UIBrepositori (Universitat de les Illes Balears)
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El Bisbat de Mallorca en el segle XV: el Pontificat de Francesc Ferrer (1467-1475)
No full text[cat] La diòcesi de Mallorca va experimentar importants canvis estructurals durant el segle XV. El capítol estava controlat per l'aristocràcia i acadèmics, i l'Església obtenia els seus ingressos principalment del delme. L'organització jeràrquica incloïa al bisbe com a màxima autoritat, seguit pel clergat secular i regular. Durant aquest període va sorgir el fenomen de l'absentisme episcopal, exemplificat pel cas de Francesc Ferrer (1467-1475). Ferrer, qui havia estat secretari papal i conseller real, va mantenir múltiples càrrecs que l'obligaven a alternar entre Mallorca i Roma. Per a gestionar la diòcesi durant les seves absències, es va desenvolupar un sistema administratiu que incloïa vicaris generals, el capítol catedralici i bisbes auxiliars. Un aspecte destacable d'aquest període va ser l'augment significatiu de les tonsures i l'evolució en la composició social del capítol, amb un increment de membres provinents de la burgesia. El sistema permetia l'acumulació de càrrecs eclesiàstics, encara que l'autonomia de l'Església estava limitada pel poder real. L'escassa informació disponible sobre Francesc Ferrer dificulta el seu estudi complet, encara que se sap que va ocupar importants càrrecs tant en la Corona d'Aragó com a Roma, incloent-hi el de *referendario pontifici i procurador general de Joan I
El yacimiento romano de Son Espases: hipótesis interpretativas
No full text[spa] La conquista romana de las Illes Balears se lleva a cabo entre el 123 y el
122 a.C., y se encuentra dentro de la etapa o período denominado
República romana. A partir de este momento, la isla de Mallorca pasa a ser
integrada en la provincia de Hispania Citerior. En el contexto de la
romanización de la mayor isla del archipiélago balear, nuestro trabajo fin
de grado se centrará en el estudio, análisis y valoración de las estructuras
que componen el yacimiento de Son Espases, con la finalidad de exponer
y contrastar las diversas hipótesis interpretativas que han sido planteadas
acerca de su funcionalida
Establecimiento de un modelo in vitro de calcificación de células intersticiales de válvulas aórtica
No full text[spa] La calcificación de la válvula aórtica es una patología prevalente que afecta aproximadamente
al 25% de la población mayor de 65 años y se asocia con más de 100.000 muertes anuales a
nivel mundial. Esta enfermedad representa una carga considerable para los sistemas de salud
debido a la ausencia de terapias farmacológicas efectivas capaces de revertir o frenar el
proceso, siendo las únicas alternativas disponibles las intervenciones quirúrgicas, como el
reemplazo valvular convencional o transcatéter. Este estudio tiene como objetivo desarrollar
un modelo de calcificación in vitro en células intersticiales valvulares que facilite la
estandarización en la búsqueda de nuevas dianas terapéuticas y tratamientos farmacológicos.
La calcificación fue inducida en dichas células mediante medios procalcificantes que
contenían fosfato inorgánico. El trabajo incluye tres enfoques experimentales: cuantificación
del calcio en la matriz extracelular, análisis de la expresión génica de marcadores
osteogénicos y validación del modelo utilizando inhibidores conocidos de la calcificación
vascular. Los resultados demuestran que tanto el medio DMEM como el FM-Plus
suplementados con compuestos osteoinductores inducen eficazmente la osteodiferenciación
de las células intersticiales valvulares, estableciéndose el medio DMEM con NaH2PO4 durante
10 días de cultivo como el modelo escogido debido a su accesibilidad y amplio uso entre los
investigadores. Sin embargo, los datos de calcificación de la matriz extracelular no mostraron
una correlación completa con los resultados de la expresión génica, destacando la necesidad
de ampliar los estudios con un rango temporal más extenso para identificar picos de expresión
génica. A pesar de limitaciones como el reducido tamaño muestral y las inconsistencias en los
resultados moleculares, este modelo in vitro representa una herramienta valiosa para avanzar
en la comprensión de la calcificación valvular y evaluar nuevas estrategias terapéuticas[cat] La calcificació de la vàlvula aòrtica és una patologia prevalent que afecta aproximadament el
25% de la població major de 65 anys i s'associa amb més de 100.000 morts anuals a nivell
mundial. Aquesta malaltia representa una càrrega considerable per als sistemes de salut a
causa de l'absència de teràpies farmacològiques efectives capaces de revertir o frenar el
procés, sent les úniques alternatives disponibles les intervencions quirúrgiques, com el
reemplaçament valvular convencional o transcatèter. Aquest estudi té com a objectiu
desenvolupar un model de calcificació in vitro en cèl·lules intersticials valvulars que faciliti
l'estandardització en la recerca de noves dianes terapèutiques i tractaments farmacològics.
