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La pharmacogénomique de l’insuffisance cardiaque : revue systématique de la littérature et présentation d’une cohorte de patients atteints d’insuffisance cardiaque
Full text linkContexte. L’insuffisance cardiaque (IC) touche 1 à 2% de la population et sa prévalence menace d’augmenter dans la population vieillissante. L’IC et ses nombreux facteurs de risque ont une forte composante héréditaire. Il existe plusieurs phénotypes d’IC qui se démarquent par leurs mécanismes physiopathologiques et leur pronostic.
Objectif. Ce mémoire vise dans un premier temps à faire état des connaissances actuelles sur la pharmacogénomique de l’IC et, dans un deuxième temps, à décrire une cohorte de patients atteints d’IC montée dans la cadre d’une étude cas-contrôle. Les caractéristiques descriptives de différents sous-groupes de patients sont présentées et comparées avec les données épidémiologiques actuelles.
Résultats. 829 patients atteints d’IC qui ont participé au projet de la Biobanque de l’Institut de cardiologie de Montréal étaient éligibles à notre étude. L’âge moyen de ces cas est de 66,1 ± 10,2 ans et 76,6% sont des hommes. La fraction d’éjection du ventricule gauche (FEVG) médiane est 38% (intervalle interquartile : 28–52%) et 55,0% des cas sont d’étiologie ischémique. L’IC à FEVG réduite représente 55,4% des sujets; les phénotypes d’IC à FEVG intermédiaire et préservée représentent 11,2% et 33,4%, respectivement.
Conclusion. Le phénotype d’IC à FEVG préservée est sous-représenté dans notre cohorte par rapport à ce qui est décrit dans la littérature scientifique, avec un nombre plus élevé d’hommes et l’étiologie ischémique majoritaire. Ceci s’explique par le fait que l’Institut de cardiologie est un centre référent de greffe. Toutefois, les caractéristiques des principaux phénotypes d’IC concordent avec la littérature scientifique, ce qui suggère que les phénotypes d’IC dans notre cohorte sont représentatifs de ces sous-populations.Context. Heart failure (HF) affects 1 to 2% of the population and its prevalence is expected to increase in the aging population. Recent evidence suggests that HF and associated risk factors are heritable. HF has multiple phenotypes each associated with different risk factors, pathophysiology and prognosis.
Objective. This project presents the current knowledge on HF pharmacogenomics found in the scientific literature and describes a cohort of HF patients who participated in a case-control study. The characteristics of different subgroups are presented and compared to current epidemiologic data.
Results. We recruited 829 HF patients who participated in the Montreal Heart Institute biobank project. The mean age is 66,1 ± 10,2 years and 76,6% are male. The median left ventricular ejection fraction (LVEF) is 38% (interquartile range: 28–52%) and ischemic etiology accounts for 55,0% of HF cases. The HF with a reduced LVEF phenotype represents 55,4% of participants while 11,2% and 33,4% of cases have HF with a mid-range LVEF and HF with a preserved LVEF, respectively.
Conclusion. The HF with a preserved LVEF phenotype was underrepresented in our cohort compared to what is expected in the scientific literature. We report more men and ischemic etiology, which could be explained by the fact that the Montreal Heart Institute is a reference center for transplantation. Characteristics of the major HF phenotypes are consistent with those reported in the scientific literature, thus suggesting that our cohort is representative of these sub-groups
Exploration de l’influence du sexe sur la posologie et les concentrations de médicaments
Full text linkLes femmes sont à plus haut risque d’effets indésirables, telle la toux sèche avec l’utilisation des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine et la myopathie avec l’utilisation des statines. Ceci peut en partie être lié aux concentrations plus élevées des médicaments chez les femmes en raison des différences de pharmacocinétiques (PK) entre les sexes. Bien que ces différences existent, ils sont rarement étudiés dans le contexte du développement du médicament lors des études cliniques. Les femmes sont souvent sous-représentées lors des études cliniques, surtout les études de phase I, qui évaluent la PK des médicaments. En raison de cette limite, le régime de dosage est souvent spécifié à « une dose pour tous », ce qui n’est pas idéal pour tous. Fréquemment, ce type de dosage va être le plus bénéfique chez des hommes en bonne santé de 70 kg alors que les femmes âgées auront le plus haut risque d’effets indésirables. Les buts de cette thèse doctorale sont d’évaluer les différences entre les sexes au niveau de la dose quotidienne et les concentrations des médicaments utilisés principalement chez les patients atteints de maladies cardiovasculaires et de synthétiser les données disponibles dans la littérature scientifique au sujet de l’influence du poids sur la PK des médicaments utilisés lors du traitement de l’insuffisance cardiaque. Le premier manuscrit était une étude transversale qui a évalué l’effet du sexe sur les doses et concentrations de métoprolol et allopurinol (et son métabolite actif, l’oxypurinol). Les résultats ont démontré que les femmes avaient des concentrations ajustées pour l’âge et la dose plus élevées que les hommes, pour les deux médicaments à l’étude. Lors des analyses multivariables, le sexe demeure un prédicteur indépendant des concentrations de métoprolol. Par contre, la variable a perdu sa significativité au niveau des concentrations d’oxypurinol après ajustement pour le poids et le débit de filtration glomérulaire estimé. Compte tenu de l’importance du poids au niveau des différences de PK entre les sexes, le second manuscrit était une revue systématique qui nous a permis de mieux comprendre l’impact du poids sur la PK. Les résultats suggèrent que le poids impacte significativement la PK de plusieurs médicaments, toutefois elles ne peuvent être conclusives étant donné qu’il y a un manque de données. Le troisième projet présente les méthodes de SOS-PGx (A Study Of the effect of Sex on drug dosing, concentrations and pharmacogenomics in the Montreal Heart Institute Hospital Cohort). Cette étude comprend les hypolipidémiants, les antihypertenseurs, les antiarythmiques, les anticoagulants, les antiplaquettaires, les hypoglycémiants, les inhibiteurs de pompes à protons et les antidépresseurs. L’étude inclut 10 090 participants de la cohorte hospitalière de l’Institut de cardiologie de Montréal, dont 36 % étaient des femmes. La majorité des maladies cardiovasculaires étaient plus prévalentes chez les hommes menant à une utilisation plus fréquente des médicaments à l’étude chez eux. Malgré ceci, les femmes avaient plus fréquemment signalé des intolérances ou des allergies aux médicaments. Finalement, le 4e projet présente les résultats du premier objectif du chapitre 4 ; soit d’évaluer l’impact du sexe sur les doses quotidiennes des médicaments à l’étude. Le sexe était un prédicteur significatif des doses d’énalapril, de spironolactone, d’atorvastatine, de rosuvastatine, de simvastatine et de metformine après ajustement pour d’autres prédicteurs connus. Le sexe semble augmenter les doses d’énalapril et spironolactone alors que l’opposé est vrai pour l’atorvastatine, la rosuvastatine, la simvastatine et la metformine. Généralement, le nombre total d’agents utilisés, la présence d’une maladie, les mensurations, l’insuffisance rénale chronique et l’âge étaient des prédicteurs de la posologie du médicament. Ces résultats démontrent que malgré le manque de régimes de dosage spécifiques au sexe, certains médicaments sont prescrits à des doses