Yokohama City University Repository / 横浜市立大学学術機関リポジトリ

横浜市立大学博士（医学）2024年度doctoral thesi

横溝, 由美子

学位論文の要旨 
 
 
 
Identification of Factors Contributing to Testosterone Recovery After 
Hormone Therapy Combined With External Radiation Therapy 
 
（内分泌療法併用放射線外照射療法後のテストステロン回復に 
寄与する因子の検討） 
 
 
 
 
February,2025 
（2025 年 02 月） 
 
 
 
 
Yumiko Yokomizo 
横溝 由美子 
 
Urology 
Yokohama City University Graduate School of Medicine 
横浜市立大学大学院医学研究科 泌尿器科学 
 
( Research Supervisor : Hiroji Uemura , Associate Professor ) 
横浜市立大学附属市民総合医療センター 
（研究指導教員   上村 博司 准教授） 
 
( Doctoral Supervisor : Kazuhide Makiyama , Professor ) 
（指導教員   槙山 和秀 教授） 
 
  
学位論文の要旨 
 
Identification of Factors Contributing to Testosterone Recovery After Hormone 
Therapy Combined With External Radiation Therapy 
（内分泌療法併用放射線外照射療法後のテストステロン回復に寄与する因子の検討） 
doi:10.21873/invivo.13666 
 
1．序論 
近年前立腺癌の腫瘍マーカーである PSA(prostate specific antigen)の普及により,早
期前立腺癌の割合が増加している.限局性前立腺癌の根治療法には前立腺全摘術とホルモ
ン療法併用放射線外照射療法がある.放射線療法では予後改善のためホルモン療法が癌の
リスクに応じて一定期間併用される. ホルモン療法はテストステロンの分泌を抑制する.
前立腺癌はテストステロンに依存して増殖するためテストステロンを抑制することが前立
腺癌の病勢制御に有用である. 
また転移性前立腺癌においてはアンドロゲン除去療法(androgen deprivation therapy: 
ADT)に様々な新規抗アンドロゲン剤(アビラテロン,エンザルタミド,アパルタミド)を組み
合わせる治療や ADT にダロルタミドとドセタキセルを加えたトリプレット治療が行われて
いる.この場合 ADT は継続して行われる. 
さらに前立腺癌には間欠的ホルモン療法という治療方法もある. 
このように限局性,転移性を問わず前立腺癌の治療全般においてホルモン療法は重要な役
割を果たしている. 
当院ではホルモン療法併用放射線外照射療法を比較的統一されたプロトコールで行った結
果, ホルモン療法を長期に使用した症例のホルモン療法終了後のデータを数多く蓄積する
ことができた. これを分析することで放射線療法に併用したホルモン療法終了後のテスト
ステロン値の回復についての知見を得ることができれば,すべての前立腺癌の治療を行う
上で非常に有用であると考える. 
本研究の目的はホルモン療法中止後のテストステロン値の回復までの期間と回復に寄与す
る因子を明らかにすることである.  
 
2．対象と方法  
2005 年 3 月から 2014 年 3月に横浜市立大学医学部附属病院で強度変調放射線治療(IMRT：
Intensity Modulated Radiation Therapy)を行った際に一時的にホルモン療法として LH-
RH agonist を投与した限局性前立腺癌患者のうち,LH-RH agonist 投与中止後 12 ヶ月以上
経過観察し,かつ経時的にテストステロン値の推移を評価可能であった 108 例を対象とし
た. 前立腺癌に関しては,PSA 再発の有無,全生存率,癌死の有無を評価した.テストステロ
ンに関しては,テストステロン値の回復の有無,回復までの期間について Kaplan-Meier 法
を用い解析した.テストステロン回復に寄与する因子としてホルモン療法開始時の年齢, 
ホルモン療法施行期間,診断時の PSA(イニシャル PSA),癌の悪性度の指標となるグリソン
スコア,前立腺癌 NCCN risk 分類についてロジスティック回帰分析を用いて解析した.統計
解析には IBM SPSS Version 18.0 を使用した.前立腺癌の再発は PCWG2(Prostate Cancer 
Clinical Trials Working Group2)の定義に従い PSA の nadir＋2.0ng/ml 以上への上昇と
した. 
テストステロン値は基本的にホルモン療法終了後 3 ヶ月毎に計測した.テストステロン値
は施設基準である 131ng/dl 以上となった時点で回復とした. 
(横浜市立大学倫理審査委員会 承認番号 F230300003 ) 
 
3．結果  
患者の年齢の中央値は74歳(57-87),イニシャルPSAの中央値は11.6ng/ml(4.1-62.1),グリ
ソンスコアの中央値は 7(5-9)だった.NCCN リスク分類で Low/intermediate/poor がそれぞ
れ 4/29/75 例だった.IMRT はほぼ全例で 76Gy 照射した. 
観察期間中,前立腺癌が再発したのは 7例だった.そのうち 1 例は PSA bounce と呼ばれるも
のだった.全生存率は 98.2％だった.他因死を 2 例に認めたが前立腺癌死はいなかった. 
ホルモン療法終了時の年齢の中央値は 74歳（57-87 歳）, ホルモン療法施行期間の中央値
は 34.3ヶ月（8.8-154.7ヶ月）, ホルモン療法後観察期間の中央値は 43.5 ヶ月（12-145ヶ
月）であった.テストステロン値が回復したのは 61 例（56.5％）にとどまった.回復までの
期間の中央値が 14.8ヶ月（3.1-38.8 ヶ月）であった.   
テストステロン回復に寄与する因子を解析した.その結果ホルモン療法開始時年齢が 71 歳以
上と 71歳未満でテストステロン値の回復に有意差を認めた（P=0.002）.またホルモン療法
終了時の年齢が 74 歳以上か 74歳未満かもテストステロン値の回復に有意に影響した.さら
にホルモン療法継続期間が 34 ヶ月以上と 34 ヶ月未満でテストステロン値の回復に有意差
を認めた（p=0.031）. 
単変量解析,多変量解析いずれにおいてもホルモン療法開始時年齢とホルモン療法継続期
間がテストステロン値の回復に寄与する結果となった.イニシャル PSA, グリソンスコア, 
NCCN リスク分類はテストステロン値の回復に影響を及ぼさなかった. 
 