La calcificació va ser induïda en aquestes cèl·lules mitjançant medis procalcificants que
contenien fosfat inorgànic. El treball inclou tres enfocaments experimentals: quantificació del
calci a la matriu extracel·lular, anàlisi de l'expressió gènica de marcadors osteogènics i
validació del model utilitzant inhibidors coneguts de la calcificació vascular. Els resultats
demostren que tant el medi DMEM com el FM-Plus suplementats amb compostos
osteoinductors indueixen eficaçment l'osteodiferenciació de les cèl·lules intersticials valvulars,
establint-se el medi DMEM amb NaH2PO4 durant 10 dies de cultiu com el model escollit per la
seva accessibilitat i ampli ús entre els investigadors. No obstant això, les dades de calcificació
de la matriu extracel·lular no van mostrar una correlació completa amb els resultats de
l'expressió gènica, fet que destaca la necessitat d'ampliar els estudis amb un rang temporal
més extens per identificar pics d'expressió gènica. Malgrat limitacions com la mida mostral
reduïda i les inconsistències en els resultats moleculars, aquest model in vitro representa una
eina valuosa per avançar en la comprensió de la calcificació valvular i avaluar noves
estratègies terapèutiques[eng] Aortic valve calcification is a prevalent pathology that affects approximately 25% of the
population over 65 years old and is associated with more than 100,000 deaths annually
worldwide. This disease poses a considerable burden on healthcare systems due to the lack
of effective pharmacological therapies capable of reversing or halting the process, with surgical
interventions, such as conventional valve replacement or transcatheter procedures, being the
only available alternatives. This study aims to develop an in vitro calcification model in valvular
interstitial cells to facilitate standardization in the search for new therapeutic targets and
pharmacological treatments. Calcification was induced in these cells using pro-calcific media
containing inorganic phosphate. The work includes three experimental approaches:
quantification of calcium in the extracellular matrix, analysis of gene expression for osteogenic
markers, and validation of the model using known vascular calcification inhibitors. The results
demonstrate that both DMEM and FM-Plus media supplemented with osteoinductive
compounds effectively induce osteodifferentiation in valvular interstitial cells, with DMEM
containing NaH2PO4 for 10 days of culture being selected as the preferred model due to its
accessibility and widespread use among researchers. However, extracellular matrix
calcification data did not fully correlate with gene expression results, underscoring the need to
expand studies with a broader temporal range to identify peaks in gene expression. Despite
limitations such as the small sample size and inconsistencies in molecular results, this in vitro
model represents a valuable tool for advancing the understanding of valvular calcification and
evaluating new therapeutic strategie
El trombón en la tetralogía del Anillo de Richard Wagner
No full text[spa] Este trabajo de investigación pretende ser, desde el punto de vista del trombonista, una guía que facilite la comprensión y el análisis de los leitmotivs en Der Ring des Nibelungen (El anillo del nibelungo) de Richard Wagner. Adentrarse en el universo musical de Wagner supone enfrentarse a una estructura densa y minuciosa, por lo que este estudio no pretende abarcarlo todo, sino proporcionar un análisis claro y directo dentro de unos márgenes bien definidos. En este manual, se realiza un estudio detallado de la presencia y el papel del trombón en las cuatro óperas que componen la tetralogía: Das Rheingold, Die Walküre, Siegfried y Götterdämmerung. Uno de los mayores desafíos de este trabajo ha sido encontrar una fuente fiable para la identificación y catalogación de los leitmotivs, ya que Wagner no dejó una documentación oficial al respecto. Por ello, el análisis se ha basado en distintas fuentes secundarias, incluyendo estudios previos y material audiovisual que recopila y expone los diferentes leitmotivs. A partir de este material, se ha llevado a cabo un proceso de identificación y clasificación de los motivos musicales, observando su desarrollo y transformación a lo largo de las cuatro óperas. Este trabajo también aspira a ofrecer una herramienta útil para los trombonistas y otros músicos de viento metal que interpretan la obra de Wagner y que además sientan una curiosidad especial por este ciclo de óperas, o que contemplen la posibilidad de desarrollar su vida laboral como miembros de una orquesta de ópera.