Almanac of Clinical Medicine (E-Journal) / Альманах клинической медицины
Not a member yet
574 research outputs found
Sort by
Клеточные технологии в регенеративной медицине сердца: основные проблемы и пути развития
No full textThe potential of heart tissues for self-regeneration is not high and supposedly limited to a small number of the niche stem cells. This makes it extremely important to develop regenerative technologies for the myocardium based on modern techniques, for instance, cell re-programming and 3D bioprinting. However, it is often difficult to differentiate the sensational reports regularly appearing in mass media on “breakthrough” technologies from those that really have practical applications. The article sets out a point of view on the popular technologies for the regeneration of cardiac tissues and myocardium as a whole and reviews their drawbacks. The main problems of the bioprinting approach being actively developed include a low differentiation level with printing by stem cells that does not allow for a full-fledged cardiac tissue without foreign inclusions, as well as technological impossibility, when printing with stem cells, to set up their links with other cells during cell delivery in their corresponding matrix locations. Despite some optimistic reports on the good performance on stem or induced pluripotent cells injections into the myocardial injury zone that were first made public about 20 years ago, nowadays this idea seems rather doubtful, because in the recent years there has been virtually no positive effect of this procedure with a serious risk of complications. As far as growing of heart muscle elements is concerned, the main challenge is the development of the “proper” vascularization of the muscle being grown. At the same time, one has to emphasize practical feasibility of growing relatively small myocardial elements, such as sinus node.Потенциал сердечной ткани к ауторегенерации невысок и заключается, предположительно, в небольшом количестве нишевых стволовых клеток. Это делает крайне важным развитие регенеративных технологий миокарда, основанных на современных методах, например, клеточном репрограммировании и трехмерной биопечати. Однако нередко бывает трудно отделить регулярно появляющиеся в печати сенсационные сообщения о новых «прорывных» технологиях от таковых, действительно имеющих практические приложения. В статье изложена точка зрения на популярные технологии регенерации сердечной ткани и миокарда в целом, рассмотрены их недостатки. К главным проблемам, стоящим перед активно развиваемым сегодня «биопринтингом», отнесены невысокий уровень дифференцировки при печати стволовыми клетками, не позволяющий создать полноценную сердечную ткань без посторонних вкраплений, а также технологическая невозможность при печати дифференцированными клетками, в процессе доставки клеток в соответствующие места матрикса, задать их связи с другими клетками. Несмотря на оптимистичные сообщения о результативности инъекции стволовых или индуцированно-плюрипотентных клеток в пораженную зону миокарда, впервые появившиеся около 20 лет назад, в настоящее время эта идея представляется весьма сомнительной, так как в последние годы отмечается практически полное отсутствие положительного эффекта этой процедуры при серьезных рисках осложнений. В отношении выращивания мышечных элементов сердца основной проблемой видится развитие «правильной» васкуляризации выращиваемой мышцы. Вместе с тем подчеркивается практическая осуществимость выращивания относительно небольших элементов миокарда, таких как синусовый узел
Новые возможности медикаментозной терапии ревматоидного артрита: фокус на сарилумаб
No full textRheumatoid arthritis (RA) is one of the most prevalent autoimmune diseases in humans and is a serious medical and social problem in the Russian Federation. Current synthetic and biological agents acting through specific molecular targets, play a significant role in the treatment of RA. Over the last few years, inhibitors of the biological effects of interleukin-6 (IL-6) have attracted increasing attention, being positioned as the first choice agents among the biologicals, especially if there is a need in monotherapy. IL-6 is a pleiotropic cytokine with a broad range of biological effects on immune cells, such as B and T lymphocytes, on hepatocytes, hematopoietic cells, vascular endothelial cells, and many others. In this regard, IL-6 is a good therapeutic target in RA. For several years, the group of inhibitors of IL-6 biological effects has been represented by one drug only, i.e. tocilizumab. The new drug of this group, sarilumab, is a human monoclonal antibody (IgG1 subtype) to the IL-6 receptor. Sarilumab binds specifically to both soluble and membrane IL-6 receptors (IL-6Rα), and inhibits IL-6-mediated signal transduction involving signal protein glycoprotein 130 (gp130) and signal proteins STAT-3. There is evidence that sarilumab has a higher affinity to the IL-6 receptor, and binds the receptor in a more stable manner than tocilizumab. Sarilumab has been approved