4．考察 
前立腺癌は悪性度の高い症例が多かったが再発率は低く,前立腺癌による死亡はなかった.
これはホルモン療法を長期に併用したことが要因と考えられる.内分泌療法中止後のテス
トステロンの回復は長期に渡る観察においても全体で 56.5%しか回復しなかった.これは
LH-RH agonist により精巣のライディッヒ細胞に不可逆的な変性がおこっているためと考
えられる(Kuber et al., 1991).われわれの検討ではテストステロンの回復に関わる因子
はホルモン療法開始時の年齢とホルモン療法の期間であった.この結果は諸家の報告とも
大きく矛盾しなかった(Nejat et al., 2000).テストステロンは抑制することで前立腺癌
の治療には有利に働く.しかし一方でテストステロンが低値になることによる有害事象も
ある.男性機能の低下,すなわち性欲の減退,勃起力の低下,顔面紅潮やのぼせ(ホットフラ
ッシュ),女性化乳房,体重増加,心血管系の合併症の増加,骨粗鬆症,認知機能への影響が挙
げられる.心血管系のイベントは時に致死的となりうるため前立腺癌の治療にあたっては
これらの要因を考慮しつつ LH-RH agonist を使用すべきと考えた. 
 
5．結語 
比較的長期間に渡りホルモン療法を施行した場合,ホルモン療法を終了してもテストステ
ロンが回復しない可能性がある.テストステロン回復の有無に寄与する因子は年齢やホル
モン療法の期間と考えられる.前立腺癌の治療においてホルモン療法を行う際にはこれら
のことを踏まえた上で適切に薬剤を使用することが重要である. 
 
 
キーワード：前立腺癌 放射線療法 ホルモン療法 テストステロン回復 
 
  
引用文献 
Kuber, W., G. Viehberger, R. Zeillinger and J. Spona (1991). "Effects of the duration of therapy 
with the LHRH agonist D-ser (BUT)6 Azgly10-LHRH (ICI 118-630) on the steroid hormone 
content and the morphology of human testicular tissue in the treatment of patients with 
advanced prostate cancer." Urol Res 19(1): 19-24. 
 
Nejat, R. J., H. H. Rashid, E. Bagiella, A. E. Katz and M. C. Benson (2000). "A prospective 
analysis of time to normalization of serum testosterone after withdrawal of androgen 
deprivation therapy." J Urol 164(6): 1891-1894. 
 
 
  
論文目録 
 
Ⅰ 主論文 
Identification of Factors Contributing to Testosterone Recovery After Hormone Therapy 
Combined With External Radiation Therapy.  
Yokomizo, Y., Ito,Y., Kawahara,T., Hayashi,N., Miyoshi, Y., Makiyama,K., Hata,M., and 
Uemura,H.: 
In Vivo 38(4): 2074-2079,2024 
 
Ⅱ 副論文 なし 
 
Ⅲ 参考論文 なし 


English

Identification of Factors Contributing to Testosterone Recovery After Hormone Therapy Combined With External Radiation Therapy

矢竹, 暖子

学位論文の要旨 
  
 
Barriers, facilitators, and implementation strategies for the 
initiation of Child Death Review system in Japan: 
a modified Delphi method study 
 
（日本におけるチャイルド・デス・レビューの社会実装に関する 
阻害因子，促進因子，実装戦略：修正デルファイ法による研究） 
 
February, 2025 
（2025 年 2 月） 
 
Haruko Yatake 
矢竹 暖子 
 
 
Pediatrics  
Yokohama City University Graduate School of Medicine 
横浜市立大学 大学院医学研究科 発生成育小児医療学 
 
（Research Supervisor: Kenji Takehara, Head） 
国立成育医療研究センター 研究所 政策科学研究部 
（研究指導教員：竹原 健二 部長） 
 
（Doctoral Supervisor: Shuichi Ito, Professor） 
(指導教員：伊藤 秀一 教授) 
  
学位論文の要旨 
  
 
 Barriers, facilitators, and implementation strategies for 
the initiation of Child Death Review system in Japan: 
a modified Delphi method study 
 
（日本におけるチャイルド・デス・レビューの社会実装に関する 
阻害因子，促進因子，実装戦略：修正デルファイ法による研究） 
 
https://bmchealthservres.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12913-022-08668-x 
 
 
【背景・目的】 
わが国においては，公衆衛生の向上や周産期医療の進歩などにより 0～14歳のこどもの
死亡率・死亡数はともに減少傾向にあるが，とくに 5歳未満では大幅に減少している 
(Institute for Health Metrics and Evaluation, 2021)．世界的にみてもこどもの死亡
率・死亡数は減少傾向にあるが，予防可能なこどもの死亡をさらに減らすために，諸外国
ではチャイルド・デス・レビュー（Child Death Review，以下 CDR）を実施している 
(Fraser et al., 2014, Vincent, 2014, Gijzen et al., 2016, Covington et al., 
2005)．CDRは，こどもの死亡の予防策を検討するために，すべてのこどもの死を調査，登
録，検証する包括的・学際的な取り組みである．日本では 2020年から 7府県において
「予防のためのこどもの死亡検証体制整備モデル事業（CDRモデル事業）」が始まった．
CDR モデル事業では，全国展開や制度化に向けて，日本における CDRを社会実装する際の
課題抽出を目的としている．本研究では，日本において CDRを社会実装することを妨げる
因子（阻害因子），強化する因子（促進因子），よりよく実施するための支援策（実装戦
略）を明らかにした． 
 
