1,720,964 research outputs found
Going Beyond Counting First Authors in Author Co-citation Analysis
Get PDFThe present study examines one of the fundamental aspects of author co-citation analysis (ACA) - the way co-citation
counts are defined. Co-citation counting provides the data on which all subsequent statistical analyses and mappings
are based, and we compare ACA results based on two different types of co-citation counting - the traditional type that
only counts the first one among a cited work's authors on the one hand and a non-traditional type that takes into
account the first 5 authors of a cited work on the other hand. Results indicate that the picture produced through this non-traditional author co-citation counting contains more coherent author groups and is therefore considerably clearer. However, this picture represents fewer specialties in the research field being studied than that produced through the traditional first-author co-citation counting when the same number of top-ranked authors is selected and analyzed. Reasons for these effects are discussed
Variations on the Author
Get PDF“Variations on the Author” discusses two of Eduardo Coutinho’s recent films (Um Dia na Vida, from 2010, and Últimas Conversas, posthumously released in 2015) and their contribution to the general question of documentary authorship. The director’s filmography is characterized by a consistent yet self-effacing form of authorial self-inscription: Coutinho often features as an interviewer that rather than express opinions propels discourses; an interviewer that is good at listening. This mode of self-inscription characterizes him as an author who is not expressive but who is nonetheless markedly present on the screen. In Um Dia na Vida, however, Coutinho is completely absent form the image, while Últimas Conversas, on the contrary, includes a confessional prologue that moves the director from the margins to the center of his films. This article examines the ways in which these works stand out in the filmography of a director who offers new insights into the notion of cinematic authorship
Appropriate Similarity Measures for Author Cocitation Analysis
Get PDFWe provide a number of new insights into the methodological discussion about author cocitation analysis. We first argue that the use of the Pearson correlation for measuring the similarity between authors’ cocitation profiles is not very satisfactory. We then discuss what kind of similarity measures may be used as an alternative to the Pearson correlation. We consider three similarity measures in particular. One is the well-known cosine. The other two similarity measures have not been used before in the bibliometric literature. Finally, we show by means of an example that our findings have a high practical relevance.information science;Pearson correlation;cosine;similarity measure;author cocitation analysis
Metabolic vulnerability of ALK-inhibitor resistant EML4-ALK positive lung cancer cells
No full textKrebserkrankungen sind in Deutschland allein für etwa ein Fünftel aller Todesfälle verantwortlich. Dabei stellt der Lungenkrebs die tödlichste Variante dar. Auch wenn sich die Therapieoptionen stetig verbessern, wird der Therapieerfolg immer wieder durch die Entwicklung von Therapieresistenzen limitiert. Ein bereits in diversen Krebsarten beschriebener Mechanismus ist dabei die kompensatorische Hochregulation der mTOR- Aktivität. Versuche, mTOR im Rahmen alternativer Therapieansätze gezielt zu hemmen, zeigen sich jedoch aktuell nur bedingt erfolgreich. Daher ist es essentiell, noch weitere Therapiewege zu entdecken, welche das Potenzial haben, eine mTOR-abhängige Resistenz erfolgreich zu behandeln.
Wie bereits in präklinischen Modellen gezeigt werden konnte, nimmt mTOR in Cisplatin- resistenten Lungenkrebs- und PI3K-Inhibitor resistenten Brustkrebszellen eine duale Funktion ein. Zum einen fungiert mTOR dort als Katalysator der Resistenzentwicklung, zum anderen führt mTOR durch die hemmende Wirkung auf die Autophagie zu einer erhöhten Vulnerabilität gegenüber von metabolischen Inhibitoren.
Da eine erhöhte Aktivität des mTOR-Signalwegs auch in therapierefraktärem EML4-ALK positivem Lungenkrebs beschrieben wurde, war in dieser Arbeit die Etablierung eines Zellmodells zur Untersuchung therapieresistenter EML4-ALK positiver Lungekrebszellen auf die duale mTOR-Rolle hin zentraler Bestandteil. Hierzu erfolgte die Resistenzgenerierung EML4-ALK positiver nicht-kleinzelliger Lungenkrebszellen der Zelllinie H3122 gegen die drei ALK-Inhibitoren Crizotinib, Ceritinib und Brigatinib im Rahmen einer Dosiseskalation.