for treatment of RA with moderate or high activity in adult patients with inadequate response or intolerability to one or several synthetic basic drugs, at a dose 150 mg or 200 mg subcutaneously biweekly in combination with methotrexate (MTX). It also can be prescribed as monotherapy in case of MTX intolerability or if treatment with MTX is inexpedient. Sarilumab is a highly active therapeutic agent with proven superiority in monotherapy over adalimumab. Therefore, sarilumab can be positioned as a first line biological agent in patients with high inflammatory activity, as well as in those resistant to tumor necrosis factor-α inhibitors. The safety profile of sarilumab is similar to that of tocilizumab; probably there is a slightly higher risk of neutropenia, but a lower risk of dyslipidemia, reactions at the injection site and gastrointestinal perforation for sarilumab than for tocilizumab.Ревматоидный артрит (РА) – одно из наиболее распространенных аутоиммунных заболеваний человека. В Российской Федерации признан серьезной медико-социальной проблемой. В лечении РА большую роль играют современные таргетные синтетические и биологические препараты, оказывающие целенаправленное воздействие на конкретные молекулярные мишени. Ингибиторы биологических эффектов интерлейкина-6 (ИЛ-6) в последние несколько лет привлекают все большее внимание, занимая место среди препаратов первого выбора биологической терапии, особенно при необходимости применения в монотерапии. ИЛ-6 – плейотропный цитокин с широким биологическим действием на иммунные клетки, такие как Ви Т-лимфоциты, на гепатоциты, кроветворные клетки, сосудистые эндотелиальные клетки и многие другие. Благодаря этому ИЛ-6 является хорошей терапевтической мишенью при РА. В течение ряда лет группа ингибиторов биологических эффектов ИЛ-6 была представлена одним препаратом – тоцилизумабом. Новый препарат из этой группы сарилумаб – человеческое моноклональное антитело (подтип IgG1) к рецептору ИЛ-6. Сарилумаб специфически связывается как с растворимыми, так и с мембранными рецепторами ИЛ-6 (IL-6Rα) и подавляет ИЛ-6-опосредованную передачу сигнала с вовлечением сигнального белка – гликопротеина 130 (gp130) и сигнальных белков STAT-3. Имеются данные, что сарилумаб отличается более выраженной аффинностью в отношении связывания рецептора ИЛ-6, а также связывает рецептор более стабильно, чем тоцилизумаб. Cарилумаб одобрен для лечения РА с умеренной и высокой активностью у взрослых пациентов, которые неадекватно отреагировали или не переносят один или несколько синтетических базисных препаратов, в дозировке 150 или 200 мг подкожно 1 раз в 2 недели в комбинации с метотрексатом (МТ). Его также можно назначать в качестве монотерапии в случае непереносимости МТ или когда лечение МТ нецелесообразно. Сарилумаб – высокоактивное терапевтическое средство. Препарат показал более высокую эффективность в монотерапии по сравнению с адалимумабом. В связи с этим сарилумаб может позиционироваться как препарат первого ряда биологической терапии у больных с высокой воспалительной активностью, а также у пациентов, резистентных к ингибиторам фактора некроза опухоли-α. Профиль безопасности сарилумаба сходен с таковым у тоцилизумаба; по-видимому, имеет место несколько более высокий риск нейтропении, но меньший риск развития дислипидемии, реакций в месте инъекции и желудочно-кишечной перфорации, чем для тоцилизумаба
Прогностическое значение ультразвукового контроля легких после кардиохирургических вмешательств в условиях искусственного кровообращения
No full textRationale: Along with bedside plain chest radiography, lung ultrasonography is being increasingly used for detection of postoperative respiratory complications. Aim: Our study was aimed at the evaluation of lung ultrasonography efficacy for the diagnosis of postoperative respiratory complications in patients after the on-pump cardiac surgery. Materials and methods: The study included 39 patients who had undergone elective cardiac on-pump surgery. Assessment of hemodynamic parameters and blood gases was done at admittance to the intensive care unit (ICU), as well as at 6 and 24 hours after surgery. Lung ultrasonography was also performed including counting of B-lines in 12 lung quadrants at 6 and 24 hours after surgery, as well as chest radiography at 24 hours. Duration of mechanical ventilation, time in ICU and in-hospital stay were also evaluated. Results: Gas exchange deterioration was associated with increased numbers of B-lines: 9 (5 to 15) at 24 hours after surgery. In the patients with PaOsub2/sub/FiOsub2/sub above 300 mm Hg the number of B-lines at 24 hours after surgery was 4 (2 to 8) (р = 0.04). Plain chest radiography at 24 hours after surgery revealed abnormalities in 69% of the patients. Discoid atelectases were the most common findings (n = 13). The ROC analysis showed that increased numbers of B-lines above 10 at 6 hours after completion of the surgery was predictive of the development of X-ray abnormalities at 24 hours (AUC 0.82, р = 0.02, sensitivity 86%, specificity 76%). At 6 hours after the intervention the patients who subsequently required prolonged mechanical ventilation had increased numbers of B-lines (15 [14–27]) compared to those who could be extubated within the first 24 hours after surgery (10 [3–13], p = 0.02). Conclusion: Lung ultrasonography monitoring accelerates the diagnosis of respiratory problems after cardiac surgery and allows timely identification of the patients requiring prolonged respiratory support and ICU stay.