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Trust, Responsibility, and Digital Governance : Regulation of AI and Blockchain Technology from a Capacity-Based Perspective
No full textNumerous ethical guidelines and regulatory frameworks have been developed to assess and shape digital systems. However, these efforts often rest on the dubious assumption that individuals and organisations possess the necessary capacities to assess such systems in terms of justice, reliability, and other normative standards – especially given the growing complexity and corresponding opacity of many digital models. This issue is therefore of central importance to both legal and ethical debates surrounding AI and digital systems in general. The contributors to this volume propose a new approach to digital governance to enhance the capacity to evaluate and shape digital systems.Gefördert durch den Open-Access-Publikationsfonds der UB Marburg
Regionalanästhesie oder eine multimodale, systemische Schmerztherapie bei Patienten nach Implantation einer totalen Knieendoprothese? Die Bewertung der perioperativen Phase in einer prospektiven, randomisierten, multizentrischen Vergleichsstudie.
No full text5 Zusammenfassung
Vergleichsweise starke und lang andauernde Schmerzen sind bei komplexen Kniegelenksoperationen wie der Knieendoprothesenversorgung ohne zusätzliche patientenorientierte und -kontrollierte (lokale) Analgesieverfahren häufig und beeinflussen auch die postoperative Bewegungs-, und Physiotherapie.
Die standardmäßig angewandte Schmerztherapie mittels eines kontinuierlichen, patientenkontollierten N. femoralis - Katheters und der einmaligen, im Sinne eines Single Shots, Blockade des N. ischiadicus ist eine effektive und nebenwirkungsarme Regionalanästhesie und beschleunigt die postoperative funktionelle Rehabilitation.
Eine weitere Option zur postoperativen Schmerzbehandlung stellt die patientenkontrollierte multimodale systemische Schmerztherapie mit dem sogenannten ZALVISO® in Form eines Sufentanil-Sublingual-Tablettensystems dar. ZALVISO® ist angezeigt zur Behandlung von akuten, mäßig starken bis starken postoperativen Schmerzen bei erwachsenen Patienten.
Für den Vergleich beider Verfahren wurde eine randomisierte, multizentrische offene Vergleichsstudie durchgeführt. Um eine bessere subjektive Bewertung der Patientenzufriedenheit zu erhalten, wurden als Hauptzielkriterium mit Hilfe des PPP33-Fragebogens 48 h postoperativ Daten erhoben.
Daneben wurde mit Hilfe weiterer Fragebögen und objektiver Untersuchungsmethoden die Qualität und Geschwindigkeit der postoperativen Erholung gemessen. Hierfür wurden als Nebenzielkriterien in konfirmatorischer Testung die subjektive Patientenbewertung der postoperativen Phase nach 24 h und nach 72 h erhoben, die postoperativen Schmerzen in Ruhe und unter Belastung dokumentiert und die Mobilisierbarkeit durch den CAS-Test beschrieben. Weiterhin wurde die kumulative Zeit, die der Patient nach der Operation außerhalb des Bettes verbrachte in einem Patiententagebuch erfasst. Die Stand- und Gangsicherheit wurde mit dem Tinetti-Test geprüft und durch den Ease of care Fragebogen wurde der individuelle Pflegebedarf und -aufwand für die Physiotherapeuten und Pflegekräfte ermittelt. Die Patienteneinschätzung des Analgesieverfahrens bzw. die Patientenzufriedenheit und die Frage zur Weiterempfehlung des Analgesieverfahrens wurden durch den Harding-Fragebogen erhoben. In dem sogenannten ISAS-Fragebogen konnten die Patienten die präoperative Phase im OP bewerten.
Als weitere Nebenzielkriterien wurden in einer deskriptiven Analyse die allgemeine Lebensqualität (SF-36 Fragebogen), die krankheitsspezifische Lebensqualität (OKS), die Co-Medikation im Krankenhaus, die analgetische Medikation bei Entlassung und sechs Wochen später, die Nebenwirkungen (SAE, AE) und der Erfolg der Rehabilitationsmaßnahmen erfasst.
Fazit:
Die Anwendung des Sufentanil-Sublingual Tablettensystems ZALVISO® stellt eine gleichwertige Alternative zu der herkömmlichen Regionalanästhesie in Form der kontinuierlichen N. femoralis Blockade bei komplexen Knieoperationen dar. Trotz stärkerer und häufigerer Schmerzen 6 h und 36 h postoperativ zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied im Vergleich mit dem üblichen Katheterverfahren, was die Patientenzufriedenheit betrifft. Besonders in den ersten drei postoperativen Tagen sollte es jedoch erstrebenswert sein, die Schmerzen der Patienten ohne regionalanästhesiologische Verfahren noch weiter und suffizient zu lindern.