différentes entre les sexes. Dans l’ensemble, les projets développés pour cette thèse ont démontré que le sexe a un impact significatif sur les concentrations et les doses de certains médicaments, comme démontré par une large cohorte observationnelle d’une biobanque. Ces résultats aideront à développer plus d’études, dont les études prospectives, qui pourront mieux analyser ces différences. Nous espérons que ces découvertes ainsi que toutes les futures mettront en évidence la nécessité de recherches plus approfondies sur l’impact du sexe et de lignes directrices plus strictes mises en oeuvre par les agences de réglementation.Females are at a higher risk of adverse drug reactions, such as dry cough with the use of angiotensin-converting enzyme inhibitors and myopathies with the use of statins. This may in part be due to the increased drug concentrations in females as a result of the differences in drug pharmacokinetics (PK) between the sexes. Though these differences exist, they are rarely evaluated in the context of drug development during clinical trials. Women are often underrepresented in clinical trials, particularly in phase I, which evaluates the drug’s PK. Owing to this limitation, drug dosing is often specified at a “one dose fits all” regimen, which is not ideal for all. Often, this dosing regimen will be the most beneficial in young healthy males of 70 kg putting elderly women at the highest risk of adverse drug reactions. The aims of this doctoral thesis were to evaluate the sex differences in drug dosing and concentrations of drugs used in the treatments of cardiovascular diseases or a risk factor and to synthesize the available data on the topic of the influence of weight on the PK of drugs used for the treatment of heart failure. The first manuscript was a cross-sectional study evaluating the impact of sex on the dosing and concentrations of metoprolol and allopurinol and its metabolite oxypurinol. The results demonstrated that females had a higher age—and dose—adjusted concentrations of metoprolol and oxypurinol. In multivariable analyses, sex remained an independent predictor of metoprolol concentrations. Its significance was, however, attenuated by estimated glomerular filtration rate and weight in the analysis for oxypurinol concentrations. Given the importance of weight in sex differences in PK, the second manuscript was a systematic review that allowed us to better understand the impact of weight on drug PK. The results suggested that weight significantly impacts the PK of multiple drugs, though results can’t be conclusive for others given the limited data available. The third project presents the methods of SOS-PGx (A Study Of the effect of Sex on drug dosing, concentrations and pharmacogenomics in the Montreal Heart Institute Hospital Cohort). This study encompasses lipid-lowering agents, antihypertensive agents, antiarrhythmics, anticoagulants, antiplatelets, hypoglycemics, proton pump inhibitors, and antidepressants. The study included 10,090 participants of the Montreal Heart Institute hospital cohort, including 36% females. The majority of cardiovascular disease were more prevalent in males, leading to a higher drug use in males. Despite this, females were more likely to have a history of drug intolerance. Finally, the fourth project presents the results of the first objective of the third study; evaluating drug dosing differences between the sexes. Sex remained an independent predictor of enalapril, iv spironolactone, atorvastatin, rosuvastatin, simvastatin, and metformin dosing following adjustment for known drug dosing predictors. Sex appears to significantly increase enalapril and spironolactone doses whereas it decreases that of most statins included and metformin. Commonly, the total number of agents used, presence of disease, body measurements, chronic renal failure and age were predictors of drug dosing. These results demonstrate that despite the lack of sex-specific
dosing regimens, certain drugs are prescribed at different doses between males and females. Overall, the projects developed for this thesis demonstrated that sex does have a significant impact on the concentrations and dosing of certain drugs, as evaluated in a large observational cohort from a biobank. These results will help develop more studies, including prospective ones, that will further analyze these differences. These discoveries along with all future ones will hopefully highlight the need for further research between sexes and stricter guidelines implemented by regulatory agencies
Facteurs de risque d’insuffisance rénale chronique chez les greffés cardiaques : du phénotype aux tests pharmacogénomiques
Full text linkL’insuffisance rénale chronique (IRC) est un problème majeur fréquemment rencontré chez les greffés cardiaques. Les inhibiteurs de la calcineurine, pierre angulaire de l’immunosuppression en transplantation d’organes solides, sont considérés comme une des principales causes de dysfonction rénale postgreffe. Plusieurs autres éléments tels que les caractéristiques démographiques, cliniques et génétiques du receveur contribuent également au phénomène, mais il demeure plutôt difficile de déterminer quels sont les patients les plus à risque de développer une IRC après la transplantation. Ainsi, la découverte de nouveaux marqueurs génétiques de dysfonction rénale pourrait un jour mener à l’individualisation de la thérapie immunosuppressive selon le profil génétique de chaque patient. Or, on ne connaît pas les opinions des greffés à l’égard des tests pharmacogénomiques et l’on ne sait pas si celles-ci diffèrent des opinions exprimées par les individus en bonne santé. Cette thèse de doctorat a donc pour objectifs : 1- De décrire l’évolution de la fonction rénale à très long terme après la transplantation et d’identifier les marqueurs démographiques et phénotypiques associés à l’IRC postgreffe cardiaque; 2- D’identifier les marqueurs génétiques associés à la néphrotoxicité induite par les inhibiteurs de la calcineurine; 3- D’évaluer et de comparer les attitudes des patients et des individus en bonne santé par rapport à l’intégration clinique potentielle des marqueurs pharmacogénomiques. Trois projets ont été réalisés pour répondre à ces questions. Le premier repose sur une analyse rétrospective de l’évolution de la fonction rénale chez les patients greffés au sein de notre établissement entre 1983 et 2008. Nous y avons découvert que le déclin de la fonction rénale se poursuit jusqu’à 20 ans après la transplantation cardiaque et que les facteurs de risque d’IRC incluent entre autres l’âge avancé, le sexe féminin, la dysfonction rénale prégreffe, l’hypertension, l’hyperglycémie et l’utilisation de la prednisone. Le deuxième projet est une étude pharmacogénomique s’intéressant aux déterminants génétiques de la néphrotoxicité induite par les inhibiteurs de la calcineurine. Elle nous a permis d’illustrer pour la première fois qu’un polymorphisme génétique lié à PRKCB (gène codant pour la protéine kinase C-β) est associé avec la fonction rénale des patients greffés cardiaques, alors que cela n’est probablement pas le cas pour les polymorphismes de TGFB1 (gène codant pour le transforming growth factor-β1). La troisième section de cette thèse rapporte les résultats d’un questionnaire dont le but était de comparer les attitudes envers les tests pharmacogénomiques parmi un groupe de personnes en bonne santé, de patients greffés cardiaques et de patients souffrant d’insuffisance cardiaque. Cette étude a démontré que, bien que l’enthousiasme pour la pharmacogénomique soit partagé par tous ces individus, les craintes liées à la confidentialité et aux répercussions potentielles sur