【方法】 
本研究では，3ラウンドの修正デルファイ法を用いて阻害因子，促進因子，実装戦略に
関して専門家間の合意形成を図った．調査は Webまたは Excel の調査票を用いて実施し
た．対象者である専門家パネルは，国内で CDRモデル事業に参加している 7府県の自治体
担当者と CDR モデル事業に深く関わっている医療従事者で構成された．第 1ラウンドでは
阻害因子，促進因子の初期リストを提示，その重要性の評価を依頼し，また不足している
阻害因子，促進因子を収集した．第 2ラウンドでは，第 1ラウンドで追加収集した阻害因
子，促進因子の重要性の評価を依頼し，またそれぞれの阻害因子，促進因子に対応する実
装戦略の組み合わせを提示し，追加の実装戦略を収集した．第 3ラウンドでは，それらの
実装戦略の有効性の評価を依頼した． 
阻害因子と促進因子の重要性，および実装戦略の有効性は，5段階のリッカート尺度を
用いて評価された．それぞれ，上位 2段階に回答した割合が 85%を超えた場合に，重要
性，有効性の合意が形成されたものとした．本研究は，国立成育医療研究センターの倫理
審査委員会の承認を経て（承認番号 2021-039），すべての研究参加者から同意を得て実施
した． 
 
【結果】 
合計 31名の専門家が調査に参加した．31名の内訳は，CDRモデル事業自治体担当者 15
人と事業委託先などの医療従事者 16名であった．医療従事者は，小児科医，法医学者，
救急医，保健師，医療ソーシャルワーカーなどであった．回答率は，第 1〜3ラウンドで
それぞれ 96.8％，80.6％，90.3％であった．合計 13個の阻害因子，8個の促進因子，そ
れぞれの阻害因子と促進因子に対応する実装戦略 72組で合意を得た．国レベルでは，
「CDRの法的・制度的な根拠が曖昧であること」という阻害因子に対し「CDRが法制化さ
れること」という実装戦略の組み合わせ，「CDRに関し自治体や委託先と関係機関との間に
良好な協力関係が得られていること」という促進因子に対し「当該関係機関を管轄する中
央省庁からの通知」という実装戦略の組み合わせが最も優先度が高いと評価された．自治
体レベルでは，「CDR の法的・制度的な根拠が曖昧であること」という阻害因子に対し「安
定した予算の確保」や「一般市民の理解を得ること」という実装戦略の組み合わせ，「CDR
に関し自治体や委託先と関係機関との間に良好な協力関係が得られていること」という促
進因子に対し「専任担当者の確保」という実装戦略の組み合わせの優先度が高いと評価さ
れた． 
 
【考察】 
本研究は，日本における CDRをよりよく実施するためには，法整備が重要であることを
示した．法整備は，亡くなったこどもの情報や亡くなったこどもに関連する保護者や同胞
など生存する個人の情報の収集と利活用，こどもに関係する機関や団体の CDRへの参加協
力，専任担当者の確保，安定した予算の確保など多くの分野における課題に対処すること
ができると考えられた．CDRを実施している諸外国の先行研究でも，CDRに関する国内法
の重要性が強調されている (Fraser et al., 2014, Gijzen et al., 2016)． 
一方で強力な実装戦略である法整備がなされていないことによる困難に対しては，さま
ざまな対策が一定の有効性を持つことが示された．法整備以外にも，一般市民の CDRへの
理解，CDR関係機関の協力体制，適切な予算や人員の確保は，十分な情報に基づいて適切
な検証を行い，分野横断的な視点に基づいて予防策を提案することや，提案された予防策
を社会に還元していくために極めて重要である．CDRの社会実装のためには，短期的およ
び中長期的に，実現可能な実装戦略を検討していくことが必要である． 
今後も CDRモデル事業を通じた課題抽出やそれに基づく検討の継続が望まれる． 
 
【結語】 
本研究では，CDRモデル事業における阻害因子，促進因子の重要性と，それらに対する実
装戦略の有効性を組み合わせることにより，CDRの社会実装のための優先度の高い実装戦
略を明らかにした．CDRは継続的な取り組みであり，限られた人々の熱意と努力だけで運
営していくことはできない．したがって，今後，CDRを適切に推進するためには，適切な
体制を確立することが欠かせない．  
引用文献 
 
Covington, T., Foster, V. and Rich, S. (2005), A Program Manual for Child Death Review. 
Available at: https://www.ncfrp.org/wp-content/uploads/NCRPCD-Docs/ProgramManual.pdf 
[最終閲覧日 2024 年 10月 26 日]. 
 
Fraser, J. et al. (2014), Learning from child death review in the USA, England, Australia, and 
New Zealand. The Lancet, 384, 894-903. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(13)61089-2 
 
Gijzen, S. et al. (2016), Implementation of Child Death Review in the Netherlands: results of a 
pilot study. BMC health services research, 16, 235. https://doi.org/10.1186/s12913-016-1500-9 
 
Institute for Health Metrics and Evaluation. (2021), GBD Compare Data Visualization. Seattle, 
WA: IHME, University of Washington. Available at: http://vizhub.healthdata.org/gbd-compare. 
[最終閲覧日 2024 年 10月 26 日]. 
 