Актуальность. Наряду с обзорной прикроватной рентгенографией органов грудной клетки для выявления послеоперационных дыхательных осложнений все чаще используется ультразвуковой контроль состояния легких. Целью нашего исследования была оценка эффективности ультразвукового контроля легких в выявлении послеоперационных дыхательных осложнений у пациентов после кардиохирургических вмешательств, выполненных в условиях искусственного кровообращения. Материал и методы. В исследование было включено 39 пациентов, перенесших плановые кардиохирургические вмешательства в условиях искусственного кровообращения. При поступлении в отделение интенсивной терапии (ОИТ), а также через 6 и 24 часа после оперативного вмешательства всем пациентам выполнялась оценка показателей гемодинамики и газообмена. Кроме того, проводили ультразвуковой контроль, включающий подсчет количества В-линий в 12 квадрантах легких через 6 и 24 часа после операции, а также рентгенологическое исследование органов грудной клетки через 24 часа после вмешательства. Учитывали длительность искусственной вентиляции легких, время пребывания в ОИТ и стационаре. Результаты. Ухудшение газообмена было ассоциировано с большим числом B-линий: 9 (5–15) спустя 24 часа после оперативного вмешательства; при этом у пациентов с PaO2FiO2 более 300 мм рт. ст. количество B-линий через 24 часа после операции составило 4 (2–8) (р = 0,04). Изменения на обзорной рентгенограмме органов грудной клетки были зарегистрированы через 24 часа после оперативного вмешательства у 69% пациентов. Наиболее часто отмечали наличие дисковидных ателектазов (n = 13). Проведение ROC-анализа выявило, что увеличение количества В-линий более 10 спустя 6 часов после завершения оперативного вмешательства позволяло предсказать развитие рентгенологических изменений через 24 часа после операции (AUC 0,82, р = 0,02, чувствительность 86%, специфичность 76%). Через 6 часов после вмешательства количество В-линий при ультразвуковом исследовании было больше у пациентов, которым в дальнейшем потребовалось проведение продленной вентиляции легких: 15 (14–27) по сравнению с 10 (3–13) у больных с экстубацией трахеи в течение первых 24 часов после операции (p = 0,02). Заключение. Ультразвуковой контроль легких ускоряет диагностику дыхательных нарушений после кардиохирургических вмешательств и своевременно выявляет пациентов с более длительной потребностью в респираторной поддержке и пребывании в ОИТ
Применение искусственного интеллекта для анализа медицинских данных
No full textArtificial intelligence (AI) and machine learning are successfully used in medicine and solve a wide spectrum of tasks, gradually evolving from an additional tool into good assistants of medical personnel. The AI functioning is based on the analysis of medical data and their managements according to preset algorithms. Currently not only data obtained by objective examination and history assessment of the patient are used, but also results of the laboratory work-up and instrumental investigations. The use of such tools improves a physician's efficacy, releasing him from performance of a number of routine procedures, such as maintenance of a part of medical records and description of normal results of assessments. One of the important challenges of the AI use in medicine is the preparation of correct medical data for algorithm learning that requires a lot of time allocated by subject matter specialists. A potential solution could be a creation of a unified platform for medical findings archiving, where clinicians would be able to prepare data for the use of AI in their specialties. In future, it would make it possible to improve the efficacy of machine learning in medicine due to analysis of diverse data from various sources.Искусственный интеллект (ИИ) и машинное обучение успешно применяются в медицине и решают широкий круг задач, постепенно превращаясь из вспомогательного инструмента в хороших помощников медицинского персонала. В основе работы ИИ лежит анализ медицинских данных и их обработка по заданным алгоритмам. В настоящее время анализируются не только данные объективного осмотра и анамнеза пациента, но и результаты анализов и обследований на медицинском оборудовании. Применение подобных инструментов повышает эффективность врача, избавляя его от выполнения ряда рутинных операций, таких как ведение части медицинской документации и описание нормы при проведении обследований. Одна из значимых проблем применения ИИ в медицине – подготовка корректных медицинских данных для обучения алгоритмов, так как для этого требуется большое количество времени специалистов узкого профиля. Возможным решением видится создание объединенной платформы хранения медицинских данных, где врачи смогут готовить данные для применения ИИ в своей специальности. Это позволит в будущем повысить эффективность применения машинного обучения в медицине благодаря анализу разноплановых данных из различных источников