l’emploi et les assurances sont plus prononcées chez les personnes en bonne santé. En résumé, les travaux issus de cette thèse ont révélé que l’identification précoce des patients greffés cardiaques les plus susceptibles de présenter une détérioration de la fonction rénale ainsi que l’adoption d’une approche thérapeutique individualisée reposant notamment sur les applications cliniques de la pharmacogénomique pourraient éventuellement permettre de freiner cette complication postgreffe.Chronic kidney disease (CKD) is a major problem frequently observed in cardiac transplant recipients. Calcineurin inhibitors, which have become the cornerstone of immunosuppressive treatments in solid organ transplantation, are considered a major cause of post-transplant renal dysfunction. Several other factors such as recipients’ demographic, clinical and genetic characteristics also contribute to this phenomenon, but it remains rather difficult to determine which patients present the highest risk of CKD after transplantation. Discovery of new genetic markers of renal dysfunction could one day lead to individualization of immunosuppressive therapy according to each patient’s genetic profile. However, transplant patients’ opinions towards pharmacogenomic testing remain unknown, and it is unclear whether these differ from healthy individuals’ opinions. This doctoral thesis thus aims: 1- To describe the very long-term evolution of renal function after transplantation and to identify demographic and phenotypic markers associated with postheart transplant CKD; 2- To identify genetic markers associated with calcineurin inhibitor-induced nephrotoxicity; 3- To assess and to compare the attitudes of patients and healthy individuals concerning the potential integration of pharmacogenomic markers in clinical practice. Three projects have been conducted to answer these questions. The first one relies on a retrospective analysis of the evolution of renal function in patients who received a heart transplantation at our institution between 1983 and 2008. We discovered that deterioration of renal function continues up to 20 years after transplant and that risk factors of CKD include, among others, advanced age, female gender, pretransplant renal dysfunction, hypertension, hyperglycemia and use of prednisone. The second project is a pharmacogenomic study looking at genetic determinants of calcineurin inhibitor-induced nephrotoxicity. We were able to illustrate for the first time that a genetic polymorphism related to PRKCB (gene encoding protein kinase C-β) is associated with renal function in heart transplant patients, whereas it is probably not the case for polymorphisms in TGFB1 (gene encoding transforming growth factor-β1). The third section of this thesis reports the results of a questionnaire whose purpose was to compare the attitudes towards pharmacogenomic testing in a group of healthy volunteers, cardiac transplant recipients and heart failure patients. This study demonstrated that, although enthusiasm regarding pharmacogenomics is shared equally among these individuals, preoccupations related to confidentiality and potential impacts on employment and insurance are more important in healthy volunteers. In summary, the work presented in this thesis showed that early identification of heart transplant patients who are most likely to develop renal dysfunction as well as adoption of an individualized therapeutic approach involving clinical applications of pharmacogenomics could potentially help to prevent this post-transplant complication
Facteurs de risque d’insuffisance rénale chronique chez les greffés cardiaques : du phénotype aux tests pharmacogénomiques
Full text linkL’insuffisance rénale chronique (IRC) est un problème majeur fréquemment rencontré chez les greffés cardiaques. Les inhibiteurs de la calcineurine, pierre angulaire de l’immunosuppression en transplantation d’organes solides, sont considérés comme une des principales causes de dysfonction rénale postgreffe. Plusieurs autres éléments tels que les caractéristiques démographiques, cliniques et génétiques du receveur contribuent également au phénomène, mais il demeure plutôt difficile de déterminer quels sont les patients les plus à risque de développer une IRC après la transplantation. Ainsi, la découverte de nouveaux marqueurs génétiques de dysfonction rénale pourrait un jour mener à l’individualisation de la thérapie immunosuppressive selon le profil génétique de chaque patient. Or, on ne connaît pas les opinions des greffés à l’égard des tests pharmacogénomiques et l’on ne sait pas si celles-ci diffèrent des opinions exprimées par les individus en bonne santé. Cette thèse de doctorat a donc pour objectifs : 1- De décrire l’évolution de la fonction rénale à très long terme après la transplantation et d’identifier les marqueurs démographiques et phénotypiques associés à l’IRC postgreffe cardiaque; 2- D’identifier les marqueurs génétiques associés à la néphrotoxicité induite par les inhibiteurs de la calcineurine; 3- D’évaluer et de comparer les attitudes des patients et des individus en bonne santé par rapport à l’intégration clinique potentielle des marqueurs pharmacogénomiques. Trois projets ont été réalisés pour répondre à ces questions. Le premier repose sur une analyse rétrospective de l’évolution de la fonction rénale chez les patients greffés au sein de notre établissement entre 1983 et 2008. Nous y avons découvert que le déclin de la fonction rénale se poursuit jusqu’à 20 ans après la transplantation cardiaque et que les facteurs de risque d’IRC incluent entre autres l’âge avancé, le sexe féminin, la dysfonction rénale prégreffe, l’hypertension, l’hyperglycémie et l’utilisation de la prednisone. Le deuxième projet est une étude pharmacogénomique s’intéressant aux déterminants génétiques de la néphrotoxicité induite par les inhibiteurs de la calcineurine. Elle nous a permis d’illustrer pour la première fois qu’un polymorphisme génétique lié à PRKCB (gène codant pour la protéine kinase C-β) est associé avec la fonction rénale des patients greffés cardiaques, alors que cela n’est probablement pas le cas pour les polymorphismes de TGFB1 (gène codant pour le transforming growth factor-β1). La troisième section de cette thèse rapporte les résultats d’un questionnaire dont le but était de comparer les attitudes envers les tests pharmacogénomiques parmi un groupe de personnes en bonne santé, de patients greffés cardiaques et de patients souffrant d’insuffisance cardiaque. Cette étude a démontré que, bien que l’enthousiasme pour la pharmacogénomique soit partagé par tous ces individus, les craintes liées à la confidentialité et aux répercussions potentielles sur l’emploi et les assurances sont plus prononcées chez les personnes en bonne santé. En résumé, les travaux issus de cette thèse ont révélé que l’identification précoce des patients greffés cardiaques les plus susceptibles de présenter une détérioration de la fonction rénale ainsi que l’adoption d’une approche thérapeutique individualisée reposant notamment sur les applications cliniques de la pharmacogénomique pourraient éventuellement permettre de freiner cette complication postgreffe.Chronic kidney disease (CKD) is a major problem frequently observed in cardiac transplant recipients. Calcineurin inhibitors, which have become the cornerstone of immunosuppressive treatments in solid organ transplantation, are considered a major cause of post-transplant renal dysfunction. Several other factors such as recipients’ demographic, clinical and genetic characteristics also contribute to this phenomenon, but it remains rather difficult to determine which patients present the highest risk