Aufgrund der Tatsache, dass der Vertrieb von ZALVISO® 2020 in Deutschland eingestellt wurde, steht diese nicht invasive, multimodale systemische Schmerztherapie trotz nachgewiesener potenter Wirkung nicht mehr zur Verfügung. Als Alternative hierzu ist die durch den Operateur durchgeführte LIA oder der Einsatz einer i.v.-PCA mit Piritramid zu nennen.
Comparatively severe and long-lasting pain is common in complex knee joint surgeries such as knee endoprosthesis without additional patient-oriented and controlled (local) analgesic procedures, and it also affects postoperative movement and physiotherapy. The standard pain therapy using a continuous, patient-controlled femoral nerve catheter and a single-shot blockade of the sciatic nerve is an effective and low-side-effect regional anesthesia that accelerates postoperative functional rehabilitation.
Another option for postoperative pain management is patient-controlled multimodal systemic pain therapy with the so-called ZALVISO® in the form of a sufentanil sublingual tablet system. ZALVISO® is indicated for the treatment of acute, moderately severe to severe postoperative pain in adult patients.
A randomized, multicenter open comparative study was conducted to compare both methods. To obtain a better subjective assessment of patient satisfaction, data were collected 48 hours postoperatively using the PPP33 questionnaire as the primary endpoint. In addition, the quality and speed of postoperative recovery were measured using other questionnaires and objective examination methods. For this purpose, the subjective patient assessment of the postoperative phase after 24 hours and after 72 hours was collected as secondary endpoints in confirmatory testing, postoperative pain at rest and under stress was documented, and mobilization was described using the CAS test. Furthermore, the cumulative time the patient spent out of bed after the operation was recorded in a patient diary. The standing and walking safety was tested with the Tinetti test, and the individual care needs and effort for physiotherapists and caregivers were determined using the Ease of Care questionnaire. Patient assessment of the analgesic procedure or patient satisfaction and the question of recommending the analgesic procedure were collected using the Harding questionnaire. In the so-called ISAS questionnaire, patients could evaluate the preoperative phase in the operating room.
As further secondary endpoints, general quality of life (SF-36 questionnaire), disease-specific quality of life (OKS), co-medication in the hospital, analgesic medication at discharge and six weeks later, side effects (SAE, AE), and the success of rehabilitation measures were recorded in a descriptive analysis.
Conclusion: The use of the sufentanil sublingual tablet system ZALVISO® represents an equivalent alternative to the conventional regional anesthesia in the form of continuous femoral nerve blockade in complex knee surgeries. Despite stronger and more frequent pain 6 hours and 36 hours postoperatively, there is no statistically significant difference in patient satisfaction compared to the usual catheter procedure. Especially in the first three postoperative days, it should be desirable to further and sufficiently alleviate the patients' pain without regional anesthetic procedures. Due to the fact that the distribution of ZALVISO® was discontinued in Germany in 2020, this non-invasive, multimodal systemic pain therapy is no longer available despite its proven potent effect. As an alternative, the LIA performed by the surgeon or the use of an i.v.-PCA with piritramide can be mentioned
Acceptance of a Standard Operating Procedure (SOP) in the Inpatient Setting: A Case Study of the "SOP – Prophylaxis and Therapy of PONV (Postoperative Nausea and Vomiting)"
No full textPostoperative Übelkeit und Erbrechen sind vergleichsweise häufige, potentiell vermeidbare Ereignisse, die sowohl die Patient*innenzufriedenheit als auch das körperliche und ökonomische Outcome beeinflussen. Der Einführung evidenzbasierter PONV-Prophylaxe und -Therapieregime stehen nicht ausreichend sinkende PONV-Inzidenzen gegenüber, denen eine mangelnde klinische Implementierung der Leitlinien zu Grunde zu liegen scheint. Um die Inzidenzen weiter zu minimieren, müssen der Einführung von Leitlinien Kontrollen von Compliance und Outcome folgen. Eine solche Überprüfung der Marburger ‚SOP – Prophylaxe und Therapie von PONV‘ fand bisher nicht statt.