[eng] This research work aims to be, from the trombonist's point of view, a guide to make it easier to understand and analyse the leitmotifs in Richard Wagner's The Ring of the Nibelung. This study is not intended to cover all related aspects, but rather to provide a clear and direct analysis within clear limits. In this manual, a detailed study is made of the presence and role of the trombone in the four operas that make up the tetralogy: Das Rheingold, Die Walküre, Siegfried and Götterdämmerung. One of the greatest challenges of this work has been to locate a reliable source for the identification and classification of the leitmotifs, as Wagner did not leave any official documentation on the subject. Therefore, the analysis has been based on different secondary sources, including previous studies and audiovisual material that compiles and exposes the different leitmotifs. From this material, a process of identification and classification of the musical motifs has been undertaken, observing their development and transformation over the course of the four operas. The text also aims to provide a useful tool for trombonists and other brass players who perform Wagner's works as well as having a special curiosity for this cycle of operas or who contemplate the possibility of developing their working life as members of an opera orchestra
Imapcto del ocio educativo en la calidad de vida: el rol del monitor/a
No full text[spa] Este trabajo parte de una inquietud personal, profesional y académica por el ocio educativo como herramienta de transformación social. En la introducción se plantea que el ocio impacta directamente en la calidad de vida de quienes pueden disfrutarlo. El marco teórico lo define como un derecho y una necesidad fundamental para el desarrollo humano, destacando sus dimensiones educativas, comunitarias y subjetivas. La metodología emplea un enfoque cuantitativo y comparativo entre monitores voluntarios y contratados, mediante un cuestionario estructurado en desarrollo personal, bienestar psicológico y sentido de comunidad. Los resultados muestran que la participación voluntaria se asocia con mayores niveles de calidad de vida, especialmente en el ámbito comunitario. La discusión interpreta estos datos como evidencia del valor del voluntariado en el ocio educativo como experiencia transformadora. Las conclusiones insisten en que pensar el ocio desde el Trabajo Social es una necesidad, y reivindican su inclusión como eje central de la intervención y formación profesional[eng] This research stems from a personal, professional, and academic interest in educational leisure as a tool for social transformation. The introduction highlights how leisure directly impacts the quality of life of those who can access it. The theoretical framework defines it as a fundamental right and need for human development, emphasizing its educational, community-based, and subjective dimensions. The methodology adopts a quantitative and comparative approach between volunteer and paid youth workers, using a structured questionnaire focused on personal development, psychological well-being, and sense of community. The results show that volunteer participation is associated with higher levels of quality of life, especially in community-related aspects. The discussion interprets these findings as evidence of the transformative power of volunteering in educational leisure. The conclusions emphasize that approaching leisure from a social work perspective is not optional but necessary, advocating for its inclusion as a core element in both social intervention and professional trainin
Adquisición del se aspectual en hablantes bilingües de l1 inglés y l2 español: un estudio sobre telicidad
No full text[spa] Este estudio analiza la interpretación de la telicidad por parte de hablantes nativos de inglés que han adquirido el español como L2. Los participantes han realizado varias tareas lingüísticas sobre telicidad que han incluido factores como: el se aspectual, la partícula up y la palabra whole como marcadores de completitud; pasados simples y pasados continuos, y determinantes definidos e indefinidos.