of CKD after transplantation. Discovery of new genetic markers of renal dysfunction could one day lead to individualization of immunosuppressive therapy according to each patient’s genetic profile. However, transplant patients’ opinions towards pharmacogenomic testing remain unknown, and it is unclear whether these differ from healthy individuals’ opinions. This doctoral thesis thus aims: 1- To describe the very long-term evolution of renal function after transplantation and to identify demographic and phenotypic markers associated with postheart transplant CKD; 2- To identify genetic markers associated with calcineurin inhibitor-induced nephrotoxicity; 3- To assess and to compare the attitudes of patients and healthy individuals concerning the potential integration of pharmacogenomic markers in clinical practice. Three projects have been conducted to answer these questions. The first one relies on a retrospective analysis of the evolution of renal function in patients who received a heart transplantation at our institution between 1983 and 2008. We discovered that deterioration of renal function continues up to 20 years after transplant and that risk factors of CKD include, among others, advanced age, female gender, pretransplant renal dysfunction, hypertension, hyperglycemia and use of prednisone. The second project is a pharmacogenomic study looking at genetic determinants of calcineurin inhibitor-induced nephrotoxicity. We were able to illustrate for the first time that a genetic polymorphism related to PRKCB (gene encoding protein kinase C-β) is associated with renal function in heart transplant patients, whereas it is probably not the case for polymorphisms in TGFB1 (gene encoding transforming growth factor-β1). The third section of this thesis reports the results of a questionnaire whose purpose was to compare the attitudes towards pharmacogenomic testing in a group of healthy volunteers, cardiac transplant recipients and heart failure patients. This study demonstrated that, although enthusiasm regarding pharmacogenomics is shared equally among these individuals, preoccupations related to confidentiality and potential impacts on employment and insurance are more important in healthy volunteers. In summary, the work presented in this thesis showed that early identification of heart transplant patients who are most likely to develop renal dysfunction as well as adoption of an individualized therapeutic approach involving clinical applications of pharmacogenomics could potentially help to prevent this post-transplant complication
Identification de déterminants pharmacogénétiques prédictifs des concentrations des médicaments à l’aide de grandes cohortes observationnelles
Full text linkLa pharmacogénomique (PGx) étudie le concept selon lequel les déterminants génétiques peuvent aider à prédire la réponse clinique d’un patient aux médicaments. Les concentrations plasmatiques de ces derniers sont essentielles pour déterminer l’exposition, les profils pharmacocinétiques (PK), les effets cliniques et éventuellement les doses des médicaments, dont la plupart sont métabolisés par des enzymes hépatiques, les cytochromes P450 (CYPs). Néanmoins, la plupart des découvertes en matière de PGx concernant la prédiction des profils de concentrations des médicaments ont généralement recours à des plans d’études PK traditionnels avec une approche fonctionnelle. Bien qu’utile, cette méthodologie comporte des limites pour les études PGx, notamment le nombre restreint de sujets inclus, qui réduit la puissance statistique des associations PGx et limite l’identification de nouveaux variants génétiques moins fréquents. À l’inverse, les grandes cohortes observationnelles sont largement utilisées pour identifier des marqueurs génétiques physiopathologiques. Cette thèse de doctorat visait donc à 1) synthétiser les données publiées concernant les effets cliniques des polymorphismes génétiques de l’enzyme CYP2D6 sur le traitement au métoprolol, un agent β-bloquant. Les concentrations plasmatiques de métoprolol ont montré à plusieurs reprises qu’elles étaient fortement influencées par la PGx du CYP2D6; 2) développer une nouvelle méthode bioanalytique capable de quantifier les concentrations chirales de métoprolol des patients dans un contexte clinique; 3) mener une étude clinique en utilisant une grande cohorte observationnelle, ou biobanque, comme preuve de concept pour recréer l’association précédemment établie entre les phénotypes inférés des génotypes du CYP2D6 et les concentrations plasmatiques de métoprolol. Ces projets sont présentés en tant que chapitres de thèse et sous forme de manuscrits publiés. Le premier projet consistait en une revue systématique qui a permis d’extraire toutes les études relatives à la PGx du métoprolol-CYP2D6. La synthèse qualitative a suggéré que les métaboliseurs lents du CYP2D6, dépourvus de capacité enzymatique, avaient des valeurs plus élevées concernant les réductions de la fréquence cardiaque et de tension artérielle, ainsi que la survenue d’épisodes bradycardiques relativement aux autres phénotypes. Une méta-analyse ultérieure a confirmé la significativité de ces associations. Le deuxième projet a combiné des techniques bioanalytiques telles que la dérivation, l’extraction en phase solide et la chromatographie liquide avec spectrométrie de masse en tandem. Une méthode permettant de surmonter les limites analytiques antérieures a été validée avec succès pour mesurer les concentrations plasmatiques de (S)-métoprolol, l’énantiomère pharmacologiquement actif, et de son métabolite spécifique au CYP2D6. L’applicabilité d’une telle méthode a ensuite été démontrée grâce aux échantillons d’un groupe de patients issus de la Cohorte Hospitalière de l’Institut de Cardiologie de Montréal (ICM). Puis, le troisième projet présente la réalisation de l’étude LEVEL-PGx (LEVEraging Large observational cohort studies to identify pharmacogenetic determinants of drug dosing : A proof-of-concept study in the Montreal Heart Institute Hospital Cohort). L’étude portait sur un échantillon de >1000 patients sélectionnés dans la cohorte hospitalière de l’ICM, incluant leur génotypage pour CYP2D6 et la quantification du métoprolol racémique et de son métabolite spécifique au CYP2D6 dans des échantillons provenant de la Biobanque de l’ICM. Un seul échantillon unique et aléatoire par patient a été utilisé. Le recours à des modèles multivariables a validé le concept selon lequel de grandes cohortes transversales recueillant des échantillons biologiques pouvaient être utilisées afin d’identifier des associations PGx de concentrations de médicaments et ce, à des valeurs satisfaisant les seuils de significativité d’essais pangénomiques. D’autres analyses de cette cohorte ont indiqué que cette méthodologie parvenait à identifier des associations PGx qui influençaient la fréquence cardiaque au repos et la posologie du métoprolol à-travers les phénotypes du CYP2D6 et pour les déterminants génétiques uniques, même en présence de co-médications. Cependant, ces associations PGx avec les paramètres cliniques n’ont pas atteint une significativité applicable aux seuils pangénomiques. En résumé, par la reproduction d’une association PGx préalablement démontrée, l’ensemble des travaux présentés dans cette thèse suggère que l’identification et la découverte de nouveaux déterminants génétiques prédictifs des concentrations et des doses des médicaments pourrait s’effectuer par le biais de grandes cohortes observationnelles à l’échelle du génome. Ces approches permettraient de développer des modèles prédictifs plus précis de l’exposition et de la réponse aux médicaments, ce qui pourrait favoriser les découvertes