Исследование модифицирующей роли полиморфизма митохондриальной ДНК в манифестации синдрома Бругада
No full textBackground: Brugada syndrome is a hereditary disease with genetic and phenotypic variability characterized by a high risk for arrhythmia and sudden cardiac death. It is assumed that modifying genetic factors contribute to the variability of the phenotype. Mitochondrial DNA (mtDNA) polymorphism can be considered among such factors, since mitochondrial dysfunction, including that associated with mtDNA variants, can have an arrhythmogenic effect. Aim: To study possible association between mtDNA polymorphism with the phenotype in the Russian patients with Brugada syndrome. Materials and methods: We have studied mtDNA polymorphism in 36 Russian probands with Brugada syndrome. Common “European” haplogroups of mtDNA were assigned using sequencing of the hypervariable segment 1 in mtDNA D-loop. Results: In the study sample, the frequencies of the mtDNA haplogroups generally correspond to the distribution common for the Russian populations, except the J haplogroup, which was not found in the studied probands. The results contradict with previously published data on the J and T haplogroups as risk factors for Brugada syndrome manifestation. Conclusion: The study did not reveal the role of mtDNA polymorphism (J and T haplogroups) in the formation of the Brugada syndrome phenotype.Актуальность. Синдром Бругада – генетически и фенотипически гетерогенное наследственное заболевание, для которого характерен высокий риск развития аритмий и внезапной сердечной смерти. Предполагают, что в вариабельность фенотипа вносят вклад модифицирующие генетические факторы. Среди них рассматривают полиморфизм митохондриальной ДНК (мтДНК), поскольку дисфункция митохондрий, в том числе связанная с вариантами мтДНК, может оказывать аритмогенный эффект. Цель – изучение возможной связи полиморфизма мтДНК с фенотипом у российских больных с синдромом Бругада. Материал и методы. Исследован полиморфизм мтДНК у 36 российских пробандов с синдромом Бругада. На основании секвенирования первого гипервариабельного сегмента D-петли определена принадлежность мтДНК к основным европейским гаплогруппам мтДНК. Результаты. Частоты основных гаплогрупп мтДНК в исследованной выборке в целом соответствуют распределению, характерному для русских популяций, за исключением гаплогруппы J, которая не была выявлена у исследованных пробандов. Полученные результаты не согласуются с опубликованными ранее данными, согласно которым гаплогруппы J и T были фактором риска проявления симптомов при этом заболевании. Заключение. Наше исследование не выявило роли полиморфизма мтДНК (гаплогрупп J и T) в формировании фенотипа синдрома Бругада
Ассоциации ожирения с обеспеченностью витамином D в зависимости от полиморфизмов rs2228570 гена VDR и rs9939609 гена FTO у жителей средней полосы и Крайнего Севера России
No full textBackground: It has been shown that vitamin D availability depends on the body mass index (BMI). Genetic polymorphisms contribute to the development of vitamin D deficiency.Aim: To study the availability of vitamin D in the population of various regions of the Russian Federation, depending on the BMI values and the rs2228570 polymorphisms of the VDR gene and rs9939609 of the FTO gene.Materials and methods: The rs2228570 polymorphisms of the VDR gene and rs9939609 of the FTO gene were identified in 311 subjects (136, from the midland of Russia, and 175 from the Far North). Serum 25-hydroxyvitamin D [25(OH)D] levels were measured by an immunoenzyme assay in the autumn and winter seasons. Genotyping was performed with the allele-specific amplification and real-time detection of results using TaqMan probes complementary to the polymorphic DNA segments and the CFX96 Real Time System amplifier (Bio-Rad, USA). We studied associations of the rs9939609 polymorphism of the fat mass and obesity-associated (FTO) gene located at 16q12.2, as well as the rs2228570 polymorphism of the vitamin D receptor gene (VDR) located at 12q13.11.Results: Frank vitamin D deficiency (serum 25 (OH) D level20 ng/ml) was observed in 39.7% (54/136) of the sample from the midland, in 40% (14/35) of the migrants and in 30.7% (43/140) of the indigenous inhabitants of the Far North (Nenets). Obese residents of the midland Russia had significantly lower serum 25(OH)D levels, and the indigenous population of the Far North had significantly higher levels than those with BMI30 (р0.05). In the indigenous population of the Northern Region, there was a significant association between vitamin D deficiency and C allele of the rs2228570 polymorphism of the VDR gene (odds ratio [OR] 2.5, 95% confidence interval [CI] 1.46–4.27, p=0.0006) and the AA genotype of the rs9939609 polymorphism of the FTO gene (OR 8.83, 95% CI 0.94–82.5, p=0.02).Conclusion: The association between obesity and vitamin D availability in the individuals with the rs2228570 polymorphism of the VDR gene and the rs9939609 polymorphism of the FTO gene depends on their ethnicity. Актуальность. Показано, что обеспеченность витамином D зависит от величины индекса массы тела (ИМТ). Вклад в развитие дефицита витамина D вносят генетические полиморфизмы.