Los resultados indican que el se aspectual es un marcador de la telicidad destacado en español y que el marcador de completitud up lo es, aunque con más prominencia, en inglés. La palabra whole también genera una interpretación que se inclina hacia la telicidad, pero en menor medida que up. En cuanto a los tiempos verbales, tanto el pretérito indefinido como el past simple son marcadores fiables de la telicidad en ambas lenguas. Por otro lado, el pretérito imperfecto y el past continuous no generan una interpretación télica, salvo si van acompañados de los marcadores mencionados. La variación entre determinante definido o indefinido no parece afectar a la telicidad.
En conclusión, los hablantes de inglés como L1 y español como L2 muestran signos de haber adquirido la competencia lingüística en español que les proporciona la capacidad de discernir el grado de telicidad según los rasgos y características propias de la lengua[eng] This study analyzes how native English speakers who have acquired Spanish as a second language (L2) interpret telicity. Participants completed several linguistic tasks related to telicity, which included factors such as the aspectual se, the particle up, and the word whole as markers of completion, as well as simple and continuous past tenses, and definite vs. indefinite determiners.
The results indicate that the aspectual se is a salient marker of telicity in Spanish, while the completion marker up plays a comparable, though more prominent, role in English. The word whole also promotes a telic interpretation, though to a lesser extent than up. Regarding verb tenses, both the Spanish pretérito indefinido and the English past simple reliably signal telicity in their respective languages. In contrast, the pretérito imperfecto and the past continuous do not elicit a telic interpretation unless accompanied by one of the aforementioned completion markers.
Variation in the use of definite versus indefinite determiners does not appear to influence telicity. In conclusion, L1 English speakers who have acquired Spanish as an
L2 show evidence of having developed the linguistic competence necessary to discern degrees of telicity based on the language-specific features of Spanis
Multifractalidad en los mercados financieros: estudio de la crisis de 2008 mediante mf-dfa
No full text[spa] Este trabajo analiza la multifractalidad del IBEX 35 entre 2002 y 2013, con especial atención a la crisis
de 2008 mediante MF-DFA (Multifractal Detrended Fluctuation Analysis). Para ello se implementa en
Python el método en cuestión y, antes de aplicarla al IBEX 35, se valida replicando resultados publicados
de dos índices que se toman de referencia (S&P 500 y Nikkei 225). Una vez contrastada la herramienta,
el estudio examina el índice español por subperiodos (precrisis, crisis y poscrisis) y contrasta la serie real
con versiones barajadas (que eliminan las correlaciones temporales) y con pruebas de truncación (que
controlan el impacto de los días de retornos extremos). Los resultados indican que el IBEX 35 presenta
multifractalidad y que esta se intensifica durante la crisis, impulsada principalmente por la presencia
de extremos y, en menor medida, por dependencias temporales concentradas en esos episodios de alta
volatilidad. Al desordenar la serie la complejidad disminuye, pero no desaparece la multifractalidad, lo
que apunta a un origen mixto (colas pesadas y correlaciones de largo alcance). El trabajo ofrece un procedimiento
reproducible y aplicable a otros mercados y otros periodos de análisis[cat] Aquest treball analitza la multifractalitat de l’IBEX 35 entre 2002 i 2013, amb especial atenció a la crisi
de 2008, mitjançant MF-DFA (Multifractal Detrended Fluctuation Analysis). Per a això s’implementa a
Python el mètode en qüestió i, abans d’aplicar-lo a l’IBEX 35, es valida replicant resultats publicats de dos
índexs de referència (S&P 500 i Nikkei 225). Un cop contrastada l’eina, l’estudi examina l’índex espanyol
per subperíodes (precrisi, crisi i postcrisi) i contrasta la sèrie real amb versions barrejades (que eliminen
les correlacions temporals) i amb proves de truncació (que controlen l’impacte dels dies amb rendiments
extrems). Els resultats indiquen que l’IBEX 35 presenta multifractalitat i que aquesta s’intensifica durant
la crisi, impulsada principalment per la presència d’extrems i, en menor mesura, per dependències
temporals concentrades en episodis d’alta volatilitat. En desordenar la sèrie, la complexitat disminueix
però la multifractalitat no desapareix, fet que apunta a un origen mixt (cues pesades i correlacions de
llarg abast). El treball ofereix un procediment reproduïble i aplicable a altres mercats i a altres períodes
d’anàlisi[eng] This study analyzes the multifractality of the IBEX 35 from 2002 to 2013, with special attention to the