Zur Überprüfung der Akzeptanz der SOP wurden Daten von 1216 Patient*innen mit Hinblick auf deren PONV-Prophylaxe und -Therapie analysiert und bezüglich deren SOP-Konformität und des PONV-Auftretens (mit Hilfe der ‚Simplified PONV Impact Scale‘ (SPIS) nach Myles & Wangritzky) beurteilt. Im Anschluss fanden halbstandardisierte Interviews in OP und Aufwachraum mit den Behan delnden statt, um Gründen für ein nicht SOP-konformes Handeln nachzugehen und Optimierungsansätze zu erarbeiten.
Die Marburger SOP wurde im Bereich der PONV-Prophylaxe vergleichsweise häufig umgesetzt. Trotzdem erfüllte jede achte Prophylaxe nicht die Vorgaben der SOP. Patient*innen, die eine insuffiziente Prophylaxe erhielten, wiesen auffallend viele Risikofaktoren auf. Vor allem solche Risikofaktoren, die anamnestisch erhoben werden mussten, wie der Raucher*innenstatus und positive Reiseübelkeit erhöhten das Risiko einer Untertherapie. Im Gegensatz dazu hatten das weibliche Geschlecht, die OP-Dauer oder ein erhöhter postoperativer Opioidbedarf einen weniger starken Einfluss. Ein explizit gefährdeter Fachbereich zeichnete sich nicht ab. Patient*innen der Urologie wiesen jedoch ein besonders geringes Risiko auf, eine insuffiziente Prophylaxe zu erhalten. Patient*innen, die eine insuffiziente Prophylaxe erhalten hatten, berichteten post-
operativ häufiger über Übelkeit und Erbrechen. Vor allem Patient*innen unter einem hohen a priori Risiko entwickelten deutlich häufiger PONV-Symptome, wurde ihnen eine insuffiziente Prophylaxe zuteil, als Patient*innen mit dem gleichen Risikoprofil, die eine SOP-getreue Prophylaxe erhalten hatten. Gleiches
zeigte sich auch in der Analyse klinisch relevanten PONVs (SPIS ≥ 5).
Jede dritte PONV-Therapie im Aufwachraum enthielt ein bereits prophylaktisch verabreichtes Antiemetikum. In den meisten Fällen handelte es sich dabei um Granisetron. Damit wurden diese Patient*innen nicht nur weniger effektiv, sondern auch nicht SOP-konform therapiert. Hinweise für die vergleichsweise niedrige SOP-Adhärenz im Aufwachraum gaben unter anderem die Interviews. Zwei der vier befragten Pflegefachkräfte im
Aufwachraum kannten die SOP nicht. Eine weitere gab an, sich bei ihrer Therapieplanung weniger auf die SOP, sondern vielmehr auf ihre langjährige Erfahrung zu stützen. Die erneute Vorstellung der SOP und ihrer evidenzgestützten Hintergründe im Rahmen einer Fortbildung könnte hier zu einer gesteigerten Compliance führen. Außerdem sollte die SOP gut sichtbar in OP und AWR angebracht sein und so als ständige Erinnerung dienen. Der Inhalt der SOP wurde im Rahmen der Interviews überwiegend gelobt. Vor allem die freie Gestaltung lasse den Behandelnden ausreichend Spielraum in der Prophylaxe- und Therapieplanung, während zur Verfügung stehende Präparate durch Auflistung in der SOP bekannt seien. Optimierungsbedarf wurde vor allem in Bezug auf Design und Übersichtlichkeit geäußert. Eine Anpassung des SOP-Layouts an andere klinikinterne Leitlinien mit farblicher Gestaltung wurde gefordert. Anmerkungen wie die Aufnahme von relativen Kontraindikationen, Zeitpunkt der Medikamentenapplikation oder Priorisierung der Antiemetika zur PONV-Therapie waren vor allem mit Blick auf ohnehin schon mangelnde Übersichtlichkeit kritisch zu bewerten.