In den anschließend durchgeführten Analysen präsentierten sich einige der resistenten Zellklone im Vergleich zu therapienaiven parentalen H3122-Zellen deutlich vulnerabler auf die Behandlung mit den metabolischen Inhibitoren 2-DG, DCA und Metformin. Unter diesen wiederum wiesen einige ebenso eine basal erhöhte mTOR-Aktivität auf. In der folgenden Untersuchung eines repräsentativ ausgewählten Brigatinib-resistenten Zellklons mit metabolisch vulnerablem Phänotyp und einer gleichzeitig nachgewiesenen Erhöhung der mTOR-Aktivität reichte die alleinige Hemmung von mTORC1 mit Everolimus und Rapamycin weder aus, um die Resistenz umzukehren, noch, um die metabolische Vulnerabilität rückgängig zu machen. Diese Erkenntnis legt nahe, dass sich in ALK-TKI resistenten Zellklonen sowohl die Entwicklung einer Therapieresistenz
als auch die Ursache der metabolischen Vulnerabilität deutlich komplexer darstellen. Dabei ist außerdem nicht auszuschließen, dass der Resistenz und der metabolischen Vulnerabilität unterschiedliche Mechanismen zu Grunde liegen.
Basierend auf weiteren Beobachtungen ist jedoch denkbar, dass nicht nur mTOR, sondern auch eine Defizienz in mTOR-unabhängigen Autophagiemediatoren oder eine vermehrte Aktivität des Transkriptionsfaktors cMyc für den resistenten und/oder metabolisch vulnerablen Phänotypen einiger Zellklone verantwortlich sind.
Zusammengefasst lässt sich bestätigen, dass die Behandlung mit metabolischen Inhibitoren auch gegen ALK-TKI resistente EML4-ALK positive Lungenkrebszellen Wirkung zeigt. Wodurch jedoch der resistente und gleichzeitig metabolisch vulnerable Phänotyp entsteht, werden weitere Analysen zeigen. Insgesamt weisen die Ergebnisse jedoch darauf hin, dass der Einsatz von metabolischen Inhibitoren als potente Therapiealternative im Rahmen der Rezidivbehandlung von EML4-ALK positivem NSCLC angesehen werden kann.Cancer is responsible for around one fifth of all deaths in Germany. In comparison to other subtypes, lung cancer is the most lethal type. Although the therapeutic options are getting more effective, at some point the occurrence of drug resistance is inevitable. One of the resistance mechanisms is the upregulation of mTOR. Unfortunately, the direct inhibiton of mTOR is currently not as effective as previously thought. Therefore, the focus of todays research is still based on the identification of potential treatment options for tumors with a mTOR-dependent resistance.
As it was shown in preclinical studies, mTOR acts as a dual player in Cisplatin-resistant non-small cell lung cancer (NSCLC) and PI3K-inhibitor resistant breast cancer cells. On one hand mTOR maintains the therapy resistance and on the other it mediates metabolic vulnerability through the suppression of autophagy.
Previous studies could proof that an altered mTOR activity also occurs in some ALK- inhibitor resistant EML4-ALK positive NSCLC. Therefore, the further analysis of the dual role of mTOR in therapy resistant EML4-ALK positive cell clones was an essential part of this project. In order to obtain resistant cell clones we used dose escalation and treated the EML4-ALK positive NSCLC cell line H3122 with the three ALK-inhibitors Crizotinib, Ceritinib and Brigatinib.
Some of the resistant cell clones indeed showed an icreased vulnerability to the treatment with the metabolic drugs 2-DG, DCA and Metformin compared to therapy-naive H3122-cells. In addition, some of these clones also had a basally upregulated mTOR activity. Further analysis of a representatively chosen Brigatinib-resistant cell clone with an augmented metabolic vulnerability and a parallely altered mTOR activity showed that the inhibition of mTORC1 with Everolismus and Rapamycin was neither able to reverse the resistance nor the metabolic vulnerability. Therefore, the development of the therapy-resistant and the metabolically vulnerable phenotype in ALK- inhibitor resistant cell clones seems to be more complex. In addition, it cannot be excluded, that the mechanisms behind the resistance and the metabolic vulnerability are independent from each other.
Based on other observations in this project it is possible that not only mTOR but also the deficiency of mTOR-independent mediators of autophagy or altered levels of the transcription factor cMyc are the key mechanisms mediating the resistance and/or the metabolic vulnerability in some cell clones.