2008 crisis, using MF-DFA (Multifractal Detrended Fluctuation Analysis). The method is implemented
in Python and, before being applied to the IBEX 35, it’s validated by replicating published results from
two reference indices (S&P 500 and Nikkei 225). Once validated, the study examines the Spanish index
by subperiods (pre-crisis, crisis, and post-crisis) and contrasts the original series with shuffled versions
(which remove temporal correlations) and with truncation tests (which control the impact of days with
extreme returns). The results indicate that the IBEX 35 exhibits multifractality that intensifies during
the crisis, driven mainly by the presence of extremes and, to a lesser extent, by temporal dependencies
concentrated in high-volatility episodes. When the series is shuffled, overall complexity decreases but
multifractality does not vanish, pointing to a mixed origin (fat tails and long-range correlations). The
work provides a reproducible pipeline applicable to other markets and analysis period
Describing the initial results of a pragmatic, cluster randomized clinical trial to examine the impact of a multifaceted digital intervention for the prevention of type 2 diabetes mellitus in the primary care setting: intervention design, recruitment strategy and participants’ baseline characteristics of the PREDIABETEXT trial
No full text[eng] Introduction: i) to describe PREDIABETEXT, a novel digital intervention for the prevention of type 2 diabetes; ii) to examine the performance of a strategy for virtual recruitment of participants in a trial to assess its impact, and; iii) to determine the baseline characteristics of the enrolled participants. Methods: We developed PREDIABETEXT in a multistage process involving systematic literature reviews and qualitative research with end users (primary care patients and professionals). We combined multiple virtual strategies (SMS, phone calls, promotional videos) to recruit healthcare professionals and their patients. We collected baseline data from patients (sociodemographic, behavioral and clinical) and healthcare professionals (sociodemographic and professional experience). Results: The intervention consisted in delivering personalized short text messages supporting lifestyle behavior changes to people at risk of type 2 diabetes; and online training to their primary healthcare professionals. We recruited 58/133 (43.6%) professionals (30 doctors; 28 nurses) from 16 centers. Most professionals (83%) were women [mean (SD) age 49.69 (10.15)]. We recruited 365/976 (37.4%) patients (54.5% women, 59.82 (9.77) years old. Around half (55.3%) presented obesity (BMI ≥25), 65% hypertension, 43.3% hypercholesterolemia, and 14.8% hypertriglyceridemia. Conclusions: The PREDIABETEX trial successfully recruited a representative sample of patients at risk of type 2 diabetes and their healthcare providers
A Pasinettian Structuralist analysis of the European Union’s core and peripheries
No full text[eng] Pasinetti’s work can enrich Structuralist analyses of unequal international development between ‘cores’ and ‘peripheries’. We develop this argument with the study of the economic dynamics from 1995 to 2020 of the main national economies in the EU’s core and peripheries: Germany, France, Italy, Spain and Poland. Firstly, we provide a methodological contribution: we operationalize Pasinetti’s formulation of a global economy including capital goods and connect it with Thirlwall’s Law and the capacity to stimulate domestic demand without running trade deficits. We also introduce a Pasinettian measure of import substitution and penetration in foreign markets and derive a vertically-integrated trade balance. Secondly, we provide an account of European integration consistent with Structuralist analyses of economic growth. We find that the peripheral economies of Southern Europe have had to rely on a foreign-led recovery to improve their external positions after the Global Financial Crisis, forcing them into a state of semi-permanent austerity that postpones economic convergence to the EU’s core for the foreseeable future. In the Central-Eastern periphery, an apparently more successful convergence process also conceals a peripheral accumulation regime. We conclude that Structuralist and Keynesian developmental recipes are still valid to promote economic convergence in the European Union
Factores moleculares que influyen en la fluorescencia intraoperatoria del ácido 5-aminolevulínico en gliomas malignos y su significado diagnóstico
No full text[spa] Introducción: El glioma maligno es el tumor cerebral primario maligno más frecuente. La esperanza de vida es de 14 meses. Para lograr una resección total se emplean la fluorescencia intraoperatoria por el ácido 5-aminolevulínico (5-ALA). La fluorescencia presenta una gran variabilidad en el tejido tumoral, postulándose diferentes razones para ello.