PGx et, dans certains cas, éventuellement développer le potentiel translationnel d’une approche thérapeutique personnalisée selon le profil génétique des patients.Pharmacogenomics (PGx) studies the concept that genetic determinants can help predict a patient’s clinical response to therapies. Drug concentrations are an essential component to determining the exposure, pharmacokinetic (PK) profiles, clinical effects, and potentially drug doses, most of which are metabolized through the cytochrome P450 (CYPs) liver enzymes. Nevertheless, most PGx discoveries regarding the prediction of drug concentration profiles have generally resorted to traditional PK study designs with a functional approach. Though useful, this methodology contains limitations for gene-drug interaction studies, most notably the restricted number of subjects included, which reduces the statistical power for PGx associations and limits the identification of new, less frequent genetic variants. On the opposite, large observational cohorts have long been utilized for identifying genetic markers of disease. This doctoral thesis therefore aimed to 1) synthesize published data regarding the clinical effects of CYP2D6 genetic polymorphism on metoprolol therapy. A β-blocker, metoprolol plasma concentrations have shown repeatedly to be heavily influenced by the PGx of the CYP2D6 enzyme; 2) develop a new bioanalytical method able to quantify patients’ chiral concentrations of metoprolol in a clinical setting; 3) conduct a clinical study using a large observational cohort, or biobank, as a proof of concept to recreate the previously established association between CYP2D6 genotype-inferred phenotypes and metoprolol plasma concentrations. Those projects are presented as thesis chapters in the form of published manuscripts. The first project was a systematic review that allowed us to find all studies pertaining to the PGx of metoprolol. The qualitative synthesis suggested that CYP2D6 poor metabolizers (PMs), without enzymatic capacity, had greater values regarding reductions in heart rate, blood pressures, and occurrences in bradycardia relative to non-PMs. A subsequent meta-analysis confirmed the significance of those associations. The second project combined bioanalytical techniques such as derivatization, solid phase extraction, and liquid chromatography-tandem mass spectrometry. A method overcoming previous analytical shortcomings was successfully validated to measure (S)-metoprolol plasma concentrations and its CYP2D6-specific metabolite. Its application was later demonstrated in a group of patients from the Montreal Heart Institute (MHI) Hospital Cohort. Then, the third project presents the conduct of the LEVEL-PGx study (LEVEraging Large observational cohort studies to identify pharmacogenetic determinants of drug dosing: A proof-of-concept study in the Montreal Heart Institute Hospital Cohort). The study implicated a sample of >1000 selected patients selected from the MHI Hospital Cohort, along with the genotyping of CYP2D6, and the quantification of racemic metoprolol and its CYP2D6-specific metabolite in samples from the MHI Biobank. A single, random sample per patient was used. Multivariable modeling validated the concept that large observational cohorts collecting biospecimens could be utilized to identify PGx associations of drug concentrations with genome-wide significance. Further analyses in our cohort indicated that the tested PGx associations influenced resting heart rate and metoprolol daily drug dosage across CYP2D6 phenotypes and for single genetic determinants, regardless of interfering comedications. However, such PGx associations with clinical parameters could not achieve genome-wide significance. In summary, the body of work presented in this thesis suggested that, using a previously validated PGx association, the identification of novel genetic determinants predictive of drug concentrations and dosage could be discovered and identified at the genome-wide level with large observational cohorts. These approaches would help develop more accurate predictive models of drug exposure and response, which could favor PGx discoveries and the translational potential of a personalized approach to treatments according to a patient’s genetic profile
L’impact de l’inhibition de l’aldostérone sur l’homéostasie du glucose et le risque de diabète chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque
No full textLe système rénine-angiotensine-aldostérone est impliqué dans la physiopathologie de
l’insuffisance cardiaque (IC). L’inhibition de l’aldostérone par les antagonistes du récepteur
aux minéralocorticoïdes (ARM), la spironolactone et l’éplérénone, est associée à une
réduction de morbidité et mortalité. Or, la spironolactone est un antagoniste non sélectif, avec
des effets hors-cibles sur d’autres récepteurs stéroïdiens. Des données suggèrent qu’elle
pourrait avoir un effet défavorable sur l’homéostasie du glucose, avec une augmentation en
hémoglobine glyquée (HbA1c), un marqueur de contrôle du glucose à long terme. Au contraire,
l’éplérénone semble exercer un effet neutre. Les objectifs de cette thèse de doctorat sont les
suivants : 1) Assembler toutes les connaissances dans la littérature au sujet de l’effet
glycémique des ARM; 2) Évaluer le risque de développement de diabète avec la
spironolactone chez les patients IC; 3) Analyser si la spironolactone peut moduler l’effet
glycémique d’autres médicaments utilisés en IC; 4) Comparer la spironolactone à l’éplérénone
sur des marqueurs de glucose chez les patients IC avec dérèglements glycémiques. Quatre
projets ont été effectués afin de répondre à ces questions. Premièrement, une revue
systématique a permis d’identifier toutes les études publiées contenant de l’information sur
l’effet glycémique des ARM. Les résultats étaient hétérogènes, mais ont suggéré que l’effet est
dépendant de la pathologie et serait potentiellement néfaste dans les maladies à haut risque
d’évènements cardiovasculaires. Une méta-analyse d’études en diabète indique que l’effet à
long terme serait non significatif. Le deuxième projet utilise une cohorte de patients IC de
bases de données administratives entre 1995 et 2009 (suivi jusqu’en 2010). Nous n’avons pas
détecté d’association significative entre l’utilisation de la spironolactone et le risque de
diabète. Par contre, l’étude a démontré qu’un âge plus jeune, la digoxine, et les
corticostéroïdes augmentent le risque de diabète. Le troisième projet est une sous-étude d’une
étude clinique CANDIID-II (Effect of ACE inhibitor alone versus ACE inhibitor plus high
dose candesartan on BNP, immune markers, inflammatory status, and urinary kinins in
patients with symptomatic left ventricular systolic dysfunction) chez des patients IC traités
avec un inhibiteur de l’enzyme de conversion à l’angiotensine et le candésartan, antagoniste
du récepteur à l’angiotensine II. Ces classes pharmacologiques ont des effets bénéfiques sur la
glycémie. En comparant les patients traités aussi avec la spironolactone versus les patients
sans ARM, nous n’avons pas trouvé que la spironolactone module l’effet bénéfique du
candésartan sur le métabolisme du glucose. Le dernier projet consiste d’une étude prospective,
multicentrique, randomisée, contrôlée à double-insu : SNOW (A comparison of the effects of
selective and non selective mineralocorticoid antagonism on glucose homeostasis and lipid
profile of heart failure patients with glucose intolerance or type 2 diabetes). Elle compare,
pendant 16 semaines, la spironolactone à l’éplérénone sur des marqueurs glycémiques,
notamment, l’HbA1c, chez 62 patients IC avec diabète de type II ou intolérance au glucose.