In conclusion it could be proved that the therapy with metablic inhibitiors is indeed effective against ALK-inhibitor resistant EML4-ALK positive lung cancer cells. In order to identify the exact origin of the therapy resistance and the metabolic vulnerable phenotype more analysis is indispensable. Altogether the findings propose that the use of metabolic inhibitors should be considered as a potential therapy option for relapsed EML4-ALK positive NSCLC
Dispelling the Myths Behind First-author Citation Counts
Get PDFWe conducted a full-scale evaluative citation analysis study of scholars in the XML research field to explore just how different from each other author rankings resulting from different citation counting methods actually are, and to demonstrate the capability of emerging data and tools on the Web in supporting more realistic citation counting methods. Our results contest some common arguments for the continued
use of first-author citation counts in the evaluation of scholars, such as high correlations between author rankings by first-author citation counts and other citation
counting methods, and high costs of using more realistic citation counting methods that are not well-supported by the ISI databases. It is argued that increasingly available digital full text research papers make it possible for citation analysis studies to go beyond what the ISI databases have directly supported and to employ more
sophisticated methods
koamabayili/VECTRON-author-checklist: VECTRON author checklist
No full textWe have done our best to complete the author checklist relating to the use of animals in the hut study. Note that the objective for the hut study was to evaluate the IRS treatment applications for residual efficacy against Anopheles mosquitoes, including the local An. coluzzii mosquito population. Cows were only used to attract mosquitoes into the huts and no tests were carried out directly on the cows. The author checklist is intended for use with studies where experiments are carried out on animals, which is why we have had such difficulty in completing this for the hut study, as many of the questions do not relate to how the cows were used
RNAi in high-throughput screening - identification of potential targets to overcome tolerance towards small molecule RITA in H460 NSCLC-cells.
No full textDer niedermolekulare Wirkstoff RITA wurde 2004 erstmals als potenzielles Krebsmedikament beschrieben. Er wurde hier zunächst als p53-Wildtyp-Reaktivator, dessen Funktion eine Blockade der p53-MDM2-Interaktion zu Grunde liegt, charakterisiert. In den folgenden Jahren konnte jedoch ebenfalls eine Wirkung von RITA auf p53-mutierte Tumorzellen gezeigt werden und aktuellere Forschungsergebnisse legen letztendlich eher einen p53-unabhängigen Wirkungsmechanismus als DNA-Vernetzer nahe.
In der vorliegenden Arbeit wurden RITA-tolerante Zellklone einer WT-p53-tragenden, primär RITA-sensiblen NSCLC-Zelllinie (H460) mittels RNAi untersucht. Ziel war es, Gene zu finden, deren Knockdown zu einer Resensitivierung der toleranten Zellen gegenüber RITA führt.
Auf Grund der angenommenen genotoxischen Eigenschaften von RITA, wurde eine siRNA-Bibliothek von Genen der DNA-Schadens-Antwort getestet. Dabei konnte RAD18 als „Hit“ identifiziert werden. Sowohl mittels kurzfristigem siRNA-Knockdown, als auch im längerfristigen shRNA-Knockdown von RAD18 konnte eine Resensitivierung der toleranten H460-Zellen gegenüber RITA erreicht werden. Es konnte damit gezeigt werden, dass es sich um eine potenziell reversible Toleranz handelt. Dass es sich hierbei außerdem um ein Gen mit Funktionen in der DNA-Schadens-Toleranz handelt, unterstützt die Beschreibung von RITA als primären DNA-Vernetzer/Wirkstoff mit primär genotoxischer Aktivität. Daneben konnte Wanzel et al. (2016) zeigen, dass der Knockdown von FancD2 ebenso wie der von RAD18 zu einer Resensitivierung der toleranten Zellen gegenüber RITA führt. Eine Verbindung zwischen FancD2 (einem Gen des Fanconi-Anämie-Signalweges) und RAD18 wurden in der Literatur bereits diskutiert. Somit lässt sich vermuten, dass RAD18 für den Toleranzmechanismus in seiner Verbindung zum FA-Signalweg, in der Reparatur von DNA-Doppelstrangbrüchen eine Rolle spielt.