Цель – изучить обеспеченность витамином D населения разных регионов Российской Федерации в зависимости от величины ИМТ и полиморфизмов rs2228570 гена VDR и rs9939609 гена FTO.Материал и методы. Идентификация полиморфизмов rs2228570 гена VDR и rs9939609 гена FTO проведена у 311 человек (136 проживали в средней полосе России, 175 – на Крайнем Севере). Концентрацию в сыворотке крови 25-гидроксивитамина D (25(ОН)D) определяли иммуноферментным методом в осенне-зимний период. Генотипирование проводили с применением аллель-специфичной амплификации с детекцией результатов в режиме реального времени с использованием TaqMan-зондов, комплементарных полиморфным участкам ДНК, и амплификатора CFX96 Real Time System (“Bio-Rad”, США). Изучали полиморфизмы rs9939609 гена связи с жировой массой и ожирением (FTO), местоположение 16q12.2, а также rs2228570 гена рецептора витамина D (VDR), местоположение 12q13.11.Результаты. Выраженный дефицит витамина D (уровень 25(ОН)D в сыворотке крови 20 нг/мл) отмечался у 39,7% (54/136) населения средней полосы России, у 40% (14/35) пришлых и у 30,7% (43/140) коренных жителей Крайнего Севера (ненцы). При ожирении у жителей средней полосы России уровень 25(ОН)D в сыворотке крови был ниже, а у коренного населения Крайнего Севера – выше, чем при ИМТ30 (р0,05). У коренного населения северного региона выявлена статистически значимая связь аллеля С полиморфизма rs2228570 гена VDR (отношение шансов (ОШ) 2,5, 95% доверительный интервал (ДИ) [1,46–4,27], p=0,0006) и генотипа АА полиморфизма rs9939609 гена FTO (ОШ 8,83, 95% ДИ [0,94–82,5], p=0,02) с дефицитом витамина D.Заключение. Ассоциация между ожирением и обеспеченностью витамином D у людей с полиморфизмами rs2228570 гена VDR и rs9939609 гена FTO зависит от их этнической принадлежности.
Увеличивается ли тонус сосудов системы микроциркуляции при артериальной гипертонии?
No full textRationale: An increase in vascular tone is believed to be a major factor leading to arterial hypertension (AH). There are no means for a direct measurement of the vascular tone in clinical practice. Perfusion assessment by laser Doppler flowmetry (LDF) allows for an indirect evaluation of the vascular tone of the microcirculation system. Perfusion is assessed by the change in blood flow per unit of time in the given area. Therefore, this parameter should be inversely correlated with vascular tone. Aim: To compare the forearm skin perfusion measured by LDF in patients with AH and healthy volunteers with normal blood pressure, and to review the feasibility of this parameter for the assessment of the microvasculature tone.Materials and methods: The study was carried out in two groups: group one, patients with AH (n = 43; age 62 [57; 71] years), and group 2, healthy volunteers without AH (n = 62; age 28 [24; 37] years). The perfusion in the forearm skin was measured by LDF for 2 minutes without any functional tests. "Baseline perfusion” for each subject was calculated as the average perfusion rate in a representative portion of the microcirculatory curve.Results: Median of basic perfusion in the forearm skin in the patients with AH is significantly higher than that in the normotensive individuals: 4.88 [2.87; 8.98] PU and 3.41 [2.47; 4.99] PU, respectively (p = 0.013). The interquartile range of the baseline perfusion in the control group was chosen as provisional threshold values for the "normal” perfusion level. In 39.5% of patients with AH, their basic perfusion was within the "normal level”; 46.5% of the patients had the baseline perfusion above the "normal level”, which might be due to reduced tone of the peripheral vessels. Only 14.0% of the patients had a decreased level of the basic perfusion.Conclusion: An increase in the skin perfusion in some patients with AH may indicate a decrease in their peripheral vascular tone, which could be a potential compensatory reaction in response to the rise in blood pressure. The results obtained could have been influenced by the age-related changes in the cardiovascular system, drug therapy, etc. Further studies into the specifics of peripheral vasculature seem reasonable. They can contribute to the understanding of the pathophysiology of AH in a given patient and, in future, could be used to guide a personalized choice of therapy.