Vincent, S. (2014), Child Death Review Processes: A Six-Country Comparison. Child Abuse 
Review, 23, 116-129. https://doi.org/https://doi.org/10.1002/car.2276 
  
論文目録 
 
I 主論文 
Barriers, facilitators, and implementation strategies for the initiation of Child Death Review 
system in Japan: a modified Delphi method study 
 
Yatake, H., Aoki, A., Numaguchi. A., Takehara. K., 
BMC Health Services Research, 22, 1482, 2022 
https://doi.org/10.1186/s12913-022-08668-x 
 
II 副論文 
該当なし 
 
III 参考論文 
該当なし 
 


Barriers, facilitators, and implementation strategies for the initiation of Child Death Review system in Japan: a modified Delphi method study

安居, 良太

Robust parameter design of human induced pluripotent stem cell differentiation protocols defines lineage-specific induction of anterior-posterior gut tube endodermal cells

原　広司

松村　智史

Japanese

A Study on the Changes in User Needs and Challenges in Support at  Community Childcare Support Centres: From an Interview Survey in Yokohama City

List of Authors

齊藤　毅憲

My Pathway to Business Management （5）

横浜市立大学博士（医学）2023年度doctoral thesi

小嶋, 朋之

コジマ, トモユキ

 
  
 
  
学位論文の要旨  
  
 
Hydrostatic pressure under hypoxia facilitates 
fabrication of tissue-engineered vascular grafts derived 
from human vascular smooth muscle cells in vitro 
 
低酸素下における静水圧は in vitroにおける 
ヒト血管平滑筋細胞由来の組織工学的人工血管の作製を促進する 
  
  
 
 
March, 2024 
（2024 年 3月） 
 
 
 
 
Tomoyuki Kojima  
小嶋 朋之  
  
 
  
Department of Obstetrics and Gynecology 
Yokohama City University Graduate School of Medicine 
横浜市立大学 大学院医学研究科 医科学専攻 生殖生育病態医学  
 
（Doctoral Supervisor：Etsuko Miyagi, Professor） 
（指導教員：宮城 悦子 教授） 
 
  
学位論文の要旨  
  
Hydrostatic pressure under hypoxia facilitates 
fabrication of tissue-engineered vascular grafts derived 
from human vascular smooth muscle cells in vitro 
 
低酸素下における静水圧は in vitroにおける 
ヒト血管平滑筋細胞由来の組織工学的人工血管の作製を促進する 
 
https://doi.org/10.1016/j.actbio.2023.09.041 
 
1. 序論  
 心血管疾患は成人の世界的な死因のトップである．心血管疾患の 60%以上は冠動脈
や末梢動脈，大血管などの血管病変に起因している（Virani et al., 2020）．先天性心
血管系疾患は，生存する新生児の約 1%に発症し，新生児死亡の主な原因となっている
（Linde et al., 2011）．複雑な奇形を伴う先天性心疾患系疾患の治療には複数回に及
ぶ手術が必要である．成人では病変血管を自家移植や人工血管で置換し，小児では人
工血管を使用して異常血流を修正する．しかし，これらの治療には自家移植に用いる
ことができる健康な血管の数が限られていることや，血栓形成のリスクがあること，
小児患者では移植血管に成長性が望めないことなどの制約がある（Taggart et al., 
2013; Lee et al., 2014）．そのため，生体適合性のある組織工学的人工血管が成人・
小児患者ともに望まれている． 
 多層血管壁の自己組織化は細胞が細胞-細胞，細胞-マトリックス接合や自然な細胞
外マトリックスネットワークを形成することを容易にするなどの利点をもたらすと考
えられている．そのため，足場材料のない人工血管の作製には簡便な方法が望まれて
いる． 
 胎児期に血管は他の臓器と同様に低酸素環境で発達し（Simon et al., 2008），特に
機械的な力に暴露され始めると，血管平滑筋層が肥厚し，血圧に耐えられる細胞外マ
トリックスが形成される（Wagenseil et al., 2009）．潅流を伴うバイオリアクター
（L'Heureux et al., 1998; L'Heureux et al., 2006; McAllister et al., 2009）や静水
加圧（Saito et al., 2021; Yokoyama et al., 2017）など機械的負荷を利用した組織工
学によって，移植可能な足場材料を必要としない組織工学的人工血管の作製が可能と
 
  
なった．しかし，組織工学的人工血管の作製には細胞外マトリックスの成熟と充分な
機械的強度を得るのために長時間の培養が必要である（Mohapatra, et al., 2022）．近
年低酸素条件が組織工学的人工血管の作製に導入され，ヒト真皮線維芽細胞を足場材
料に播種し培養すると，移植のための強度を得るまでの作製時間が短縮された． 
 本研究では低酸素環境と組み合わせた超生理範囲の静水圧が，生理的細胞間接着，
細胞-細胞外マトリックス接着，天然細胞外マトリックスネットワークを含む血管構造
の自己組織化を促進するかを検討した． 
 
2. 方法  
臍帯動脈から分離培養した臍帯動脈平滑筋細胞や，ScienCell 社から入手した臍帯
動脈平滑筋細胞を用いて多層細胞シートの作製と，RNA シークエンスや定量 PCR，ウエ
スタンブロッティング，免疫細胞化学染色を行った． 
細胞は（1）大気圧/通常酸素分圧（AP/NOR），（2）大気圧/低酸素分圧（AP/HYP），（3）
静水圧/通常酸素分圧（HP/NOR），（4）静水圧/低酸素分圧（HP/HYP），の 4 種類の刺激
を行った． 
フィブロネクチンで被覆したアテロコラーゲン膜上に 1 層目のヒト臍帯動脈平滑筋
細胞を播種し静置した．24 時間後に静水圧/低酸素分圧（HP/HYP）を 24 時間印加した．
その後，1 層目の細胞の上に 2 層目の細胞を播種する．この操作を 10 回繰り返すこと
で 10層の多層細胞シートを作製した． 
 ヒト臍帯動脈平滑筋細胞で作製した細胞シートの移植実験には雄ヌードラット
（F344/NJcl–rnu/rnu, 体重:200-250 g）を使用した．2.0×1.5 mm大に加工した細胞
シートを腎動脈下の腹部大動脈に縫合した．移植手術の 3 週間後，3 ヶ月後，5 ヶ月後
に開腹手術を行い，移植部位の組織学的評価を行った． 
 