Weiterhin wurde ein Microarray zum Vergleich der Genexpression von RITA-toleranten und parentalen H460-Zellen durchgeführt, um in den RITA toleranten Zellen vermehrt exprimierte Gene zu identifizieren. Hierbei konnten die Gene SOX2, INHBA und FST als in den toleranten Zellen als Heraufreguliert validiert werden. Durch einen Knockdown dieser Gene mittels RNAi durch siRNAs konnte jedoch keine eindeutige Resensitivierung gegenüber RITA erreicht werden. Die stark vermehrte Expression von SOX2 fügt den toleranten Zellen jedoch einen weiteren Stammzellmarker (neben bereits gezeigter Sphärenbildung und CD133-Positivität) hinzu.
Die Ergebnisse zeigen daher, dass es sich bei den RITA-toleranten Zellen um Subpopulationen von H460-Zellen mit Stammzellcharakteristika und potenziell überwindbarer RITA-Resistenz auf dem Boden einer veränderten DNA-Schadens-Antwort handelt, sodass hier der Vergleich zu den sogenannten DTPs (drug tolerant persisters) nahe liegt. Als DTPs werden Krebszellen bezeichnet, die sich in einem transienten Zustand der Apoptose-Resistenz sowie des „slow cyclings“ befinden und Tumorstammzellcharakteristika zeigen. Sie stehen klinisch in Verbindung mit Therapie-Resistenz und Rezidiven, sodass hier großes Interesse besteht diese Zellen anvisieren zu können. Mit RAD18 in Verbindung mit dem FA-Signalweg wurden hier potenzielle Angriffspunkte aufgezeigt.The small-molecule compound RITA was first described as a potential anti-cancer drug in 2004. It was initially characterized as a p53 wild-type reactivator whose function is based on a blockade of the p53-MDM2 interaction. However, in subsequent years, RITA was also shown to act on p53-mutated cancer cells, and more recent research ultimately suggests that RITA works p53-independent as a DNA cross-linker.
In the present work, RITA-tolerant cell clones of a WT-p53-bearing, primarily RITA-sensitive NSCLC cell line (H460) were investigated by RNAi. The aim was to find genes whose knockdown can restore RITA sensitivity.
Due to the assumed genotoxic properties of RITA, a siRNA library of DNA damage response genes was tested. RAD18 was identified as the "hit". Resensitization of the tolerant H460 cells to RITA was achieved both by short-term siRNA and long-term shRNA knockdown of RAD18, which demonstrates a reversible mechanism of tolerance. The fact that RAD18 is a gene with functions in DNA damage response and tolerance also supports the description of RITA as a primary DNA cross-linker/substance with primarily genotoxic activity. In addition, Wanzel et al. (2016) were able to show that the knockdown of FancD2, like that of RAD18, leads to a resensitization of the tolerant cells to RITA. The literature has already discussed a connection between FancD2 (a gene of the Fanconi-Anemia-Pathway) and RAD18. Thus, it can be assumed that RAD18 plays a role in the tolerance mechanism via its connection to the FA-pathway in repairing DNA double-strand breaks.
Furthermore, a microarray-analysis was performed to compare the RITA-tolerant and parenteral H460 cells to identify genes with increased expression in the tolerant cells. The genes SOX2, INHBA and FST were validated as upregulated. However, no clear resensitization to RITA could be achieved by knockdown of these genes using RNAi with siRNAs. But the strongly increased expression of SOX2 adds another stem cell marker to the characteristics of the tolerant cells (besides sphere formation and CD133 positivity, which have been shown already).
The results show that the RITA-tolerant cells are a subpopulation of the H460 cells, which exhibit stem cell characteristics and a potentially reversible RITA tolerance based on an altered DNA damage response. Here a comparison to the so-called DTPs (drug tolerant persisters) can be drawn. DTPs are cancer cells in a transient slow-cycling state, that show resistance to apoptosis and characteristics of tumour stem cell. They are clinically associated with therapy resistance and recurrence, so that there is a great interest in targeting these cells. RAD18, in connection with the FA-pathway, has been identified as a potential target here
Ausnutzung metabolischer Vulnerabilität in der Krebstherapie basierend auf Autophagie-Defekten
No full textAutophagy is a catabolic process that recycles non-essential cellular components, making metabolites newly available for the cell and helping it to cope with starvation and other cellular stress conditions. For years autophagy has been drawing increasing interest because of the role it plays in normal cellular physiology and pathologies, including cancer. Indeed, during cancer progression tumor cells go through a series of changes that alter their metabolism and dramatically increase their need for nutrients. This kind of metabolic reprogramming makes them strongly dependent on the autophagy pathway to survive nutrient shortages or exposure to drugs that target cellular metabolism. Therefore, it would be an advantage to identify novel vulnerabilities created by autophagy deficiency in cancer and exploit such defects for metabolic drug therapy, opening an effective and selective therapeutic window.
