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Dynamic ligand binding of dualsteric (allosteric/orthosteric) molecular probes controls the graded activation of muscarinic acetylcholine receptors
No full textWe investigated a class of bitopic (dualsteric) ligands of the M2 acetylcholine muscarinic receptor (M2AChR), i.e. compounds whose pharmacophoric groups are able to target the orthosteric as well as the allosteric binding site of the receptor.1,2 These model derivatives are composed of an allosteric fragment, an intermediate linker and an orthosteric moiety. As an example, ligands 1 and 2 incorporate the molecular portion of the allosteric compound Naphmethonium and the potent muscarinic agonist Iperoxo, which are connected by a flexible or a rigidified spacer group, respectively (Figure 1). These bipharmacophoric molecular probes were found to switch between two different binding orientations, resulting in both active and inactive populations of receptors bound by a given ligand, a behavior that has been termed dynamic ligand binding.3
Figure 1
In this study, pharmacological data analysis and computational simulations based on active and inactive M2AChR crystal structures led to identify two distinct binding topographies in a group of dualsteric partial agonists. One binding mode, which resembled that of the co-crystallized orthosteric ligand Iperoxo, engendered an agonist response. Conversely, dualsteric ligands binding to the allosteric site only showed a receptor-complex comparable to that of allosteric modulators. Thus, the observed agonist efficacies depended on the fraction of dualsteric (i.e. active) vs. purely allosteric (i.e. inactive) binding modes.4
References
1. Antony, J.; Kellershon, K.; Mohr-Andrä, M.; Kebig, A.; Prilla, S.; Muth, M.; Heller, E.; Disingrini, T.; Dallanoce, C.; Bertoni, S.; Schrobang, J.; Tränkle, C.; Kostenis, E.; Christopoulos, A.; Höltje, H.-D.; Barocelli, E.; De Amici, M.; Holzgrabe, U.; Mohr, K. FASEB J. 2009, 23, 442-450.
2. Bock, A.; Merten, N.; Schrage, R.; Dallanoce, C.; Bätz, J.; Klöckner, J.; Schmitz, J.; Matera, C.; Simon, K.; Kebig, A.; Peters, L.; Müller, A.; Schrobang-Ley, J.; Tränkle, C.; Hoffmann, C.; De Amici, M.; Holzgrabe, U.; Kostenis, E.; Mohr; K. Nat. Commun. 2012, 3:1044, doi: 10.1038/ncomms2028.
3. Bock, A.; Chirinda, B.; Krebs, F.; Messerer, R.; Bätz, J.; Muth, M.; Dallanoce, C.; Klingenthal, D.; Tränkle, C.; Hoffmann, C.; De Amici, M.; Holzgrabe, U.; Kostenis, E.; Mohr, K. Nat. Chem. Biol. 2014, 10, 18-20.
4. Bock, A.; Bermudez, M.; Krebs, F.; Matera, C.; Chirinda, B.; Sydow, D.; Dallanoce, C.; Holzgrabe, H.; De Amici, M.; Lohse, M.; Wolber, G.; Mohr, K. J. Biol. Chem., in press
Patterns and frequency of recurrences of squamous cell carcinoma of the vulva
Get PDFJorien M. Woolderink, Geertruida H. de Bock, Joanne A. de Hullu, Margaret J. Davy, Ate G.J. van der Zee, Marian J.E. Mourit
Supplementary_Table_1_Analyses_with_BMI – Supplemental material for The Effect of Smoking and Body Mass Index on The Complication Rate of Alloplastic Breast Reconstruction
No full textSupplemental material, Supplementary_Table_1_Analyses_with_BMI for The Effect of Smoking and Body Mass Index on The Complication Rate of Alloplastic Breast Reconstruction by N. Sadok, I. S. Krabbe-Timmerman, G. H. de Bock, P. M. N. Werker and L. Jansen in Scandinavian Journal of Surgery</p
Influence of methylphenidate on brain development--an update of recent animal experiments.