3. 結果  
 ヒト臍帯動脈平滑筋細胞を用いた RNA シークエンスの結果より，静水圧/低酸素分圧
（HP/HYP）によって 20 遺伝子の発現が 2 倍以上増加することがわかった．これらの遺
伝子のうち細胞接着を強化することで知られている NDRG1 が静水圧/低酸素分圧
（HP/HYP）で増加した．静水圧/低酸素分圧（HP/HYP）で培養したヒト臍帯動脈平滑筋
細胞の接合部では N-cadherin が集簇し，NDRG1 を標的とした siRNA によって N-
cadherinの集簇は抑制された． 
 
  
 フィブロネクチン結合に必要な integrin α5および integrin β1の発現は静水圧/
低酸素分圧（HP/HYP）によって増加した．またヒト臍帯動脈平滑筋細胞を静水圧/低酸
素分圧（HP/HYP）下で培養することでフィブロネクチンの線維形成が促進された． 
 RNAシークエンスのデータを用いた Gene Set Enrichment Analysis では静水圧/低酸
素分圧（HP/HYP）と細胞外マトリックスと関連のある GOCC_COLLAGEN_TRIMER，および
コラーゲン架橋に必須である LOX の間に正の相関があることがわかった． 
静水圧/低酸素分圧（HP/HYP）で培養したヒト臍帯動脈平滑筋細胞は大気圧/通常酸素
分圧（AP/NOR）や大気圧/低酸素分圧（AP/HYP），静水圧/通常酸素分圧（HP/NOR）で培
養したときと比較して NDRG1と LOXの発現量が増加した．NDRG1と LOXの増加はそれぞ
れ CEBP/αと HIF-1αによって媒介されていた． 
 静水圧/低酸素分圧（HP/HYP）下培養によっておよそ 5 週間で 2132±228 mmHg の破
断応力を有する血管平滑筋細胞グラフトを作製することができた．これらのグラフト
をラットの腹部大動脈に移植したところ，17 例中 16 例が生存した（3 週間；n = 6/7
例，3ヶ月；n = 6/6，5ヶ月；n = 4/4）．移植後のグラフトは 3週間後には内皮化し，
5 ヶ月後でも開存しており，ヒト由来の細胞はラット由来の平滑筋細胞に置換されて
いた． 
 
4. 結論  
本研究により，静水圧/低酸素分圧（HP/HYP）培養によって，細胞-細胞間，細胞-細胞
外マトリックス間の接着を高めることによって，強度が高く且つ足場材料を必要としな
い移植用のヒト血管平滑筋細胞グラフトを短時間で作製できることと，静水圧/低酸素分
圧（HP/HYP）培養によって強固な細胞外マトリックスネットワークの構築ができること
が示唆された． 
  
 
  
引用文献 
 
Athanasiou, K.A., Eswaramoorthy, R., Hadidi, P., and Hu, J.C. (2013), Self-
organization and the self-assembling process in tissue engineering, Annu Rev 
Biomed Eng, 15, 115-36. 
Fang, S., Ellman, D.G., and Andersen, D.C. (2021), Tissue Engineering of Small-
Diameter Vascular Grafts and Their In Vivo Evaluation in Large Animals and 
Humans, Cells, 10(3), 713. 
Guo, J., Huang, J., Lei, S., Wan, D., Liang, B., Yan, H., Liu, Y., Feng, Y., 
Yang, S., He, J., Kong, D., Shi, J., and Wang, S. (2023), Construction of Rapid 
Extracellular Matrix-Deposited Small-Diameter Vascular Grafts Induced by 
Hypoxia in a Bioreactor, ACS Biomater Sci Eng, 9(2), 844-855. 
 
Iwaki, R., Shoji, T., Matsuzaki, Y., Ulziibayar, A., and Shinoka, T. (2022), 
Current status of developing tissue engineering vascular technologies, Expert 
Opin Biol Ther, 22(3), 433-440. 
 
L'Heureux, N., Dusserre, N., Konig, G., Victor, B., Keire, P., Wight, T.N., 
Chronos, N.A., Kyles, A.E., Gregory, C.R., Hoyt, G., Robbins, R.C., and 
McAllister, T.N. (2006), Human tissue-engineered blood vessels for adult 
arterial revascularization, Nat Med, 12(3), 361-5. 
 
L'Heureux, N., Pâquet, S., Labbé, R., Germain, L., and Auger, F.A. (1998), A 
completely biological tissue-engineered human blood vessel, FASEB J, 12(1), 47-
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Lee, A.Y., Mahler, N., Best, C., Lee, Y.U., and Breuer, C.K. (2014), 
Regenerative implants for cardiovascular tissue engineering, Transl Res, 
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N., Marini, A., Zagalsk, i K., Fiorillo, A., Avila, H., Manglano, X., 
 
  
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Djousse, L., Elkind, M.S.V., Ferguson, J.F., Fornage, M., Khan, S.S., Kissela, 
B.M., Knutson, K.L., Kwan, T.W., Lackland, D.T., Lewis, T.T., Lichtman, J.H., 
Longenecker, C.T., Loop, M.S., Lutsey, P.L., Martin, S.S., Matsushita, K., 
Moran, A.E., Mussolino, M.E., Perak, A.M., Rosamond, W.D., Roth, G.A., Sampson, 
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【論文目録】 
 
主論文 
Hydrostatic pressure under hypoxia facilitates fabrication of tissue-engineered 
vascular grafts derived from human vascular smooth muscle cells in vitro 
 
Kojima, T., Nakamura, T., Saito, J., Hidaka, Y., Akimoto, T., Inoue, H., Chick, 
CN., Usuki, T., Kaneko, M., Miyagi, E., Ishikawa, Y., Yokoyama, U. 
Acta Biomater, 171, 209-222, 2023. 
 
参考論文 
1. Transcriptome Analysis Reveals Differential Gene Expression between the 
Closing Ductus Arteriosus and the Patent Ductus Arteriosus in Humans 
  
Saito, J., Kojima, T., Tanifuji, S., Kato, Y., Oka, S., Ichikawa, Y., 
Miyagi, E., Tachibana, T., Asou, T., Yokoyama, U.  
J Cardiovasc Dev Dis, 16, 8(4), 45, 2021. 
 