Contenido de la investigación: Comparamos la intensidad de fluorescencia en cultivos de líneas de glioma. Se emplearon dos presentaciones de 5-ALA para comparar la intensidad de fluorescencia de cada una. Se analizó la fluorescencia producida en muestras tumorales de pacientes. Para cuantificar la fluorescencia se empleó microscopia de fluorescencia invertida. En las muestras tumorales se analizaron factores moleculares por medio de inmunohistoquímica, siendo estos la mutación de IDH-1, la expresión de ATRX y p53, índice de proliferación celular Ki67. Se analizó la presencia de hipermetilación del promotor del gen MGMT por medio de pirosecuenciación. Se comparó la intensidad de la fluorescencia con cada una de las características moleculares analizadas. Se realizó un análisis de sobrevida en relación con la intensidad de fluorescencia y los factores moleculares analizados.
Para comprobar los resultados obtenidos se realizó un análisis de reducción de dimensionalidad empleando la base de datos sobre la expresión génica en gliomas malignos del “Cancer Genome Atlas”. Se incluyeron 23 genes identificados en la literatura como responsables de favorecer o impedir la fluorescencia emitida por 5-ALA. Se investigó la probabilidad de presentar o no fluorescencia según la presencia de mutación de IDH-1 y la metilación del promotor del gen del MGMT, y por grupos moleculares de glioma de alto grado (clásico, mesenquimal y proneural). Con la información de la base de datos se comparó la sobrevida en las poblaciones de alta y baja probabilidad de fluorescencia.
La comparación de la fluorescencia emitida tras administrar la sustancia comercial y la sustancia producida en el hospital mostró que ambas sustancias producen una fluorescencia equivalente. En las líneas celulares se observó una diferencia de intensidad de la fluorescencia, siendo mayor en las líneas U87MG y T98G, y menor en la línea LN229. La fluorescencia no fue diferente entre las muestras con y sin mutación de IDH-1, TP53, ATRX, tampoco en aquellas con y sin hipermetilación del promotor del MGMT. No hubo diferencias en muestras con mayor o menor índice de proliferación celular. En el análisis de reducción de dimensionalidad el subtipo proneural presentó una menor probabilidad de fluorescencia por el perfil genético. En el análisis de sobrevida no hubo diferencia significativa entre los pacientes con mayor y menor fluorescencia. Este resultado se corroboró al hacer el análisis de la base del “Glioblastoma Atlas Project".
Estudios previos han buscado factores moleculares asociados a la intensidad de fluorescencia. La mutación de IDH-1 en gliomas grado III y un elevado índice de proliferación celular en tumores de grado II y III se han asociado a mayor fluorescencia, siendo estos estudios de tipo cualitativos. En este estudio no se observó diferencia en la cuantificación de la fluorescencia con relación a estos factores ni con la presencia de mutación de ATRX, TP53 o el estado de metilación del MGTM. No hay estudios previos de sobrevida según la fluorescencia con 5-ALA en gliomas de alto grado. En este estudio no se observó una diferencia en la sobrevida según la intensidad de fluorescencia, teniendo un tiempo medio de sobrevida mayor aquellos con mayor fluorescencia.