Get PDFGrund T, Lehmann K, Bock N, Rothenberger A, Teuchert-Noodt G. Influence of methylphenidate on brain development--an update of recent animal experiments. Behav Brain Funct. 2006;2(1): 2.Methylphenidate (MPH) is the most commonly used drug to treat attention deficit/hyperactivity disorder (ADHD) in children effectively and safely. In spite of its widespread application throughout one of the most plastic and sensitive phases of brain development, very little is known to date about its long-term effects on brain structure and function. Hence, this short review updates the influence of MPH on brain development, since recent human and animal studies suggest that MPH alters the dopaminergic system with long-term effects beyond the termination of treatment.Animal studies imply that the effects of MPH may depend on the neural responder system: Whereas structural and functional parameters are improved by MPH in animals with psychomotor impairments, they remain unaltered or get worse in healthy controls. While recent behavioural studies do not fully support such a differential effect of MPH in ADHD, the animal studies certainly prompt for further investigation of this issue. Furthermore, the abuse of MPH, when (rarely) intravenously applied, may even impair the maturation of dopaminergic fibres in subcortical brain areas. This argues for careful clinical assessment and diagnostics of ADHD symptomatology not only in conjunction with the prescription of MPH. Hence, one should be assured that MPH is only given to children with clear ADHD symptomatology leading to psychosocial impairment. The animal data suggest that under these conditions MPH is supportive for brain development and the related behaviour in children with ADHD
Coding of verbal data provided in a perceptual task
No full textJarodzka, H., Van Meeuwen, L. W., Brand-Gruwel, S., Van Merriënboer, J. J. G., De Bock, J. J. P. R., & Kirschner, P. A. (2011, August). Coding schema for verbal data in a perceptual task. Roundtable at EARLI. Exeter, UK.This roundtable presentation discussed a coding schema for verbal data collected while executing a perceptual task
Violência contra mulheres paroaras: contribuições para a enfermagem
Get PDFTese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Enfermagem, Florianópolis, 2009.Neste estudo sao analisadas as violencias contra mulheres Paroaras residentes em Belem e as implicacoes para o cuidado de enfermagem. O estudo foi fundamentado no Metodo Epidemiologico e na Analise de Conteudo, com a abordagem quantitativa e qualitativa. Foi desenvolvido a partir das materias publicadas em um jornal regional - O Liberal, do Sistema de Informacao de Mortalidade do Ministerio da Saude do Brasil (SIM/MS) e de referencias bibliograficas. Elegeu-se a forma de artigos para apresentacao dos resultados do estudo. No primeiro artigo, Violencias contra mulheres amazonicas, sao apresentadas as barbaridades como o esquartejamento, cortes profundos na regiao do pescoco, abertura de abdomen com exposicao de visceras e retirada de feto, alem da introducao de madeira em orgaos genitais. E, tambem, que as mulheres foram submetidas a violencia sexual desde a infancia ate a idade adulta. No segundo, Mortes violentas em mulheres paroaras. residentes em Belem: Estudo exploratorio, foi encontrado que das 15.523 mortes de mulheres, as Agressoes ocuparam a vigesima nona posicao no conjunto das causas letais. Calculado e aplicado o indicador Anos Potenciais de Vida Perdidos (APVP), a ordenacao das causas letais foi modificada e as agressoes passaram a ocupar a decima terceira posicao, subindo dezesseis posicoes na ordenacao das causas letais. No terceiro, Homicidios contra mulheres paroaras. residentes em Belem: Estudo exploratorio, dentre os 581 obitos por causas externas, 19,4% foi homicidio. Das mulheres vitimas de homicidio, 31,9% encontravam-se com idade compreendidas entre 20 a 29 anos, 76,1% eram solteiras, 40,7% tinham de 4 a 7 anos de estudos e 55,8% dos homicidios foram perpetrados com disparo de arma de fogo. No quarto artigo, Mulheres paroaras. e violencia: Anos potenciais de vida perdidos em homicidios, no conjunto das causas externa com 19.727 Anos Potencias de Vida Perdidos (APVP), os homicidios ocuparam a segunda posicao na ordenacao das causas externas de morte com 5.459 APVP. O homicidio por arma de fogo resultou em 3.059 anos de vida potencialmente perdidos. O quinto, Violencia contra a mulher: implicacoes para o cuidado de enfermagem, Estudo de revisao integrativa, cuja exploracao tematica foi realizada com suporte da analise de conteudo e da Teoria de Horta, resultou na identificacao de que a violencia contra a mulher afeta todas as necessidades humanas basicas e que o cuidado de enfermagem pode ser aplicado a partir dessa teoria. Apesar da violencia fisica nao estar entre as cinco principais causas de morte em mulheres acarreta um impacto no conjunto das causas letais. A morte de mulheres produtivas e a sua importância como problema social, político e de saúde publica, requer planejamento de ações de controle, prevenção e redução da mortalidade por homicídio. O cuidado de enfermagem é uma das estratégias para a mulher superar a dor, o medo, a vergonha, as doenças associadas à violência e encontrar caminhos para satisfazer as suas necessidades humanas básicas que foram comprometidas pela violência e, com isso, também prevenir e/ou reduzir os homicídios.En este estudio son analizadas las violencias contra mujeres paroaras. residentes en Belem y las implicaciones para el cuidado de enfermeria. El estudio fue fundamentado en el Metodo Epidemiologico y en el Analisis de Contenido, con el abordaje cuantitativo y cualitativo. Fue desarrollado a partir de las materias publicadas en un periodico regional . O Liberal, del Sistema de Informacion de Mortalidad del Ministerio de Salud de Brasil (SIM/MS) y de referencias bibliograficas. Se escogio la forma de articulos para presentacion de los resultados del estudio. En el primer articulo, Violencias contra mujeres amazonicas, son presentadas las barbaridades como el descuartizamiento, cortes profundos en la region del cuello, abertura de abdomen con exposicion de visceras y retirada de feto, ademas de la introduccion de madera en organos genitales. Y, tambien, que las mujeres fueron sometidas a violencia sexual desde la infancia hasta la edad adulta. En el segundo articulo, Muertes violentas en mujeres paroaras. residentes en Belem: Estudio exploratorio, fue encontrado que de las 15.523 muertes de mujeres, las Agresiones son las que ocuparon la vigesima nona posicion en el conjunto de las causas letales. Calculado y aplicado el indicador Anos Potenciales de Vida Perdidos (APVP), la ordinacion de las causas letales fue modificada y las agresiones pasaron a ocupar la decima tercera posicion, subiendo dieciseis posiciones en la ordinacion de las causas letales. En el tercer articulo, Homicidios contra mujeres paroaras.residentes en Belem: Estudio exploratorio, de entre los 581 obitos por causas externas, 19,4% fueron homicidios. De las mujeres victimas de homicidio, 31,9% se encontraban con edad comprendidas entre 20 a 29 anos, 76,1% eran solteras, 40,7% tenian de 4 a 7 anos de estudios y 55,8% de los homicidios fueron perpetrados con disparo de arma de fuego. En el cuarto articulo, Mujeres paroaras. y violencia: Anos potenciales de vida perdidos en homicidios, en conjunto de las causas externas con 19.727 Anos Potenciales de Vida Perdidos (APVP), los homicidios ocuparon la segunda posicion en la ordinacion de las causas externas de muerte con 5.459 APVP. El homicidio por arma de fuego tuvo un resultado de 3.059 anos de vida potencialmente perdidos. El quinto articulo, Violencia contra la mujer: Reflexion sobre las implicaciones para el cuidado de enfermeria, presenta reflexion sobre el contenido de las bibliografias, a la luz de la Teoria de Horta, resulto en la identificacion de que la violencia contra la mujer afecta a todas las necesidades humanas basicas y que el cuidado de enfermería para ellas puede ser aplicado a partir de esa teoría. A pesar de la violencia física, no estar entre las cinco principales causas de muerte en mujeres, acarrea un impacto conjunto de las causas letales. La muerte de mujeres productivas y su importancia como problema social, político y de salud pública, requiere planeamiento de acciones de control, prevención y reducción de la mortalidad por homicidio. El cuidado de enfermería es una de las estrategias para que la mujer supere el dolor, el miedo, la verguenza, las enfermedades asociadas a la violencia y encontrar caminos para satisfacer sus necesidades humanas básicas que fueron comprometidas por la violencia