Aucune différence significative n’a été observée entre les groupes. En résumé, les résultats de
cette thèse indiquent que les ARM ne présentent pas de risque de détérioration du contrôle du
glucose sur une durée modérée à longue en IC.The renin-angiotensin-aldosterone system is involved in the pathophysiology of heart failure
(HF). The inhibition of aldosterone by mineralocorticoid receptor antagonists (MRAs),
spironolactone and eplerenone, is associated with a reduction in morbidity and mortality.
However, spironolactone is a non selective antagonist, with off-target effects on other steroid
receptors. There is some evidence suggesting that it may have an unfavorable effect on
glucose homeostasis, with an increase in glycated hemoglobin (HbA1c), a marker of long-term
glucose control. On the contrary, eplerenone seems to exert a neutral effect. The objectives of
this doctoral thesis were the following: 1) Compile all current knowledge in the literature on
the subject of MRAs’ glycemic effects; 2) Evaluate the risk of developing diabetes with
spironolactone in HF patients; 3) Analyze if spironolactone may modulate the glycemic effects
of other medications used in HF; 4) Compare spironolactone to eplerenone on markers of
glucose control in HF patients with glycemic disorders. Four projects were conducted in order
to meet these objectives. Firstly, a systematic review allowed us to identify all published
studies containing information on MRAs’ glycemic effects. The literature search yielded
heterogenous results; however, it suggested that the effect was disease-specific and would be
potentially harmful in diseases with a high risk of cardiovascular events. A meta-analysis of
studies in diabetes insinuated that the effect is non significant on a long-term basis. The
second project uses a cohort of HF patients from administrative databases between 1995 and
2009 (follow-up till 2010). We did not detect a significant association between the use of
spironolactone and the risk of diabetes. On the other hand, the study demonstrated that
younger age, digoxin, and corticosteroids increase the risk of diabetes. The third project is a
substudy of a clinical trial CANDIID-II (Effect of ACE inhibitor alone versus ACE inhibitor
plus high dose candesartan on BNP, immune markers, inflammatory status, and urinary kinins
in patients with symptomatic left ventricular systolic dysfunction) among HF patients treated
with an angiotensin converting enzyme inhibitor and candesartan, an angiotensin II receptor
blocker. These pharmacological classes have beneficial effects on glycemia. By comparing
patients also treated with spironolactone versus patients without an MRA, we did not find that
spironolactone alters the effect of candesartan on glucose metabolism. The last project
consisted of a prospective, multicenter, randomized, controlled, double-blind trial: SNOW (A
comparison of the effects of selective and non selective mineralocorticoid antagonism on
glucose homeostasis and lipid profile of heart failure patients with glucose intolerance or type
2 diabetes). It compares, for 16 weeks, spironolactone to eplerenone on glycemic markers,
notably, HbA1c, among 62 HF patients with type II diabetes or glucose intolerance. There was
no significant difference between groups. In summary, the research results from this thesis
reveal that, in HF, MRAs do not present additional risks of deterioration in glucose control
over a moderate to long period
Going Beyond Counting First Authors in Author Co-citation Analysis
Full text linkThe present study examines one of the fundamental aspects of author co-citation analysis (ACA) - the way co-citation
counts are defined. Co-citation counting provides the data on which all subsequent statistical analyses and mappings
are based, and we compare ACA results based on two different types of co-citation counting - the traditional type that
only counts the first one among a cited work's authors on the one hand and a non-traditional type that takes into
account the first 5 authors of a cited work on the other hand. Results indicate that the picture produced through this non-traditional author co-citation counting contains more coherent author groups and is therefore considerably clearer. However, this picture represents fewer specialties in the research field being studied than that produced through the traditional first-author co-citation counting when the same number of top-ranked authors is selected and analyzed. Reasons for these effects are discussed
L’impact de l’inhibition de l’aldostérone sur l’homéostasie du glucose et le risque de diabète chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque
Full text linkLe système rénine-angiotensine-aldostérone est impliqué dans la physiopathologie de
l’insuffisance cardiaque (IC). L’inhibition de l’aldostérone par les antagonistes du récepteur
aux minéralocorticoïdes (ARM), la spironolactone et l’éplérénone, est associée à une
réduction de morbidité et mortalité. Or, la spironolactone est un antagoniste non sélectif, avec
des effets hors-cibles sur d’autres récepteurs stéroïdiens. Des données suggèrent qu’elle
pourrait avoir un effet défavorable sur l’homéostasie du glucose, avec une augmentation en
hémoglobine glyquée (HbA1c), un marqueur de contrôle du glucose à long terme. Au contraire,
l’éplérénone semble exercer un effet neutre. Les objectifs de cette thèse de doctorat sont les
suivants : 1) Assembler toutes les connaissances dans la littérature au sujet de l’effet
glycémique des ARM; 2) Évaluer le risque de développement de diabète avec la
spironolactone chez les patients IC; 3) Analyser si la spironolactone peut moduler l’effet
glycémique d’autres médicaments utilisés en IC; 4) Comparer la spironolactone à l’éplérénone
sur des marqueurs de glucose chez les patients IC avec dérèglements glycémiques. Quatre
projets ont été effectués afin de répondre à ces questions. Premièrement, une revue
systématique a permis d’identifier toutes les études publiées contenant de l’information sur
l’effet glycémique des ARM. Les résultats étaient hétérogènes, mais ont suggéré que l’effet est
dépendant de la pathologie et serait potentiellement néfaste dans les maladies à haut risque
d’évènements cardiovasculaires. Une méta-analyse d’études en diabète indique que l’effet à
long terme serait non significatif. Le deuxième projet utilise une cohorte de patients IC de
bases de données administratives entre 1995 et 2009 (suivi jusqu’en 2010). Nous n’avons pas
détecté d’association significative entre l’utilisation de la spironolactone et le risque de
diabète. Par contre, l’étude a démontré qu’un âge plus jeune, la digoxine, et les
corticostéroïdes augmentent le risque de diabète. Le troisième projet est une sous-étude d’une
étude clinique CANDIID-II (Effect of ACE inhibitor alone versus ACE inhibitor plus high
dose candesartan on BNP, immune markers, inflammatory status, and urinary kinins in
patients with symptomatic left ventricular systolic dysfunction) chez des patients IC traités
avec un inhibiteur de l’enzyme de conversion à l’angiotensine et le candésartan, antagoniste
du récepteur à l’angiotensine II. Ces classes pharmacologiques ont des effets bénéfiques sur la
glycémie. En comparant les patients traités aussi avec la spironolactone versus les patients
sans ARM, nous n’avons pas trouvé que la spironolactone module l’effet bénéfique du
candésartan sur le métabolisme du glucose. Le dernier projet consiste d’une étude prospective,
multicentrique, randomisée, contrôlée à double-insu : SNOW (A comparison of the effects of
selective and non selective mineralocorticoid antagonism on glucose homeostasis and lipid
profile of heart failure patients with glucose intolerance or type 2 diabetes). Elle compare,
pendant 16 semaines, la spironolactone à l’éplérénone sur des marqueurs glycémiques,
notamment, l’HbA1c, chez 62 patients IC avec diabète de type II ou intolérance au glucose.