Neben (regelmäßiger) Schulungen verspricht die Einführung individueller Rückmeldung zur persönlichen SOP-Treue der Behandelnden und resultierender PONV-Inzidenzen eine weitere Steigerung der SOP-Adhärenz im OP-Bereich und Aufwachraum. Der erhebliche Aufwand ist dabei jedoch gegen den möglichen Nutzen abzuwägen. Die Etablierung von Checklisten stellt eine, wenngleich nicht unumstrittene, Alternative für die Steigerung der SOP-Adhärenz im OP dar. Die Einleitung solcher Maßnahmen sollte optimalerweise durch Interventionsstudien begleitet werden, um die Effektivität der jeweiligen Methode zu prüfen. Die
fortschreitende Digitalisierung im Gesundheitswesen hält weitere hoch effektive Möglichkeiten zur Steigerung der Leitlinien-Compliance, wie die Einführung elektronischer Erinnerungssysteme im Rahmen elektronischer Anästhesieprogramme, bereit.Postoperative nausea and vomiting are comparatively common, potentially preventable events that affect patient satisfaction and physical and economic outcomes. A sufficient decrease does not match the introduction of evidence-based PONV prophylaxis and therapy regimens in PONV incidence due to a lack of clinical implementation of the guidelines. To further minimize the incidence, the introduction of guidelines must be followed by controls of compliance and outcome. Such a review of the Marburg 'SOP - Prophylaxis and Therapy of PONV' has yet to occur. To check the acceptance of the SOP, data of 1216 patients concerning their PONV prophylaxis and therapy were analyzed and assessed concerning their SOP compliance and PONV occurrence (using the 'Simplified PONV Impact Scale' (SPIS) according to Myles & Wangritzky). Subsequently, semi-standardized interviews were conducted with the treating staff in the operating room and recovery room to investigate reasons for non-SOP-compliant actions and develop
optimization approaches.
The implementation of the Marburg SOP was comparatively frequent in the area of PONV prophylaxis. Nevertheless, every eighth prophylaxis did not meet the requirements of the SOP. Patients who received insufficient prophylaxis had a striking number of risk factors. In particular, risk factors that had to be assessed
by anamnesis, such as smoking status and positive travel sickness, increased the risk of undertreatment. In contrast, female gender, duration of surgery, or increased postoperative opioid requirements had a less significant influence. An explicit discipline at risk did not emerge. Patients in urology had a particularly low
risk of receiving insufficient prophylaxis. Patients who had received insufficient prophylaxis reported postoperative nausea and vomiting more frequently. In particular, patients at high risk were significantly
more likely to develop PONV symptoms if they received insufficient prophylaxis than patients with the same risk profile who received prophylaxis, according to SOP. The analysis of clinically relevant PONVs (SPIS ≥ 5) showed the same. Every third PONV therapy in the recovery room contained an antiemetic already
administered prophylactically. In most cases, this was Granisetron. Thus, these patients were treated less effectively and not in accordance with the SOP.
The interviews indicated the comparatively low SOP adherence in the recovery room. Two of the four interviewed nurses in the recovery room did not know the SOP. Another stated that she relied less on the SOP in her treatment planning and more on her years of experience. Re-introduction of the SOP and its evi-
dence-supported background in the context of an advanced training course could lead to increased compliance in this case. In addition, the SOP should be prominently displayed in the operating room and recovery room as a constant reminder. Generally, the content of the SOP was largely appreciated in the interviews. Primarily, the liberal content of the SOP gives the practitioners sufficient freedom in
planning prophylaxis and therapy, while the SOP lists available medications. Most importantly need for optimization regarding design and clarity was expressed. Therefore, the adaptation of the SOP layout to other internal clinical guidelines was requested. Additional recommendations, such as including relative contraindications, timing of drug application, or prioritization of antiemetics for PONV therapy, should be critically evaluated, especially considering the already poor overview of the SOP. In addition to (frequent) training, the introduction of individual feedback on the personal SOP adherence of the treating staff and resulting PONV incidences promises a further increase in SOP adherence in the operating room and recovery room. However, the considerable effort must be weighed against the potential benefits. Ensuring checklists is an alternative for increasing SOP adherence in the operating room, although it is not uncontroversial. Intervention studies should ideally accompany the introduction of such measures to test the effectiveness of
the respective method. The ongoing digitalization in healthcare offers further highly effective possibilities for increasing guideline compliance, such as the introduction of electronic reminder systems in the context of electronic anesthesia programs
Die oszillatorische Signatur emotionaler Verarbeitung bei REM-Schlaf-Verhaltensstörung
No full textDie vorliegende Arbeit diente der Untersuchung der oszillatorischen Signatur emotionaler Verarbeitung bei PatientInnen mit REM-Schlaf-Verhaltensstörung (RBD). Zur Einordnung der neurophysiologischen Ergebnisse wurden diese in Zusammenschau mit behavioralen Daten, Fragebögen und klinischen Testungen im Vergleich zu gesunden Kontrollen und bezüglich des aktuellen Wissenstandes über emotionale Verarbeitung bei Morbus Parkinson betrachtet. Die RBD ist eine Parasomnie, die 0.5% der Bevölkerung betrifft, durch eine veränderte REM- Schlafphase mit aufgehobener Muskelatonie charakterisiert ist und mit autonomer Instabilität, kognitiven und motorischen Einschränkungen sowie veränderter emotionaler Wahrnehmung einhergehen kann. Es wird unterschieden zwischen isolierter und sekundärer RBD; die neurophysiologischen Korrelate der Erkrankung sind nicht abschließend verstanden. Nachgewiesen ist jedoch bei isolierter RBD die Bildung intrazytoplasmatischer Aggregate fehlgefalteten alpha-Synukleins sowie der Untergang monoaminerger und cholinerger Neurone. In 85% der PatientInnen mit isolierter RBD ist innerhalb von 15 Jahren nach Krankheitsbeginn die Konversion zu einer alpha-Synukleinopathie, meist Morbus Parkinson, zu verzeichnen, was RBD zum stärksten klinischen Prädiktor dieser neurodegenerativen Erkrankungen macht.