Avaliação de desempenho de sistemas educacionais : uma abordagem utilizando conjuntos difusos
Get PDFTese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro TecnologicoNeste trabalho são discutidos modelos para avaliação de desempenho de sistemas, mais especificamente, sistemas educacionais. Um sistema educacional é um sistema complexo. Em sistemas educacionais, um elemento marcante é a presença viva de relações humanas. Modelos tradicionais de análise não são tão adequados na caracterização dessas relações e, conseqüentemente, a aplicação desses modelos se torna problemática. A teoria da lógica difusa é especialmente aplicável a modelos nos quais é grande a presença de incertezas próprias do pensamento humano, processos de raciocínio, processos cognitivos, processos de percepção ou, de forma mais ampla, informação cognitiva. A incorporação destes elementos subjetivos na análise torna-se possível quando da utilização dos conceitos de conjuntos difusos. Este trabalho apresenta, numa primeira etapa, uma descrição de modelos de análise tradicionais, discutindo-se os requisitos necessários a sua aplicação. Posteriormente, é apresentado uma análise da teoria dos conjuntos difusos, enfatizando as técnicas que podem ser utilizadas com sucesso na análise de desempenho de sistemas. Um modelo teórico para o tratamento de questões relativas a escolha qualitativa, baseado na lógica difusa, é proposto. Através de aplicações procura-se demonstrar a viabilidade da utilização dos modelos de análise de dados difusos. Entre estas aplicações, um estudo de caso, utilizando dados reais, é realizado. Neste estudo de caso demonstra-se como políticas educacionais podem ser utilizadas para aferição de desempenho de um sistema educacional. Nestas aplicações realizadas, modelos são construídos para avaliar como fatores relacionados às características organizacionais do sistema, como por exemplo, localização de um estabelecimento d ensino ou seu estado de conservação podem vir a interferir no desempenho do sistema
Are language production problems apparent in adults who no longer meet diagnostic criteria for attention-deficit/hyperactivity disorder?
No full textIn this study, we examined sentence production in a sample of adults (N = 21) who had had attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) as children, but as adults no longer met DSM-IV diagnostic criteria (APA, 2000). This “remitted” group was assessed on a sentence production task. On each trial, participants saw two objects and a verb. Their task was to construct a sentence using the objects as arguments of the verb. Results showed more ungrammatical and disfluent utterances with one particular type of verb (i.e., participle). In a second set of analyses, we compared the remitted group to both control participants and a “persistent” group, who had ADHD as children and as adults. Results showed that remitters were more likely to produce ungrammatical utterances and to make repair disfluencies compared to controls, and they patterned more similarly to ADHD participants. Conclusions focus on language output in remitted ADHD, and the role of executive functions in language production
Exercitatio Iuridica, De Praecipuis Feloniae Speciebus
No full textQuam ... Consensu Ampliss. Facultatis Iuridicae, in Inclyta Pomeranorum Academia, Sub Praesidio ... Dn. Petri Mascovii ... ad diem Novembr. 1697. H. L. Q. C. publico discursui praebet Petrus Corswant, Gryph. Pom. A.& R.Nicht identisch mit VD17 1:002567L (abweichende Verfasserangabe auf dem Tbl., abweichende Unterschrift unter der Widmung "Respondens" bei "Author Et Respondens"