2. Perinatal outcomes of recurrent placental abruption 
 
Kojima, T., Takami, M., Shindo, R., Saigusa, Y., Miyagi, E., Aoki, S.  
J Matern Fetal Neonatal Med, 34(13), 2192-2196, 2021. 
 
 


Hydrostatic pressure under hypoxia facilitates fabrication of tissue-engineered vascular grafts derived from human vascular smooth muscle cells in vitro

鈴木, 英祐

スズキ, エイスケ

学位論文の要旨 
 
 
Clinical outcomes of permanent stenting with 
endoscopic ultrasound gallbladder drainage 
（超音波内視鏡下胆嚢ドレナージ術による恒久的ステント
留置についての Clinical outcomes） 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
March, 2024 
（2024 年 03 月） 
 
 
 
鈴木英祐 
 
横浜市立大学 大学院医学研究科 医科学専攻 肝胆膵消化器病学 
 
NTT 東日本関東病院 肝胆膵内科医長 
（研究指導教員：藤田 祐司 先生） 
 
横浜市立大学大学院医学研究科肝胆膵消化器病学教室主任教授 
（指導教員：中島 淳 教授） 
 
要旨 
Clinical outcomes of permanent stenting with endoscopic 
ultrasound gallbladder drainage 
（超音波内視鏡下胆嚢ドレナージ術による恒久的ステント留置につ
いての Clinical outcomes） 
https://doi.org/10.5946/ce.2022.190 
 
【序 論】 
胆石(胆嚢結石や総胆管結石や管内結石)の保有率は我が国において増加してきている(厚
生統計協会 1993)．胆石は肝臓より分泌される胆汁中のコレステロールやビリルビンが
鬱滞・蓄積し形成される．一般的に，胆嚢結石とは胆嚢にある結石のことを指し，多くは
無症候性で経過するため，その場合は経過観察が推奨されている．ただ，何らかの症状を
呈した胆嚢結石例に対する治療の基本は胆嚢摘出術であり，特に急性胆嚢炎が発症した症
例では胆嚢摘出術が第一選択である．(胆石症診療ガイドライン，2021） 
しかし，胆嚢摘出術が適さない急性胆嚢炎患者に対しては経皮経肝胆嚢ドレナージ術
(PTGBD）や超音波内視鏡下胆嚢ドレナージ術(EUS-GBD)などドレナージを行う．(TG18新基
準掲載－急性胆管炎・胆嚢炎診療ガイドライン，2018) 
近年では，胆嚢摘出術のリスクが高く経皮的にドレナージチューブ留置が行えない症例に
対しては EUS-GBD の有用性が注目されている． 
中でも，EUS-GBD によって恒久的ステント留置を行った症例の検討を報告した研究は少な
いため，今回 EUS-GBD によってプラスチックステントを恒久的内瘻化目的に留置した症例
を評価した． 
 
【対象と方法】 
本試験は，レトロスペクティブな単施設コホート研究で，2016年 6月から 2020年 11月ま
での期間に NTT東日本関東病院で急性胆嚢炎のため入院して EUS-GBDを実施した症例の中
から，恒久的ステント留置を行った症例を対象とした．死亡もしくは最終通院日までをフ
ォロー期間として設定した． 
手術ハイリスク症例やパフォーマンスステータスが悪い症例など緊急手術が適さない症例
に対して，7Fr.ダブルピックテールプラスチックステント(DPPS)を使用し EUS-GBDを施行
した．主要評価項目を胆嚢炎の無再発率・処置後の晩期偶発症回避率とした．副次評価項
目を手技的成功率・臨床的奏功率・合併症とした．本研究は倫理委員会に承認(東総人医
関病企第 18-313 号)されている． 
 
【結 果】 
調査期間に急性胆嚢炎に対して EUS-GBDを施行した症例は 73例であった．その内，恒久
的ステント留置を行った症例は 41例であった．フォローアップ期間は 168日±302.5日
(10-1238日)であった．胆嚢炎の無再発率と晩期偶発症回避率についてはそれぞれ
95.1%(39/41)，90.2%(37/41)であった．本研究において胆嚢炎の再発例は 2症例(4.9%)の
みであった． 
 
【考 察】 
手術不能な急性胆嚢炎に対してプラスチックステントを用いて EUS-GBDを施行し，恒久的
ステント留置することは胆嚢炎の無再発率(recurrence-free rate of cholecystitis)や
晩期偶発症回避率(late-stage complication-avoidance rate)が高く，安全かつ長期的な
治療効果をもたらす有用な方法であった．胆嚢炎の無再発率・晩期偶発症回避率・手技的
成功率・臨床的奏効率は 95.1％・90.2％・100％・100％と良い成績を示した． 
本研究では胆嚢炎に対して経乳頭アプローチをしないので膵炎のリスクはなく，高齢化で
様々な基礎疾患を有する患者が多くなる中でドレナージチューブトラブルなど危惧される
症例に対しても良い適応となり得る．また，金属ステントに比べてもドレナージ効果を保
ちながらも偶発症が少ないことからプラスチックステントでも比較的安全で効果的な治療
であることが示唆される． 
結論として，EUS-GBD は安全かつ長期的な治療効果をもたらす有用な方法であり，PTGBD
等ほかのドレナージ方法の代替治療となりえることが示唆された． 
キーワード：EUS-GBD，急性胆嚢炎，DPPS，恒久的ステント留置 
 
 
 
 
 
 
 
 
引用文献 
 
厚生統計協会．(1993)，患者調査に基づく推計患者数，傷病小分類・年次別．厚生の指
標，39，29-35． 
 
日本消化器病学会，胆石症診療ガイドライン 2021 
https://www.jsge.or.jp/guideline/guideline/pdf/tanseki_2021.pdf  
 