Es wurde eine hochauflösende Elektroenzephalografie bei 25 PatientInnen mit isolierter RBD sowie alters- und geschlechtsgematchten neurologisch und psychiatrisch gesunden Kontrollen durchgeführt, während der die Teilnehmenden affektive Bilder bezüglich ihrer Valenz und des empfundenen Arousals bewerteten. Die elektroenzephalografischen und behavioralen (bestehend aus Reaktionszeiten, Valenz- und Arousal-Bewertungen), demografischen Daten sowie die Ergebnisse aus klinisch-neurologischen Testungen und Fragebögen wurden in einer MatLab-Umgebung analysiert. Zur Vorverarbeitung der elektroenzephalografischen Daten wurden diese weitestgehend von Bewegungs-, Elektroden-, Strom- und weiteren Artefakten bereinigt und in die Zeitabschnitte der Stimuluspräsentation, prä- und post-Response eingeteilt, um eine vielseitige Analyse unter Berücksichtigung verschiedener neuronaler Prozesse zu ermöglichen. Zur Extraktion frequenzspezifischer neuronaler oszillatorischer Aktivität wurde eine Zeit-Frequenz-Dekomposition unter Implementierung von Morlet- Wavelets durchgeführt, aus der die oszillatorische Aktivität in Form von Power (Signalstärke pro Zeiteinheit pro Elektrodenkanal pro Trial) gewonnen wurde. Neuronale Oszillationen sind repetitive wellenförmige Muster neuronaler Aktivität, die hinsichtlich ihrer Frequenz und Amplitude variieren können. Nach Baseline-Korrektur und Durchschnittsbildung fand die statistische Auswertung hauptsächlich mittels cluster-basierter Permutations-Analyse für die Ergebnisse aus der Zeit-Frequenz-Dekomposition und mittels generalisierter linearer gemischter Modelle für die behavioralen Daten statt.
Die Analysen der behavioralen Daten ergaben, dass RBD-PatientInnen insgesamt langsamer antworteten als gesunde Kontrollen. Ferner führten negative Valenz-Bewertungen und höheres Arousal besonders bei RBD zu langsamerer Reaktion. Höheres Arousal ging, stärker bei RBD, mit negativerer Valenz-Bewertung einher. Die clusterbasierte Permutationsanalyse zeigte statistisch signifikante Haupteffekte während der Stimuluspräsentation und der prä- Response-Periode, die aus verringerter High-Gamma-Aktivität bei RBD im rechts-frontalen und -parietalen Lappen bestehen. Weiter zeigten sich rechtshemisphärisch High-Gamma- Erniedrigungen in RBD bei Stimuli negativer Valenz und hohen Arousals, Stimulus-locked und prä-Response. Außerdem ergaben sich linkshemisphärische und okzipitale Effekte, Stimulus- locked in Beta und prä- sowie post-Response-locked in Alpha, die aus einem geringeren Unterschied der Reaktionen auf positive und negative Stimuli im Vergleich zu neutralen Stimuli bei RBD bestanden.