Anàlisi de polimorfismes d’una sola base (SNPs) com a factors predictius de recaiguda en pacients amb càncer de pulmó de cèl•lula no petita quirúrgic
Get PDF1) Hipòtesi El càncer de pulmó és la neoplàsia més freqüent en el moment actual i és la primera causa de mort per càncer en el món. Aproximadament el 85 % dels pacients presenten CPCNP. Inclús els casos identificats en estadis precoços i en què es pot realitzar un tractament quirúrgic curatiu, tenen un risc de recaiguda global del 60%. A pesar dels avenços en el tractament de la malaltia realitzats durant els darrers anys, la supervivència global continua essent molt baixa, al voltant del 15 % als 5 anys. És per aquest motiu que es fa necessària la troballa de biomarcadors que puguin predir el risc de recaiguda, una vegada realitzada la resecció quirúrgica. Aquests biomarcadors ens permetrien estratificar els pacients pel seu risc i individualitzar el seguiment i el tractament de la malaltia, especialment en els pacients en estadi I que no reben cap tractament adjuvant. La majoria de pacients amb CPNCP són fumadors i durant els últims anys s’ha observat que variants polimòrfiques d’enzims relacionats amb la metabolització de carcinògens del tabac, en gens de reparació del DNA o en gens relacionats amb l’expulsió de carcinògens de la cèl·lula s’han associat a un risc augmentat de càncer de pulmó. No obstant, l’impacte d’aquests SNPs en la recaiguda del CPCNP no ha estat establert. Si tenim en compte que els SNPs són característiques innates dels individus, podríem pensar que la seva presència podria tenir un efecte també en la recaiguda de pacients fumadors que han desenvolupat un càncer de pulmó, ja que les diferencies genotípiques es podrien traduir en diferències en el procés de malignització mediat pel tabac. Aquests SNPs doncs podrien seleccionar-nos individus que han tingut un risc incrementat de càncer de pulmó i que, una vegada realitzat un tractament local quirúrgic, podrien tenir un risc augmentat de recidivar. Per altre banda recentment els miRNAs han esdevingut com a elements claus en el procés de carcinogènesi. Els miRNAs són molècules que controlen la diferenciació i el creixement cel·lular i en diferents tipus tumorals s’associen a l’evolució de la malaltia. Polimorfismes en gens relacionats amb miRNAs implicats en càncer o en els propis miRNAs poden jugar un paper en la progressió tumoral. Més concretament, polimorfismes en gens de la via de processament dels miRNAs o en la seqüència del pri-miRNA o pre-miRNA poden afectar als nivells finals de determinats miRNAs. A més, polimorfismes en les seqüències d’anclatge de miRNAs poden reprimir la inhibició dels gens diana per aquests i per tant, afectar la seva funció. En definitiva, polimorfismes relacionats amb els miRNAs podrien modificar el risc de recaiguda després de la cirurgia en pacients amb CPCNP. Basant-nos en aquestes hipòtesis ens plantegem els següents objectius:
2) Objectiu general
Trobar biomarcadors de recaiguda i supervivència global en pacients quirúrgics de CPCNP basant-nos en l’estudi de les variants polimòrfiques del DNA.
3) Objectius específics
1. Analitzar, en una sèrie retrospectiva de pacients amb CPCNP quirúrgics, polimorfismes en gens relacionats amb el metabolisme del tabac (fase I i fase II), gens de reparació del DNA i en el gen MDR1/ABCB1 en pacients amb hàbit tabàquic.
2. Analitzar polimorfismes presents en regions del DNA codificants per miRNAs relacionats amb proliferació, apoptosi, angiogènesi i cicle cel•lular en una sèrie retrospectiva de pacients amb CPCNP quirúrgics.
3. Analitzar polimorfismes presents en els gens que intervenen en el procés de maduració dels miRNAs en una sèrie retrospectiva de pacients amb CPCNP quirúrgics.
4. Analitzar polimorfismes localitzats al lloc d’anclatge del miRNA al mRNA en una sèrie retrospectiva de pacients amb CPCNP quirúrgics.
5. Establir si existeix relació entre els diferents genotips i el temps a la recaiguda o la supervivència global
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