急性胆管炎・胆嚢炎診療ガイドライン改訂出版委員会．(2018)，－TG18新基準掲載－急
性胆管炎・胆嚢炎診療ガイドライン 2018．医学図書出版．東京． 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
論文目録 
 
Ⅰ 主論文 
Clinical outcomes of permanent stenting with endoscopic ultrasound gallbladder drainage． 
 
Eisuke Suzuki, Yuji Fujita, Kunihiro Hosono, Yuji Koyama, Seitaro Tsujino, Takuma 
Teratani, Atsushi Nakajima, Nobuyuki Matsuhashi 
Clin Endosc 2023;56:650-657 https://doi.org/10.5946/ce.2022.190 
 
Ⅱ 副論文 
                    なし 
 
Ⅲ 参考論文 
Case of bile duct coil embolization for broncho-biliary fistula after radiofrequency ablation 
(with video). 
 
Suzuki E, Fujita Y, Matsuhashi N. 
Dig Endosc. 2021 May;33(4):e79-e80. doi: 10.1111/den.13953. Epub 2021 Mar 13. 
 
The Efficacy and Safety of EUS-Guided Gallbladder Drainage as a Bridge to Surgery for 
Patients with Acute Cholecystitis. 
Ishii K, Fujita Y, Suzuki E, Koyama Y, Tsujino S, Nagao A, Hosono K, Teratani T, Kubota 
K, Nakajima A. 
J Clin Med. 2023 Apr 8;12(8):2778. doi: 10.3390/jcm12082778. 
 
 
 


Clinical outcomes of permanent stenting with endoscopic ultrasound gallbladder drainage

山本,　賢史

ヤマモト, マサフミ

 
 
学位論文の要旨 
 
 
Effects of breastfeeding on postpartum weight change in 
Japanese women: The Japan Environment and 
Children's Study (JECS) 
 
（授乳の分娩後体重変化への効果に関する検討：エコチル調査より） 
 
 
March, 2024 
（2024 年 3 月） 
 
 
Masafumi Yamamoto 
山本 賢史 
 
Obstetrics and Gynecology 
Yokohama City University Graduate School of Medicine 
横浜市立大学 大学院医学研究科 医科学専攻 産婦人科学 
 
( Research Supervisor: Shigeru Aoki, Professor ) 
横浜市立大学附属市民総合医療センター 
総合周産期母子医療センター 
（ 研究指導教員：青木 茂 診療教授 ） 
 
（ Doctoral Supervisor：Etsuko Miyagi, Professor ） 
（ 指導教員：宮城 悦子 教授 ） 
  
学位論文の要旨 
 
Effects of breastfeeding on postpartum weight change in Japanese women: The Japan 
Environment and Children's Study (JECS) 
 
（授乳の分娩後体重変化への効果に関する検討：エコチル調査） 
 
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0268046 
 
1. 序論 
 母乳育児は母児ともにメリットがあることは既に知られているが，産後の母体の体重管
理における授乳の効果は充分に解明されていない．授乳は産後の体重減少を促進する効果
があるとする報告もあれば，授乳は母体の体重および体形変化に影響を与えないとする報
告もあり，一致した見解は得られていない．その要因として，サンプルサイズの問題や研
究ごとに授乳の期間や回数，体重変化の評価方法が統一されていない点が考えられた．そ
こで，約 10 万人の妊婦を調査対象とした「子どもの健康と環境に関する全国調査（エコ
チル調査）」の調査結果を基に，授乳と産後の母体体重変化との関係を検討することを目
的に本研究を実施した． 
 
2. 対象と方法 
本研究はエコチル調査のデータを基に実施した．エコチル調査とは，胎児期及び出生後
の環境曝露が子どもの健康と発達に及ぼす影響を調査することを目的とする出生コホート
調査である．本研究は 2019 年に公表されたデータセット(jecs-ta-20190930)を使用し，こ
のデータには 103060 例の母体のデータが収集されていた．この中から多胎妊娠，早産お
よび過期産，流産および死産，基礎疾患および妊娠中の合併症がある症例，データ欠損例
を除外した 64469 例を解析対象とした．分娩後 1 か月～6 か月の時点で母乳のみを与えて
おり，人工乳を与えていない人を完全母乳群と定義した．1 か月～6 か月のいずれかの時
点で母乳と人工乳の両方を与えている人，つまり混合栄養群と，母乳を与えておらず，人
工乳のみを与えている人，つまり人工栄養群を合わせて，非完全母乳群と定義した．主要
評価項目は，分娩後 1 か月，分娩後 6 か月時点での分娩時体重からの体重変化量，妊娠前
体重からの体重変化量（分娩後の体重保持）とし，完全母乳群，非完全母乳群の 2 群間で
体重変化量を比較した．また，多変量解析を用いて分娩後の体重変化に影響を及ぼす因子
を検討した．本研究は横浜市立大学市民総合医療センターの倫理委員会の承認（承認番
号：B190700021），およびエコチル調査コアセンターの承認を得て実施した． 
 
3. 結果 
解析対象となった 64469 例のうち，完全母乳群は 26340 例(40.9%)，非完全母乳群が
38129(59.1%)であった．体重保持の平均は，分娩後 6 か月時点では，全体で完全母乳群
0.2kg，非完全母乳群 0.8kg であり，妊娠前の体重にほぼ戻っており，それは完全母乳群
において有意に回復していた（p<0.001）．また，体重保持は妊娠前 BMI ごとに異なり，
肥満（1 度）群（妊娠前 BMI 25 以上 30 未満）と肥満（2-4）群（妊娠前 BMI30 以上）
では妊娠前の体重よりもさらに減少しており，完全母乳群の方が非完全母乳群よりも著明
であった． 
重回帰分析の結果，分娩後 6 か月時点の体重保持に影響を及ぼす最大の因子は，妊娠中
の体重増加量であった（β=0.43; p<0.001）．2 番目に影響の大きい因子は妊娠前 BMI で，
妊娠前 BMI が大きいほど体重保持が小さくなる結果となった（β=-0.147; p<0.001）．3 番
目に影響の大きい因子が児への授乳方法であり，完全母乳栄養は非完全母乳栄養と比較し
て体重保持が小さくなる結果となった（β=-0.107; p<0.001）． 
 