Conclusión: La intensidad de la fluorescencia está condicionada por diversos factores tanto intrínsecos como extrínsecos al tumor. Aquellos factores que afectan el estado metabólico tumoral y que pueden intervenir en el metabolismo de las porfirinas tienen una mayor importancia sin que parezca condicionada por las mutaciones analizadas.[cat] Introducció: El glioma maligne és el tumor maligne cerebral primari més freqüent. L´esperança de vida és de 14 mesos. La resecció quirúrgica total afavoreix un millor pronòstic, per la qual cosa s'utilitzen adjuvants quirúrgic, entre els quals hi ha la fluorescència intraoperatòria amb l'àcid 5-aminolevulínic. La fluorescència produïda és variable en el teixit tumoral, raó per la qual es postulen diferents motius de la variabilitat.
Contingut de la investigació: En aquest estudi observem diferències en la intensitat de fluorescència en cultius cel·lulars emprant dues presentacions de 5-ALA amb fluorescència comparable, fent posteriorment l'anàlisi de la fluorescència en mostres tumorals de pacients. Per a l'anàlisi de fluorescència es va emprar microscopia de fluorescència invertida, quantificant la fluorescència a la mostra. Es van analitzar factors moleculars de les mostres per immunohistoquímica, i aquests són la mutació IDH-1, l'expressió e ATRX i p53, així com l'índex de proliferació cel·lular Ki67. Per piroseqüenciació es va analitzar la hipermetilació del promotor de MGMT. S'hi va comparar la presència d'aquestes mutacions amb intensitat de fluorescència. Es va fer l'anàlisi de sobrevida amb relació a la intensitat de fluorescència i als factors moleculars analitzats. Per a comprovar els resultats es va fer una anàlisi de reducció de dimensionalitat usant la base de dades d'expressió gènica en gliomes malignes del “Cancer Genome Atlas”, incloent-hi 23 gens que s'han identificat com a responsables de la fluorescència per 5-ALA afavorint o disminuint la seva intensitat. S'ha analitzat la probabilitat de presentar alta o baixa fluorescència segons la presència de mutació d'IDH i la metilació del MGMT, i per a grups moleculars de glioma d'alt grau (clàssic, mesenquimal i proneural). Es va comparar la sobrevida a les poblacions d'alta i baixa probabilitat de fluorescència.
La comparació inicial de la fluorescència emesa després d'administrar la substància comercial i la substància produïda a l'hospital va mostrar l'equivalència d'ambdues substàncies, observant una diferència d'intensitat entre les línies cel·lulars emprades, sent més gran a les línies U87MG i T98G, i de menor intensitat a la línia LN229. En l'anàlisi de fluorescència en mostres de pacients la intensitat de fluorescència no va ser diferent entre les mostres amb i sense mutació d'IDH-1, TP53, ATRX, tampoc en aquelles amb i sense hipermetilació del promotor del MGMT. No hi va haver diferències en intensitat de fluorescència en mostres amb més o menys índex de proliferació cel·lular. A l'anàlisi de reducció de dimensionalitat el subtipus proneural va presentar una menor probabilitat de fluorescència pel perfil genètic. A l'anàlisi de supervivència dels pacients inclosos no va ser diferent entre els pacients amb major i menor intensitat de fluorescència, observant el mateix resultat en analitzar la base del “Glioblastoma Atlas Project".
