной оценке клинических исследований, проводимых с целью регистрации лекарственных препаратов для лечения болезни Крона. В работе проведен анализ нормативных документов и рекомендаций, данных научной литературы по лечению болезни Крона и описана методология планирования клинических исследований. Описана эволюция подходов к планированию клинических исследований с момента появления биологических лекарственных препаратов. Обоснована необходимость единства концепции клинического исследования, включающей цели, оцениваемый терапевтический эффект, дизайн и выбор метода статистического анализа. Представлено научное обоснование необходимости применения комбинированной первичной конечной точки, включающей эндоскопическую ремиссию и результаты лечения, оцениваемые самим пациентом. Приведены критерии включения пациентов в клинические исследования лекарственных препаратов по показаниям «достижение и/или поддержание ремиссии заболевания». Рассмотрены основные интеркуррентные события, их влияние на терапевтический эффект, предложены подходы к планированию конечных точек, включающие оценку интеркуррентных событий. В работе подчеркивается необходимость соответствия принципов планирования и проведения клинических исследований III фазы научно обоснованным стратегиям снижения риска некорректной оценки эффективности и безопасности новых лекарственных препаратов для лечения болезни Крона и соответствия полученных результатов требованиям регуляторных органов на этапе регистрации препарата
Применение метода Европейской фармакопеи для количественного определения антраценпроизводных в противогеморроидальном сборе Проктофитол®
Get PDFSpecialists in pharmacognosy are facing an important task of improving quality control methods for combination herbal medicinal products in order to enable reliable assessment of the content of active substances that are responsible for the drug’s pharmacological effect.The aim of the study was to investigate the possibility of using the European Pharmacopoeia method to determine the total content of anthracene derivatives in the antihaemorrhoidal medicinal herb mixture Proctophytol® and to propose limit values for the total content of anthracene derivatives.Materials and methods: individual mixture components containing anthracene derivatives, such as senna leaves and frangula bark, as well as model mixtures containing these individual components in a 1:1 ratio, and a model mixture imitating Proctophytol® were used in the study. The determination of the anthracene derivatives content was carried out using spectrophotometry.Results: it was demonstrated that the European Pharmacopoeia method could be used to assess the quality of Proctophytol® in terms of anthracene derivatives total content. The spectrophotometric method described in the European Pharmacopoeia has advantages over the methods described in manufacturer specifications for Russian products, because it allows for thorough extraction of the active substances and is standardized for anthracene derivatives.Conclusions: the European Pharmacopoeia method was adjusted to determine anthracene derivatives in the medicinal herb mixture Proctophytol®. It was proposed to use 70% ethanol instead of 70% methanol as extraction solvent. The authors identified optimum sample weights and test solution dilutions, and calculated and verified the limit for anthracene derivatives content—“Not less than 1.9%”. The adjusted method can be recommended for inclusion in the monographs of the State Pharmacopoeia of the Russian Federation for medicinal herb mixtures similar to Proctophytol®.Совершенствование методик контроля качества многокомпонентных лекарственных растительных препаратов, позволяющих объективно оценивать содержание действующих веществ, определяющих фармакологическое действие препарата, является актуальной задачей специалистов в фармакогнозии.Цель работы: исследовать возможность применения метода Европейской фармакопеи для определения суммы антраценпроизводных в противогеммороидальном сборе Проктофитол®; предложить норму содержания суммы антраценпроизводных.Материалы и методы: в исследовании были использованы отдельные компоненты сбора, содержащие антраценпроизводные (сенны листья и крушины кора), а также модельные смеси сенны листья : крушины кора в соотношении 1:1 и модельная смесь сбора Проктофитол® с использованием тех же компонентов. Для количественного определения антраценпроизводных использовался метод спектрофотометрии.Результаты: установлено, что с помощью метода Европейской фармакопеи можно оценить качество сбора Проктофитол® по содержанию cуммы антраценпроизводных. Показано, что спектрофотометрическая методика Европейской фармакопеи имеет преимущества по отношению к методикам, включенным в отечественные нормативные документы, так как позволяет проводить полное извлечение действующих веществ и является унифицированной для антраценпроизводных.Выводы: для определения антраценпроизводных в сборе Проктофитол® была адаптирована методика Европейской фармакопеи, в качестве экстрагента предложено использовать 70% этанол вместо 70% метанола. Подобраны оптимальная навеска и разведения испытуемого раствора. Рассчитана и экспериментально установлена предлагаемая норма содержания суммы антраценпроизводных – «не менее 1,9%». Предложенная методика может быть рекомендована для включения в Государственную фармакопею Российской Федерации на сборы, аналогичные по составу сбору Проктофитол®