Aucune différence significative n’a été observée entre les groupes. En résumé, les résultats de
cette thèse indiquent que les ARM ne présentent pas de risque de détérioration du contrôle du
glucose sur une durée modérée à longue en IC.The renin-angiotensin-aldosterone system is involved in the pathophysiology of heart failure
(HF). The inhibition of aldosterone by mineralocorticoid receptor antagonists (MRAs),
spironolactone and eplerenone, is associated with a reduction in morbidity and mortality.
However, spironolactone is a non selective antagonist, with off-target effects on other steroid
receptors. There is some evidence suggesting that it may have an unfavorable effect on
glucose homeostasis, with an increase in glycated hemoglobin (HbA1c), a marker of long-term
glucose control. On the contrary, eplerenone seems to exert a neutral effect. The objectives of
this doctoral thesis were the following: 1) Compile all current knowledge in the literature on
the subject of MRAs’ glycemic effects; 2) Evaluate the risk of developing diabetes with
spironolactone in HF patients; 3) Analyze if spironolactone may modulate the glycemic effects
of other medications used in HF; 4) Compare spironolactone to eplerenone on markers of
glucose control in HF patients with glycemic disorders. Four projects were conducted in order
to meet these objectives. Firstly, a systematic review allowed us to identify all published
studies containing information on MRAs’ glycemic effects. The literature search yielded
heterogenous results; however, it suggested that the effect was disease-specific and would be
potentially harmful in diseases with a high risk of cardiovascular events. A meta-analysis of
studies in diabetes insinuated that the effect is non significant on a long-term basis. The
second project uses a cohort of HF patients from administrative databases between 1995 and
2009 (follow-up till 2010). We did not detect a significant association between the use of
spironolactone and the risk of diabetes. On the other hand, the study demonstrated that
younger age, digoxin, and corticosteroids increase the risk of diabetes. The third project is a
substudy of a clinical trial CANDIID-II (Effect of ACE inhibitor alone versus ACE inhibitor
plus high dose candesartan on BNP, immune markers, inflammatory status, and urinary kinins
in patients with symptomatic left ventricular systolic dysfunction) among HF patients treated
with an angiotensin converting enzyme inhibitor and candesartan, an angiotensin II receptor
blocker. These pharmacological classes have beneficial effects on glycemia. By comparing
patients also treated with spironolactone versus patients without an MRA, we did not find that
spironolactone alters the effect of candesartan on glucose metabolism. The last project
consisted of a prospective, multicenter, randomized, controlled, double-blind trial: SNOW (A
comparison of the effects of selective and non selective mineralocorticoid antagonism on
glucose homeostasis and lipid profile of heart failure patients with glucose intolerance or type
2 diabetes). It compares, for 16 weeks, spironolactone to eplerenone on glycemic markers,
notably, HbA1c, among 62 HF patients with type II diabetes or glucose intolerance. There was
no significant difference between groups. In summary, the research results from this thesis
reveal that, in HF, MRAs do not present additional risks of deterioration in glucose control
over a moderate to long period
Rôle du gène MYL-4 dans la régulation de la fréquence cardiaque dans la cardiomyopathie auriculaire
No full textLes dysfonctions du nœud sinusal (SND) font partie de la grande famille des troubles du rythme cardiaque. Chaque année, elles touchent près de 60 000 canadiens et canadiennes directement. Le nœud sinusal (SAN), aussi appelé le « pacemaker naturel cœur » est une petite région du cœur humain qui s’assure que toute notre vie, notre cœur batte automatiquement sans que nous ayons à y réfléchir. Il arrive que, surtout avec l’âge. Malgré les immenses avancées dans le traitement des maladies cardiaques, les SND reste une famille de maladies qui ne possède pas de traitement. En effet, lorsque les symptômes associés aux SND sont trop avancés avec une diminution de la fréquence cardiaque par exemple, l’évolution défavorable en fibrillation atriale (AF), le risque d’accident vasculaire cérébral ou même en insuffisance cardiaque, le seul traitement envisageable est l’ajout d’un stimulateur cardiaque externe (PPM) pour le patient. À elles seules, les SND sont responsables de l’installation de 50% de tous les PPM au Canada chaque année, représentant un important fardeau économique. Les mécanismes par lesquels les SND se développent sont multiples et surtout peu compris, ce qui retarde notamment le développement de médicaments adaptés à une telle pathologie, Au cours des 5 dernières années, des études ont permis d’identifier un variant rare du gène MYL4 codant la protéine ALC-1 au niveau des oreillettes. Le variant MYL4-p.E11K entraîne un important remodelage structurel, menant à d’important troubles du rythme comme les SND et l’AF. Ce qui est particulier dans ce cas, est que les patients porteurs de ce variant rare sont très jeunes et nécessitent un PPM de façon précoce (avant 40 ans). Cette découverte chez l’humain nous a permis de poser l’hypothèse que le gène MYL4 joue un rôle important dans l’initiation de l’activité électrique cardiaque. Le premier chapitre présente le SAN en faisant état de sa structure et des mécanismes qui lui confèrent sa fonction. Le chapitre expose aussi la façon dont se présentent les SND ainsi que les quelques gènes qui ont été liés directement aux dysfonctions du nœud sinusal. Le chapitre se termine en énonçant les différentes problématiques de recherche abordées dans le manuscrit. Le second chapitre aborde, sous forme d’article, nos principales découvertes effectuées sur le SAN grâce à l’utilisation d’un modèle transgénique de rat exprimant le variant rare Myl4- p.E11K+/+. Il fait état des différentes méthodologies employées, des résultats obtenus en plus de discuter ceux-ci. Le troisième chapitre relate les résultats obtenus au niveau des oreillettes. Bien que les résultats soient plus préliminaires que ceux décrits dans le second chapitre, ce chapitre fait état des différentes méthodologies employées spécifiques aux oreillettes, présente les résultats obtenus et établi une discussion orientée sur les oreillettes. Le quatrième chapitre se concentre, par un article publié sur le concept de la cardiomyopathie atriale