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LIVELLI CIRCOLANTI DI FXIII: UN NUOVO MARKER PROGNOSTICO NELL’INFARTO ACUTO DEL MIOCARDIO
No full textSudden sensorineural hearing loss and polymorphisms in iron homeostasis genes: New insights from a case-control study
Full text linkBackground. Even if various pathophysiological events have been proposed as explanations, the putative cause of sudden hearing loss remains unclear. Objectives. To investigate and to reveal associations (if any) between the main iron-related gene variants and idiopathic sudden sensorineural hearing loss. Study Design. Case-control study. Materials and Methods. A total of 200 sudden sensorineural hearing loss patients (median age 63.65 years; range 10-92) were compared with 400 healthy control subjects. The following genetic variants were investigated: the polymorphism c.-8CG in the promoter of the ferroportin gene (FPN1; SLC40A1), the two isoforms C1 and C2 (p.P570S) of the transferrin protein (TF), the amino acidic substitutions p.H63D and p.C282Y in the hereditary hemochromatosis protein (HFE), and the polymorphism c.-582AG in the promoter of the HEPC gene, which encodes the protein hepcidin (HAMP). Results. The homozygous genotype c.-8GG of the SLC40A1 gene revealed an OR for ISSNHL risk of 4.27 (CI 95%, 2.65-6.89; P = 0.001), being overrepresented among cases. Conclusions. Our study indicates that the homozygous genotype FPN1 -8GG was significantly associated with increased risk of developing sudden hearing loss. These findings suggest new research should be conducted in the field of iron homeostasis in the inner ear
Una "rete" per proteggere il cuore. (FAR 2013)
No full textBackground: Dopo un infarto del miocardio (MI), il tessuto danneggiato del cuore deve essere riparato e sostituito da nuovo tessuto. Nella maggior parte dei pazienti con MI, i meccanismi di riparazione inducono profondi cambiamenti strutturali e funzionali. Queste modificazioni purtroppo non sono limitate esclusivamente alla zona infartuata, ma si estendono anche alle zone non compromesse spesso determinando cambiamenti disfunzionali.
Nelle fasi iniziali dopo un MI, si verifica un assottigliamento ed una estensione della zona colpita, e una patologica ipertrofia dei cardiomiociti, con apoptosi e rimodellamento della matrice extracellulare (ECM) della zona cosi detta “remota” cioè non direttamente colpita dall’infarto. Questi ultimi processi possono estendersi nel tempo determinando alterazioni della complessa geometria del ventricolo sinistro (LV), mediante cambi di forma, massa, volume e funzione del LV (Nahrendorf et al; Eur Heart J. 2008).
Sebbene alcuni di questi cambiamenti possono essere fisiologici e di natura adattativa, come risposta compensatoria a breve termine a causa della improvvisa perdita di funzione contrattile del cuore nell’area infartuata, nel lungo periodo possono causare scompenso cardiaco e morte cardiovascolare. I principali determinanti di un rimodellamento anomalo post-infarto comprendono il grado di estensione dell’infarto e le condizioni di carico del LV.
Fino ad oggi numerosi sforzi sono stati fatti per ridurre l’estensione dell’infarto mediante una tempestiva riperfusione (con drastica diminuzione delle morti in fase acuta) e per ridurre farmacologicamente il carico di lavoro del LV. A fronte di una significativo calo delle morti, si verifica oggi un altrettanto drastico aumento di patologie cardiache post-MI a causa della mancanza di trattamenti efficaci per trattare a lungo termine i sopravvissuti ad un MI. Il frequente anomalo rimodellamento cardiaco post-MI è un complesso ed articolato processo mediato da cellule e fattori che solo ultimamente stanno emergendo come strategie alternative di trattamento (Nahrendorf et al; Circulation 2010).
L’healing cardiaco post-MI può essere schematizzato in tre fasi:
-Fase infiammatoria: reclutamento di monociti e neutrofili, mediatori chimici (complemento e chemokine ligand) e attivazione delle MMPs, per rimuovere cellule morte e degradare la matrice extracellulare (ECM).
-Fase proliferativa: monociti/macrofagi producono citokine e fattori d crescita per reprimere la risposta infiammatoria e regolare la formazione del tessuto di granulazione. In questa fase angiogenesi e deposizione di nuova ECM da parte dei fibroblasti sono processi determinanti.
-Fase di maturazione: rimodellamento della ECM, apoptosi cellulare e formazione di una cicatrice matura di collagene con apprezzabili proprietà elastiche.