Актуальность. Увеличение тонуса сосудов считается одним из важных факторов, приводящих к артериальной гипертонии (АГ). В клинической практике нет методов прямого измерения тонуса сосудов. Косвенно оценить тонус сосудов системы микроциркуляции можно при помощи исследования перфузии методом лазерной доплеровской флоуметрии (ЛДФ). Перфузия характеризует изменение потока крови в единицу времени в анализируемом участке, следовательно, этот параметр должен быть обратно пропорционален тонусу сосудов. Цель - сравнить перфузию кожи предплечья, измеренную методом ЛДФ, у пациентов с АГ и добровольцев с нормальными показателями артериального давления (АД), рассмотреть практическую применимость этого параметра для оценки тонуса сосудов системы микроциркуляции.Материал и методы. Работа проведена на двух группах: группу 1 составили пациенты с АГ (n = 43; медиана возраста - 62 [57; 71] года), группу 2 - добровольцы без АГ (n = 62; медиана возраста - 28 [24; 37] лет). Измерение перфузии кожи предплечья проводили методом ЛДФ в течение 2 минут без применения функциональных проб. Для каждого обследуемого рассчитывали «базовую перфузию» - средний показатель перфузии на репрезентативном участке микроциркуляторной кривой.Результаты. Медиана базовой перфузии в коже руки у пациентов с АГ значимо больше, чем у нормотензивных лиц: 4,88 [2,87; 8,98] и 3,41 [2,47; 4,99] ПЕ соответственно (р = 0,013). В качестве условного «нормального» уровня перфузии принято значение, соответствующее интерквартильному диапазону в контрольной группе. У 39,5% пациентов с АГ базовая перфузия соответствовала «норме», 46,5% пациентов имели показатель базовой перфузии выше «нормы», что может быть обусловлено сниженным тонусом периферических сосудов, и лишь у 14,0% пациентов базовая перфузия была снижена.Заключение. Повышение перфузии крови в коже у части пациентов с АГ может свидетельствовать о снижении тонуса периферических сосудов, что, предположительно, является компенсаторной реакцией организма в ответ на повышение артериального давления. На полученные результаты, вероятно, влияли возрастные изменения сердечно-сосудистой системы, лекарственная терапия и другие факторы. Представляется целесообразным продолжить исследования состояния периферических сосудов. Их результаты могут внести вклад в понимание механизмов развития АГ у конкретного пациента, а в перспективе - применяться для персонализированного подхода в подборе терапии
Фотодинамическая терапия солидных опухолей in vitro и in vivo с применением комбинации рибофлавина и наноразмерных апконвертирующих фосфоров
No full textRationale: Riboflavin (vitamin B2) is one of the most promising agents for photodynamic therapy (PDT). However, its use is limited by the excitation in the ultraviolet (UV) and visible spectral ranges and, as a result, by a small penetration into biological tissue not exceeding a few millimeters. This problem could be solved by approaches ensuring excitation of riboflavin molecules within tumor tissues by infrared (IR) light. Upconversion nanoparticles (UCNPs) can be potentially considered as mediators able to effectively convert the exciting radiation of the near IR range, penetrating into biological tissue to a 3 cm depth, into the photoluminescence in the UV and visible spectral ranges.Aim: To evaluate the efficacy of UCNPs for IR-mediated riboflavin activation in the depth of tumor tissue during PDT. Materials and methods: The water-soluble riboflavin flavin mononucleotide (FMN, Pharmstandard-UfaVITA, Russia) was used as a photosensitizer in in vitro and in vivo experiments. The in vitro experiments were performed on human breast adenocarcinoma SK-BR-3, human glioblastoma U-87 MG, and rat glioma C6 cell lines. Lewis lung carcinoma (LLC) inoculated to hybrid BDF1 mice was used as a model to demonstrate the delivery of FMN to the tumor. UCNPs with a core/shell structure [NaYF4:Yb3+, Tm3+/NaYF4] were used for photoactivation of FMN in vivo. PDT based on FMN, UCNPs and laser radiation 975 nm (IR) was performed on mouse xenografts of human breast adenocarcinoma SKBR-3.Results: We were able to show that FMN could act as an effective in vitro photosensitizer for SK-BR-3, U-87 MG, and C6 cell lines. FMN IC50 values for glioma cells were ~30 μM, and for SK-BR-3 cell line ~50 μM (24 h incubation, irradiation 4.2 J/cm2). In the LLC model, the appropriate concentration of FMN (30 μM and above) can be achieved in the tumor as a result of systemic administration of FMN (at 2 and 24 hours after injection). The effect of PDT using near IR light for UCNP-mediated excitation of FMN was demonstrated in mouse xenografts SKBR-3, with the tumor growth inhibition of 90±5%.Conclusion: The study has demonstrated the possibility to use riboflavin (vitamin B2) as a photosensitizer for PDT. The photoexcitation of FMN via the anti-Stokes photoluminescence of UCNPs allows for implementation of the PDT technique with the near IR spectral range.Обоснование. Рибофлавин (витамин В2) считается одним из наиболее перспективных агентов для фотодинамической терапии. Однако его применение ограничено возбуждением в ультрафиолетовом (УФ) и синем диапазонах спектра и, как следствие, малой (не более нескольких миллиметров) глубиной проникновения в биоткань. Решением данной проблемы видится разработка подходов, обеспечивающих фотовозбуждение молекул рибофлавина под действием инфракрасного (ИК) света в глубине опухолевой ткани. В качестве посредника, способного эффективно преобразовывать возбуждающее излучение ближнего ИК диапазона, проникающее в биоткань на глубину до 3 см, в фотолюминесценцию УФ и видимого диапазона спектра, могут быть рассмотрены наноразмерные апконвертирующие фосфоры (НАФ).