4. 考察 
この研究により，完全母乳栄養は混合栄養や人工栄養と比較して，有意に分娩後の体重
減少に効果がある可能性が示された．また，体重減少は妊娠前 BMI の大きい肥満（1 度）
群および肥満（2-4）群でより大きかった． 
Neville らは，システマティックレビューで母乳栄養と体重変化との関連が観察されな
かった研究のほぼ半分（21 件中 10 件）で，サンプルサイズが 60 例未満と小さい，また
は観察期間が 3 か月以内と短い傾向がみられたと報告している（Neville et al., 2014）．一
方，サンプルサイズの大きい研究では，母乳栄養と分娩後体重変化との関連を示すとの報
告が複数ある．Baker らは 36030 例を対象とした検討で，母乳栄養は分娩後 6 か月の体重
保持の減少に効果があったと報告している（Baker et al., 2008）．また，Krause らは後方
視的検討において，分娩後 6 か月時点では体重保持の平均値は完全人工栄養に比して，混
合栄養で 0.84kg，完全母乳栄養では 1.38kg 少なかったと報告している（Krause et al., 
2010）．近年，Waits らは台湾人を対象にした 52367 例の後方視的検討で，分娩後 6 か月
間に完全母乳栄養だった母体は，体重保持が混合栄養と比較し 0.7kg，完全人工栄養と比
較して 1.3kg それぞれ少なかったと報告している（Waits et al., 2020）．本研究では，前
述の大規模研究よりも多い 64469 例を対象としたが，前述の大規模研究と同様に完全母乳
群は非完全母乳群と比較し，分娩後の体重減少量が有意に多く，体重保持が有意に少ない
結果であった．また，重回帰分析の結果，体重保持よび分娩後 6 か月時点の分娩時からの
体重減少量は，妊娠中の体重増加量，妊娠前 BMI，授乳方法と相関していた．これらの結
果は，完全母乳栄養は分娩後の体重減少および体重保持の減少に寄与することを示唆して
いる．また，肥満（1 度）群および肥満（2-4）群の妊娠中の体重増加量は他のグループと
比較して少なかった．これは妊娠前 BMI が高いほど推奨される妊娠中の体重増加量が少
なくなるため，肥満（1 度）群および肥満（2-4）群は他のグループと比較して妊娠中の体
重を増やしすぎないように指導されていた影響と考えられる．そのため，体重減少は妊娠
前 BMI の大きい肥満（1 度）群および肥満（2-4）群でより大きかったと考えられる． 
本研究で完全母乳栄養は混合栄養や人工栄養と比較して，有意に分娩後の体重減少に効
果があること，体重減少は妊娠前 BMI の大きい肥満（1 度）群および肥満（2-4）群でよ
り大きいことが示された．この研究結果は，体重管理に難渋している母体に対して，母乳
栄養を継続する動機付けとなると考えられる． 
 
 
引用文献 
Baker JL, Gamborg M, Heitmann BL, Lissner L, Sørensen TI, Rasmussen KM. 
Breastfeeding reduces postpartum weight retention. Am. J. clin. Nutr. 2008, 88, 1543–
1551. 
 
Krause KM, Lovelady CA, Peterson BL, Chowdhury N, Østbye T. Effect of breast-
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Carolina WIC Programme. Public Health Nutr. 2010 Dec;13(12):2019-26. 
 
Neville CE, McKinley MC, Holmes VA, Spence D, Woodside JV. The relationship 
between breastfeeding and postpartum weight change--a systematic review and critical 
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Waits A, Guo CY, Chang YS, Chien LY. Dose-Response Relationships between 
Breastfeeding and Postpartum Weight Retention Differ by Pre-Pregnancy Body-Mass 
Index in Taiwanese Women. Nutrients. 2020 Apr 11;12(4):1065. 
 
 
 
 
 
 
論文目録 
 
Ⅰ 主論文 
Effects of breastfeeding on postpartum weight change in Japanese women: The 
Japan Environment and Children's Study (JECS) 
 
Yamamoto, M., Takami, M., Misumi, T., Kawakami, C., Miyagi, E., Ito, S., Aoki, S.; 
Japan Environment and Children’s Study (JECS) Group: 
PLOS ONE. Vol. 17, No. 5, Page e0268046, 2022. 
 
Ⅱ 副論文 
  なし 
 
Ⅲ 参考論文 
1 Prenatal ultrasonographic findings and fetal/neonatal outcomes of body stalk 
anomaly 
Nagase, H., Ohyama, M., Yamamoto, M., Akamatsu, C., Miyake, Y., Nagashima, 
A., Sasaki, M., Ishikawa, H.: 
Congenital Anomalies. Vol.61, No.4, Page 118-126, 2021. 
 
2 Expectant Management Leading to Successful Vaginal Delivery following 
Intrauterine Fetal Death in a Woman with an Incarcerated Uterus 
Yamamoto, M., Takami, M., Shindo, R., Kasai, M., Aoki, S.: 
Case Reports in Obstetrics and Gynecology. Vol.2017, Page 2635275, 2017. 
 
3 Metachronous serous endometrial intraepithelial carcinoma and serous peritoneal 
carcinoma: analysis of probable independent lesions 
Furuya, M., Sato, T., Tanaka, R., Yamamoto, M., Yokota, NR., Miyagi, E.: 
Diagnostic Pathology. Vol.11, No.1, Page 130, 2016. 
 


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Clinical outcomes of permanent stenting with endoscopic ultrasound gallbladder drainage

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