Un ottimale healing cardiaco necessita di una riposta infiammatoria bilanciata. La fase infiammatoria è necessaria, ma non deve essere né eccessiva né limitata (nel tempo o nell’intensità), così come le fasi proliferativa e di maturazione che se non ottimali determinano cicatrici fibrose e poco elastiche. I processi di healing cardiaco post-MI, a differenza di altri distretti, avvengono in un organo in continuo movimento. La lesione deve essere riparata in condizioni di stress meccanico dovuto ai cicli della contrazione cardiaca e alla pressione intraventricolare. In queste condizioni estreme si assiste alla formazione di nuove mini lesioni e/o alla estensione della lesione primaria con conseguente sfasamento ed accavallamento di nuovi processi di riparazione e grave sbilanciamento del timing della fase ripartiva. Questo porta ad un insufficiente processo ripartivo con sostituzione di tessuto cardiaco fibrotico scarsamente performante le funzioni e le performance cardiache divenendo ipocinetico/discinetico. A differenza della riparazione in altri distretti (cute, ossa, etc.) in cui la presenza di scaffold rigidi favorisce la riparazione, il cuore necessiterebbe di scaffold compiacenti che assecondino tutti i suoi movimenti senza danneggiarsi. La deposizione di strutture pseudo-rigide (polimeri, reti composte da fili da sutura) intorno al cuore in un modello ripartivo post-MI animale ha fornito dati incoraggianti i cui risultati convergono nel dimostrare che la “costrizione” e circoscrizione della zona infartuata riduce significativamente espansione e rimodellamento anomalo del LV scongiurando l’instaurazione di condizioni di scompenso cardiaco (Mukherjee et al; Criculation 2011).
Proposta del progetto: Il nostro gruppo recentemente ha dimostrato come i livelli circolanti di un fattore polimerizzante la Fibrina (FXIII) si riducono significativamente durante le prime giornate post-MI per raggiungere valori medi molto bassi (20-30% del normale) intorno alla 4°-5° giornata (Gemmati et al, Mol Medicine 2007). La riduzione dei livelli è associata significativamente a prognosi negativa post-MI in particolare a scompenso cardiaco. Altri gruppi hanno dimostrato che l’assenza di FXIII in topi KO -- / +- per il gene, porta a morte post-MI entro la 5° gg a causa della rottura del ventricolo sn., e che la reinfusione di FXIII nei topi KO elimina completamente questa severa complicanza (Nahrendorf et al; Circulation 2006). Il FXIII è recentemente considerato un fattore che influenza positivamente tutte le tre fasi di riparazione tessutale con spiccate capacità neo-angiogeniche, intersecando coagulazione, fibrinolisi, infiammazione e riparazione tessutale (Ichinose A; Int J Hematol 2012).
La nostra proposta di ricerca si basa sull’ipotesi che una rete biologica con aumentate caratteristiche elastiche ed estensibili possa essere costituita dalla fibrina cross-linkata dal FXIII, e che questa rete si vada a posizionare spontaneamente intorno alla lesione cardiaca post-MI per la naturale affinità esistente tra strutture lese-Fibrina-FXIII presente in tutti i processi emostatici/coagulativi/riparativi che seguono l’instaurarsi di una lesione.
-Nei laboratori del Centro Emostasi e Trombosi si allestiranno in vitro reti di fibrina cross-linkata a differenti concentrazioni di FXIII a tre livelli di concentrazione di Fibrinogeno (low, medium, high). Queste tre differenti concentrazioni di fibrinogeno sono state scelte per simulare le differenti condizioni che si presentano in vivo durante la riparazione tessutale a seconda che essa sia precoce o ritardata in presenza di differenti condizioni di infiammazione
-Varianti geniche del FXIII, espresse in vitro in collaborazione con il Dipartimento di Biochimica e Biologia Molecolare, note per possedere attività funzionali differenti, saranno utilizzate per ottenere reti di fibrina con potenziali differenze strutturali.
-La composizione qualitativa della rete sarà analizzata dopo riduzione chimica ed analisi elettroforetica al Western Blotting. Questo rivelerà importanti informazioni sul timing di polimerizzazione e sul grado di legami covalenti eseguiti da parte del FXIII sulla maglia di Fibrina. Sono queste le variabili che influenzano elasticità ed estensibilità della maglia di fibrina (Li uet al, Science 2006).
-In collaborazione con il Dipartimento di Fisica dell’Università di Ferrara e dell’Università di Messina si analizzeranno al microscopio elettronico (ME) la struttura tridimensionale della maglia di fibrina, e numerose proprietà fisiche (in particolare elasticità ed estensibilità) con differenti approcci sperimentali: microscopia a forza atomica (AFM) e sollecitazione meccanica (Univ. di Messina); calcolo del ritardo di risposta dopo sollecitazione con ultrasuoni (Univ. di Ferrara).