Цель – оценить эффективность использования НАФ для ИК-опосредованной активации рибофлавина в глубине опухолевой ткани при проведении фотодинамической терапии.Материал и методы. Водорастворимая форма рибофлавина – флавинмононуклеотид (ФМН) (Фармстандарт-УфаВИТА, Россия) – был использован в качестве фотосенсибилизатора в экспериментах in vitro и in vivo. Эксперименты in vitro выполнены на клеточных линиях аденокарциномы молочной железы человека SK-BR-3, глиобластомы человека U-87 MG и глиомы крысы C6. Карцинома легкого Льюис, перевитая мышам-гибридам BDF1, была использована в качестве модели для демонстрации доставки ФМН в опухолевую ткань. Для фотоактивации ФМН in vivo применялись НАФ со структурой «ядро/оболочка» [NaYF4:Yb3+, Tm3+/NaYF4]. Фотодинамическая терапия на основе ФМН, НАФ и лазерного излучения 975 нм проводилась на ксенографтах мыши SK-BR-3.Результаты. Показано, что ФМН может выступать в качестве эффективного фотосенсибилизатора in vitro в отношении клеточных линий SK-BR-3, U-87 MG и C6. Значения IC50 для клеток глиомы составляли ~30 мкМ ФМН, а для клеток карциномы молочной железы SK-BR-3 ~50 мкМ ФМН (24 ч инкубации, облучение 4,2 Дж/см2). С использованием модели карциномы легкого Льюис установлено, что соответствующая концентрация ФМН (30 мкМ и выше) может быть достигнута в опухоли в результате системного введения ФМН (через 2 и 24 часа после введения). На ксенографтах мыши SK-BR-3 продемонстрирован эффект фотодинамической терапии с использованием света ближнего ИК диапазона для НАФ-опосредованного возбуждения ФМН, торможение роста опухоли при этом составило 90±5%.Заключение. Продемонстрирована возможность применения рибофлавина (витамина В2) в качестве фотосенсибилизатора для фотодинамической терапии. Использование подхода, основанного на фотовозбуждении ФМН через антистоксовую фотолюминесценцию НАФ, позволяет реализовать метод фотодинамической терапии с применением света из ближнего ИК диапазона спектра
Амиодарон-индуцированный тиреотоксикоз 2-го типа: предикторы и варианты терапии
No full textAmiodarone-induced type 2 thyrotoxicosis remains a significant problem of modern endocrinology and cardiology. The unique pharmacological character and multifaceted properties of amiodarone explain its high prescription frequency and the leading position among antiarrhythmic drugs. In its turn, cytotoxicity and supra-physiological iodine content in the drug increase the risk of drug-induced destructive thyroiditis. The development of thyrotoxicosis leads to recurrence of cardiac arrhythmias, increased left ventricular dysfunction and manifestations of chronic heart failure. Correct identification of the type of thyrotoxicosis determines the subsequent patient management strategy. Glucocorticoids have been recognized as the first-line treatment among the possible therapy options. Rapid correction of thyrotoxicosis is crucial, especially in elderly patients with severe heart disease. Of interest for practical medicine is the search for specific predictors (deep understanding of the pathogenetic mechanisms) and new possibilities of therapy for amiodarone-induced thyrotoxicosis type 2.Амиодарон-индуцированный тиреотоксикоз 2-го типа остается значимой проблемой современной эндокринологии и кардиологии. Фармакологическая уникальность и многогранность амиодарона объясняют высокую частоту его назначения и лидирующую позицию среди антиаритмических препаратов. В свою очередь, цитотоксичность и сверхфизиологическое содержание йода повышают риск возникновения лекарственного деструктивного тиреоидита. Развитие тиреотоксикоза приводит к рецидивам нарушений ритма сердца, нарастанию дисфункции левого желудочка и проявлений хронической сердечной недостаточности. Точная идентификация типа тиреотоксикоза определяет дальнейшую тактику ведения пациента. Среди возможных вариантов терапии препаратами первой линии признаны глюкокортикоиды. Быстрая коррекция тиреотоксикоза имеет решающее значение, особенно у пожилых пациентов с тяжелой кардиальной патологией. Интерес для практической медицины представляет поиск специфических предикторов (глубокое понимание механизмов патогенеза) и новых возможностей терапии амиодарон-индуцированного тиреотоксикоза 2-го типа
Функциональный полиморфизм транспортера обратного захвата серотонина гена SLC6A4 при различных клинических вариантах синдрома раздраженного кишечника