In this study, we analyzed two types of defects in the autophagic pathway and tested whether and how they would impact the cell's ability to withstand treatment with metabolic drugs such as dichloroacetate and 2-deoxy-D-glucose. First, we studied a model of chemoresistance in which mTOR upregulation drives cancer resistance against the chemotherapeutic cisplatin, but at the same time suppresses autophagy and makes cells sensitive to metabolic inhibitors causing severe energetic stress. Second, we studied the effects of somatic copy number alterations on the autophagic pathway. Autophagy-related genes (ATGs) are rarely affected by point mutations in cancer. However, they are often affected by somatic copy number losses. It has been hypothesized that the accumulation of multiple non-homozygous ATG deletions would reduce the autophagic flux and cause a metabolic vulnerability, but formal proof was still missing. We used CRISPR-Cas9 to induce deletions of key ATGs and established cell lines carrying multiple non-homozygous ATG deletions. While complete knockout of one single ATG gene heavily sensitized cells to metabolic drugs, cells with accumulation of non-homozygous deletions of multiple ATGs remained mostly unaffected, demonstrating the resilience of the autophagy pathway against this type of alteration.Die Autophagie ist ein kataboler Prozess, bei dem nicht-essentielle Zellbestandteile recycelt werden, um die Zelle mit neuen Stoffwechselprodukten zu versorgen und ihr so das Überleben unter Nährstoffmangel und anderen Stressbedingungen zu ermöglichen. Seit Jahren gewinnt die Autophagie aufgrund ihrer Rolle in der normalen Zellphysiologie und -pathologie, einschließlich Krebs, zunehmend an Interesse. Tumorzellen durchlaufen während der Krebsentstehung eine Reihe von Veränderungen, die ihren Stoffwechsel beeinflussen und ihren Nährstoffbedarf drastisch erhöhen. Diese Art der metabolischen Umprogrammierung macht sie besonders abhängig von der Autophagie, um Nährstoffmangel oder die Einwirkung von metabolischen Medikamenten zu überleben. Daher wäre es von großem Nutzen, neuartige Angriffspunkte zu identifizieren, die durch Autophagiedefekte bei Krebszellen entstehen. Solche Defekte könnten für eine medikamentöse Stoffwechseltherapie genutzt werden und somit ein wirksames und selektives therapeutisches Fenster öffnen.
In dieser Studie haben wir zwei Arten von Defekten im Autophagie-Stoffwechselweg analysiert und getestet, ob und wie sie sich auf die Resistenz gegen Stoffwechselmedikamente wie Dichloracetat und 2-Desoxy-D-Glucose auswirken. Zunächst untersuchten wir ein Modell der Chemoresistenz, in welchem die Induktion von mTOR dazu führt, dass die Resistenz von Tumorzellen gegen das Chemotherapeutikum Cisplatin gefördert wird. Gleichzeitig wurde aber die Autophagie unterdrückt und die Zellen wurden empfindlicher gegenüber Stoffwechselhemmern, welche starken energetischen Stress verursachten. Weiterhin untersuchten wir die Auswirkungen von somatischen Kopiezahlvarianten auf die Autophagie. Autophagie-verwandte Gene (ATGs) sind bei Krebs selten von Punktmutationen betroffen, werden jedoch häufig durch somatische Kopiezahlverluste beeinträchtigt. Es wurde postuliert, dass die Anhäufung mehrerer nicht-homozygoter ATG-Deletionen den autophagischen Fluss reduzieren und eine metabolische Anfälligkeit verursachen könnte, aber ein formaler Beweis stand noch aus. Wir haben CRISPR-Cas9 verwendet, um Deletionen von Schlüssel-ATGs zu induzieren und Zelllinien zu etablieren, die mehrere nicht-homozygote ATG-Deletionen tragen. Während der vollständige Knockout eines einzelnen ATG-Gens die Zellen stark für metabolische Medikamente sensibilisierte, blieben Zellen mit einer Anhäufung von nicht-homozygoten Deletionen mehrerer ATGs weitestgehend unbeeinflusst, was die Widerstandsfähigkeit des Autophagie-Stoffwechselweges gegenüber dieser Art von Veränderung zeigt
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