Ricadute traslazionali:
Alla luce delle numerose proprietà biologiche e fisiche favorenti la riparazione tessutale recentemente riconosciute al FXIII da parte di numerosi gruppi di ricerca indipendenti, proponiamo una accurata caratterizzazione di molecole ricombinanti di FXIII e successiva valutazione degli effetti biologici che esse possono esercitare sulla maglia di Fibrina. La successiva selezione di combinazioni geniche con potenziale ruolo pro-healing è la premessa essenziale per le successive fasi di ricerca traslazionale. Trattamenti personalizzati sulla base dei principi della farmacogenetica, restituirebbero risultati significativi nel campo della riparazione tessutale e nello specifico per contrastare ed interrompere efficacemente l’anomalo rimodellamento post-MI
Dihydrofolate reductase (DHFR) 19-bp ins/del polymorphism and methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) C677T in coronary heart disease patients: potential intracellular folate unbalancing.
No full textElevated homocysteine (Hcy) due to common gene variants is correlated with coronary heart disease (CHD), but definite causality remains uncertain. Hcy increases due to genetic and environment interactions. Assuming no direct effects of folate on CHD except via increased Hcy, and that folate drives Hcy metabolism, investigating on how genes influence folate balancing is strongly useful. DHFR and MTHFR fully activate diet folate. Common polymorphisms influence activity/level of enzymes. MTHFR677TT reduces enzyme efficiency yielding ~20% higher Hcy. Less definitive is the role ascribed to DHFR 19bp ins/del; some authors reported ~50% higher mRNA in del/del genotype. We selected 14 CHD patients from our Center carrying opposite DHFR/MTHFR genotypes. We hypothesized that patients (n=7) carrying both polymorphisms in homozygous condition (DHFRdel/del and MTHFR677TT) might have different folate status and respond differently, than double wildtypes (n=7), under controlled in vitro folate levels. So, we put whole blood in culture (t0, t48, t96-120 hours) containing 10ng/ml folate. DD/TT patients had significant lower basal folate levels (plasma and RBC) versus wildtypes. Interestingly, in vitro culture showed DD/TT genotype rapidly gained folate stores, to completely cancel the gap at ~96h. These results are partially in contrast with previous reports in which DHFR properties were tested without consider MTHFR, and strongly advice to analyze these two common variants before ascribing disease risk and public health implications
Going Beyond Counting First Authors in Author Co-citation Analysis
Full text linkThe present study examines one of the fundamental aspects of author co-citation analysis (ACA) - the way co-citation
counts are defined. Co-citation counting provides the data on which all subsequent statistical analyses and mappings
are based, and we compare ACA results based on two different types of co-citation counting - the traditional type that
only counts the first one among a cited work's authors on the one hand and a non-traditional type that takes into
account the first 5 authors of a cited work on the other hand. Results indicate that the picture produced through this non-traditional author co-citation counting contains more coherent author groups and is therefore considerably clearer. However, this picture represents fewer specialties in the research field being studied than that produced through the traditional first-author co-citation counting when the same number of top-ranked authors is selected and analyzed. Reasons for these effects are discussed
Variations on the Author
Full text link“Variations on the Author” discusses two of Eduardo Coutinho’s recent films (Um Dia na Vida, from 2010, and Últimas Conversas, posthumously released in 2015) and their contribution to the general question of documentary authorship. The director’s filmography is characterized by a consistent yet self-effacing form of authorial self-inscription: Coutinho often features as an interviewer that rather than express opinions propels discourses; an interviewer that is good at listening. This mode of self-inscription characterizes him as an author who is not expressive but who is nonetheless markedly present on the screen. In Um Dia na Vida, however, Coutinho is completely absent form the image, while Últimas Conversas, on the contrary, includes a confessional prologue that moves the director from the margins to the center of his films. This article examines the ways in which these works stand out in the filmography of a director who offers new insights into the notion of cinematic authorship
Appropriate Similarity Measures for Author Cocitation Analysis
Full text linkWe provide a number of new insights into the methodological discussion about author cocitation analysis. We first argue that the use of the Pearson correlation for measuring the similarity between authors’ cocitation profiles is not very satisfactory. We then discuss what kind of similarity measures may be used as an alternative to the Pearson correlation. We consider three similarity measures in particular. One is the well-known cosine. The other two similarity measures have not been used before in the bibliometric literature. Finally, we show by means of an example that our findings have a high practical relevance.information science;Pearson correlation;cosine;similarity measure;author cocitation analysis
Dispelling the Myths Behind First-author Citation Counts
Full text linkWe conducted a full-scale evaluative citation analysis study of scholars in the XML research field to explore just how different from each other author rankings resulting from different citation counting methods actually are, and to demonstrate the capability of emerging data and tools on the Web in supporting more realistic citation counting methods. Our results contest some common arguments for the continued
use of first-author citation counts in the evaluation of scholars, such as high correlations between author rankings by first-author citation counts and other citation
counting methods, and high costs of using more realistic citation counting methods that are not well-supported by the ISI databases. It is argued that increasingly available digital full text research papers make it possible for citation analysis studies to go beyond what the ISI databases have directly supported and to employ more
sophisticated methods
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