Estudis previs han buscat factors moleculars associats a la intensitat de fluorescència, trobant en els gliomes de grau III la mutació d'IDH-1 i en els de grau II i III un elevat índex de proliferació cel·lular com a factors associats a la fluorescència, sent aquests estudis només qualitatius . En aquest estudi no es va observar cap diferència en fluorescència amb relació a aquests factors ni amb la presència de mutació d'ATRX, TP53 o l'estat de metilació del MGTM. No hi ha estudis previs de supervivència segons la fluorescència amb 5-ALA en gliomes d'alt grau. En aquest estudi no es va observar una diferència en la sobrevida segons la intensitat de fluorescència, tenint un temps mitjà de sobrevida més gran aquells amb més fluorescència.
Conclusio: La diferència en la fluorescència està condicionada per diversos factors, i és més important l'afectació en el metabolisme tumoral que modifiqui el metabolisme de les porfirines, sense que sembli condicionat per les mutacions analitzades.[eng] Introduction: Malignant glioma is the most common primary malignant brain tumor. Life expectancy with current treatment is 14 months. Total surgical resection favors a better prognosis. Surgical adjuvants, such as intraoperative fluorescence produced by 5-aminolevulinic acid (5-ALA), are used to achieve a total resection. The fluorescence produced by 5-ALA shows great variability in tumor tissue, and different reasons for this have been postulated.
Content of the investigation: In this study we compared the fluorescence intensity in cultures of different glioma lines. Two presentations of 5-ALA were used to compare the fluorescence intensity of each. In a second phase of the study, the fluorescence produced in tumor samples from patients was analyzed. Inverted fluorescence microscopy was used to quantify the fluorescence. Molecular factors in tumor samples were analyzed by immunohistochemistry, including IDH-1 mutation, ATRX and p53 expression, as well as the Ki67 cell proliferation index. The presence of MGMT gene promoter hypermethylation was analyzed by pyrosequencing. Fluorescence intensity was compared with each of the molecular characteristics analyzed. Survival analysis was performed in relation to fluorescence intensity and the molecular factors analyzed.
To verify the results obtained, a dimensionality reduction analysis was performed using the ‘Cancer Genome Atlas’ database on gene expression in malignant gliomas. Twenty-three genes identified in the literature as being responsible for promoting or impeding the fluorescence emitted by 5-ALA were included. By means of this analysis, the probability of presenting or not fluorescence was investigated according to the presence of IDH-1 mutation and MGMT gene promoter methylation, and by molecular groups of high-grade glioma (classical, mesenchymal and proneural). Using information from the database, survival was compared in the high- and low-fluorescence populations.
Comparison of the fluorescence emitted after administration of the commercial substance and the substance produced in the 5-ALA hospital showed that both substances produce equivalent fluorescence. A difference in fluorescence intensity was observed in the cell lines, being higher in the U87MG and T98G lines, and lower in the LN229 line. In the fluorescence analysis in malignant glioma patients, the fluorescence intensity was not different between samples with and without mutation of IDH-1, TP53, ATRX, nor in those with and without hypermethylation of the MGMT promoter. There was no difference in fluorescence intensity in samples with higher or lower cell proliferation index. In the dimensionality reduction analysis, the proneural subtype showed a lower probability of fluorescence by genetic profiling. In the survival analysis there was no significant difference between patients with higher and lower fluorescence. This result was corroborated by analysis of the “Glioblastoma Atlas Project” database.
Previous studies have looked for molecular factors associated with fluorescence intensity. The presence of IDH-1 mutation in grade III gliomas and a high cell proliferation index in grade II and III tumors have been associated with increased fluorescence, these studies being qualitative. In this study, no difference in fluorescence quantification was observed in relation to these factors or to the presence of ATRX mutation, TP53 or MGTM methylation status. There are no previous studies of survival based on 5-ALA fluorescence in high-grade gliomas. In this study, no difference in survival was observed according to fluorescence intensity, with those with higher fluorescence having a longer median survival time.
Conclusion: The intensity of 5-ALA fluorescence is conditioned by several factors both intrinsic and extrinsic to the tumor. Those factors that affect the metabolic state of the tumor and that may intervene in the metabolism of porphyrins are of greater importance without appearing to be conditioned by the mutations analyzed