No full textRationale: Irritable bowel syndrome (IBS) is a multifactorial disease, the genetic aspect of which is being actively studied.Aim: To investigate functional polymorphism of the serotonin reuptake transporter (SERT) SLC6A4 gene of various clinical variants of IBS.Materials and methods: We performed a cross-sectional single center study in 79 Caucasian patients with IBS (according to the Rome criteria IV). The patients were divided into two groups: group 1, IBS with diarrhea (IBS-D, n = 45) and group 2, IBS with constipation (IBS-C, n = 34). The control group included 59 Caucasian patients with gastrointestinal disorders without IBS. Polymorphism 5-HTTLPR of the SLC6A4 gene was assessed in all subjects. In group 1 patients, blood serotonin levels were measured and psychological tests were performed, including Spielberger's State / Trait Anxiety Inventory, quality of life by SF36 and GSRS, Asthenia scale, VAS scores for pain intensity.Results: Thirty-five of 45 (77.8%) patients with IBS-D carried the mutant S allele, which was significantly more frequent than in the IBS-C group (p = 0.002) and in the control group (p = 0.005). There were no statistically significant differences (p = 0.54) in the frequency of detection of the homozygous LL genotype (normal allele) and the heteroand homozygous mutant alleles (SL and SS) genotype between the IBS-C and control patients. In the IBS-D group, a gender difference for the mutant SS allele of 5-HTTLPR was found, with significantly higher frequency in female patients (p = 0.0147). No significant gender differences in the genotype distribution between the patients with IBS-C and the control group were found. There were also no differences in blood serotonin levels in the IBS patients with various 5-HTTLPR types (p = 0.086); they were all in the reference range. However, there was a trend towards lower serotonin levels in the LL genotype carriers compared to those with the SS/SL polymorphisms. The Gastroenterological inventory GSRS demonstrated significantly higher total score for the constipation syndrome in the patients with homozygous LL 5-HTTLPR polymorphism, compared to that in the patients with the SS/SL genotype (p = 0.013).Conclusion: The results may be related to lower expression of the SLC6A4 gene in the carriers of the mutant allele in the 5-HTTLPR promoter and subsequent decreased rate of serotonin uptake, with resulting stimulation of the gastrointestinal tract. The SERT polymorphism of the SLC6A4 gene is worth further investigation as a potential candidate gene in the IBS pathophysiology.Актуальность. Синдром раздраженного кишечника (СРК) относится к многофакторным заболеваниям, генетический аспект которых находится в фокусе внимания исследователей.Цель – изучить функциональный полиморфизм транспортера обратного захвата серотонина гена SLC6A4 при разных формах СРК.Материал и методы. Проведено поперечное (одномоментное) одноцентровое исследование. Основную группу составили 79 пациентов европеоидной расы с диагнозом СРК (установлен в соответствии с Римскими критериями IV пересмотра), которых распределили на 2 подгруппы: СРК с преобладанием диареи (СРК-Д, n = 45) и СРК с преобладанием запоров (СРК-З, n = 34). В контрольную группу вошли 59 пациентов европеоидной расы гастроэнтерологического профиля без СРК. Всем включенным в исследование пациентам проводился генетический анализ с целью оценки полиморфизма 5-HTTLPR гена SLC6A4. В основной группе также определяли уровень содержания серотонина в крови, проводили психологическое тестирование с оценкой реактивной и личностной тревожности с использованием опросника Спилбергера – Ханина, оценивали качество жизни с помощью опросников SF-36 и GSRS, выраженность астении с помощью шкалы астенического состояния, интенсивность боли по визуальной аналоговой шкале.Результаты. У пациентов с СРК-Д частота носительства мутантного аллеля S составила 77,8% (35 пациентов из 45), что оказалось статистически значимо выше, чем в группе СРК-З (р = 0,002) и в контрольной группе (р = 0,005). Между группой пациентов с СРК-З и контролем не получено статистически значимых различий (р = 0,54) в частоте обнаружения гомозиготного генотипа по нормальному аллелю (LL) и гетерои гомозиготного генотипа с мутантным аллелем (SL и SS). В группе СРК-Д выявлено гендерное различие: гомозиготный генотип по мутантному аллелю (SS) 5-HTTLPR статистически значимо чаще определялся у женщин (p = 0,0147); у пациентов c СРК-З и контрольной группы статистически значимых гендерных различий в распределении генотипа не было. Уровень серотонина в крови пациентов с СРК в зависимости от генотипа 5-HTTLPR не различался (p = 0,086) и был в пределах референсных значений, однако следует отметить тенденцию к снижению уровня серотонина у носителей LL по сравнению с носителями полиморфизмов SS/SL. Анализ гастроэнтерологического опросника GSRS показал статистически значимое (p = 0,013) повышение суммарного балла констипационного синдрома у пациентов с гомозиготным LL полиморфизмом 5-HTTLPR по сравнению с генотипом SS/SL.Заключение. Выявленные особенности могут быть обусловлены сниженной экспрессией гена SLC6A4 у носителей мутантного аллеля в промоторе 5-HTTLPR и как результат – замедленной скоростью поглощения серотонина, который оказывает стимулирующее влияние на желудочно-кишечный тракт. Полиморфизм транспортера обратного захвата серотонина гена SLC6A4 заслуживает дальнейшего изучения как потенциальный ген-кандидат в патофизиологии СРК