spécifique, sur une condition pathologique englobant les troubles structurels et rythmique des oreillettes. Le chapitre permet d’y positionner d’ailleurs les cas du variant rare MYL4-p.E11K. Les résultats présentés dans cette thèse montrent que le variant rare Myl4-p.E11K+/+ induit un remodelage électrique du SAN chez les rats porteurs de la mutation. Les observations faites in vivo pointent vers un ralentissement de la fonction nodale, en plus de confirmer un important remodelage structurel et fonctionnel du SAN et des oreillettes. Au niveau du tissu nodal isolé, ex vivo, les résultats montrent une diminution de la vitesse de conduction, réduite autant au niveau du SAN que de l’oreillette droit chez les animaux transgénique Myl4-p.E11K+/+. Il est aussi observé à l’aide de colorations du tissu nodal et atrial qu’une importante quantité de collagène s’y dépose, avec un impact potentiel sur la conduction électrique tissulaire. Au niveau des cellules isolées du SAN, il a été possible d’observer que les mécanismes menant à l’activité automatique du SAN sont altérés. En effet, les courants générés par les courants pacemaker et calcique sont diminués en plus d’observer un déséquilibre de l’hémostase calcique chez les animaux exprimant le variant rare Myl4-p.E11K+/+ De plus, les gènes et protéines directement liées aux courants sont diminués autant dans le SAN que les oreillettes de ces animaux transgéniques. En conclusion cette thèse suggère que le rôle du variant rare Myl4-p.E11K+/+ n’est pas restreint aux oreillettes, et qu’il impacte également le SAN, induisant un important remodelage structurel et électrique de celui-ci. Nos résultats, sont à notre connaissance, les premiers à associer le rôle d’une protéine contractile à celle de la fonction du SAN. Cette thèse permet à la fois de mieux comprendre les mécanismes impliqués dans le remodelage du SAN. Elle promeut de façon claire le lien étroit entre la cardiomyopathie atriale primaire et la SND. Ces résultats permettent d’entrevoir des cibles thérapeutiques permettant de freiner les SND ou peut-être même prévenir celle-ci.Sinus node dysfunction (SND) is a member of the large family of cardiac rhythm disorders. Every year, they affect almost 60,000 Canadians directly. The sinoatrial node (SAN), also known as the heart's “natural pacemaker”, is a small region of the human heart that ensures that, throughout our lives, our heart beats automatically without having to think about it. Sometimes, especially as we get older, it can stop working properly. Despite huge advances in the treatment of heart disease, SND remains a family of diseases with no cure. Indeed, when the symptoms associated with SNDs are too advanced, with a decrease in heart rate for example, unfavorable evolution into atrial fibrillation (AF), risk of stroke or even heart failure, the only treatment that can be envisaged is the addition of an external pacemaker (PPM) for the patient. SNDs alone are responsible for the installation of 50% of all PPMs in Canada each year, representing a significant economic burden. The mechanisms by which SNDs develop are multiple and above all poorly understood, which notably delays the development of drugs adapted to such a pathology. Over the past 10 years, studies have identified a rare variant of the MYL4 gene encoding the ALC-1 protein in the atria. The MYL4-p.E11K variant causes significant structural remodeling, leading to major rhythm disorders such as SND and AF. What's special in this case is that patients with this rare variant are very young and require early PPM (before the age of 40). This discovery in humans has led us to hypothesize that the MYL4 gene plays an important role in the initiation of cardiac electrical activity. The first chapter introduces the SAN, describing its structure and the mechanisms that confer its function. The chapter also outlines how SNDs present themselves, as well as the few genes that have been linked directly to sinus node dysfunction. The chapter concludes by setting out the various research issues addressed in the manuscript. In the second chapter, we present our main findings on SAN using a transgenic rat model expressing the rare Myl4-p.E11K+/+ variant. It reports on the different methodologies employed, the results obtained and discusses them. The third chapter reports on the results obtained in the atria. Although the results are more preliminary than those described in the second chapter, this chapter reports on the different methodologies employed specific to atria, presents the results obtained and sets out a discussion focused on atria. The fourth chapter focuses, through a published article on the concept of specific atrial cardiomyopathy, on a pathological condition encompassing structural and rhythmic disorders of the atria. The chapter also includes cases of the rare MYL4-p.E11K variant. The results presented in this thesis show that the rare Myl4-p.E11K+/+ variant induces electrical remodeling of the SAN in rats carrying the mutation. In vivo observations point to a slowing of nodal function, in addition to confirming significant structural and functional remodeling of the SAN and atria. At the level of isolated nodal tissue, ex vivo results show reduced conduction velocity in both the SAN and right atrium of Myl4-p.E11K+/+transgenic animals. Staining of nodal and atrial tissue also revealed the deposition of significant amounts of collagen, with a potential impact on tissue electrical conduction. At the level of isolated SAN cells, it was possible to observe that the mechanisms leading to automatic SAN activity are altered. Indeed, currents generated by pacemaker and calcium currents, as well as calcium homeostasis were diminished in animals expressing the rare variant Myl4-p.E11K+/+. In addition, genes and proteins directly linked to the currents are diminished in both the SAN and atria of these transgenic animals. In conclusion, this thesis suggests that the role of the rare Myl4-p.E11K+/+ variant is not restricted to the atria, and that it also impacts the SAN, inducing significant structural and electrical remodeling of the latter. To our knowledge, our results are the first to associate the role of a contractile protein with that of SAN function. This thesis provides a better understanding of the mechanisms involved in SAN remodeling. It clearly promotes the close link between primary atrial cardiomyopathy and SND. These results point the way to therapeutic targets that could curb or even prevent SND
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