Zusammenfassend bestätigt sich die Hypothese von Veränderungen der oszillatorischen Signatur emotionaler Verarbeitung in isolierter RBD. Das behaviorale Korrelat zeigt ferner Übereinstimmungen mit den in der Literatur berichteten Einschränkungen emotionaler Verarbeitung bei Morbus Parkinson, die sich in einer Abstumpfung gegenüber negativen und hoch arousenden Stimuli äußern. Es ist unklar, ob die verlangsamte Reaktion in RBD auf veränderte Emotionsverarbeitung oder die gegenüber Kontrollen gering eingeschränkte Motorik zurückzuführen ist. Der Großteil der in der oszillatorischen Reaktion gefundenen Effekte liegt im hochfrequenten Bereich, der normalerweise eine hohe Sensibilität für emotionale Prozesse zeigt. Während emotionaler Verarbeitungsprozesse, besonders bei aversiven Stimuli, ist normalerweise eine Erhöhung der oszillatorischen Aktivität zu erkennen, welche in RBD über die verschiedenen Effekte hinweg stabil vermindert ist. Die Lokalisation der High-Gamma-Effekte rechtshemisphärisch sowie in anterioren Hirnbereichen stimmt mit der Rolle in emotionaler Verarbeitung überein. Die in Alpha und Beta vorliegenden Effekte spiegeln die zu erwartende Reaktion auf aversive und positive Stimuli wider, die in RBD vermindert ist. Der Vergleich der oszillatorischen Signatur mit der von Morbus Parkinson ist durch eingeschränkte wissenschaftlich Literatur nur bedingt möglich. Hierzu ist es sinnvoll, die Ergebnisse aus der analog mit Morbus Parkinson-PatientInnen durchgeführte Studie am Universitätsklinikum Marburg abzuwarten, um diesbezüglich Aussagen treffen zu können.The purpose of this study was to investigate the oscillatory signature of emotional processing in patients with REM sleep behavior disorder (RBD). To classify the neurophysiological results, these were considered in conjunction with behavioral data, questionnaires and clinical assessments in comparison with healthy controls and regarding the current state of knowledge about emotional processing in Parkinson's disease.
RBD is a parasomnia that affects 0.5% of the population, is characterized by an altered REM sleep phase with abolished muscle atonia and can be associated with autonomic instability, cognitive and motor impairments and altered emotional perception. A distinction is made between isolated and secondary RBD; the neurophysiological correlates of the disease are not fully understood. However, the formation of intracytoplasmic aggregates of misfolded alpha- synuclein and the destruction of monoaminergic and cholinergic neurons have been detected in isolated RBD. In 85% of patients with isolated RBD, conversion to an alpha-synucleinopathy, usually Parkinson's disease, occurs within 15 years of the onset of the disease, making RBD the strongest clinical predictor of these neurodegenerative diseases.
High-resolution electroencephalography was performed on 25 patients with isolated RBD and age- and sex-matched neurologically and psychiatrically healthy controls, during which participants rated affective pictures in terms of their valence and perceived arousal. The electroencephalographic and behavioral (consisting of reaction times, valence- and arousal- ratings), demographic data as well as the results from clinical neurological tests and questionnaires were analyzed in a MatLab environment. For pre-processing of the electroencephalographic data, these were largely cleaned of movement, electrode, current and other artefacts and divided into the time periods of stimulus presentation, pre- and post- response to enable a versatile analysis taking into account various neuronal processes. To extract frequency-specific neuronal oscillatory activity, a time-frequency decomposition was performed implementing Morlet wavelets, from which the oscillatory activity was obtained in the form of power (signal strength per time unit per electrode channel per trial). Neuronal oscillations are repetitive wave-like patterns of neuronal activity that can vary in frequency and amplitude. After baseline correction and averaging, the statistical evaluation was mainly performed using cluster-based permutation analysis for the results from the time-frequency decomposition and using generalized mixed effect models for the behavioral data.
The analyses of the behavioral data showed that RBD patients responded more slowly overall than healthy controls. Furthermore, negative valence ratings and higher arousal led to slower responses, especially in RBD. Higher arousal was associated with more negative valence ratings, more so in RBD. Cluster-based permutation analysis revealed statistically significant main effects during stimulus presentation and the pre-response period, consisting of reduced high-gamma activity in RBD in the right frontal and parietal lobes. Furthermore, right hemispheric high-gamma decreases in RBD were seen for negative valence and high arousal stimuli, stimulus-locked and pre-response. There were also left-hemispheric and occipital effects, stimulus-locked in beta and pre- and post-response-locked in alpha, which consisted of a smaller difference in responses to positive and negative stimuli compared to neutral stimuli in RBD.
In summary, the hypothesis of changes in the oscillatory signature of emotional processing in isolated RBD is confirmed. The behavioral correlate also shows similarities with the reported impairments of emotional processing in Parkinson's disease, which manifest themselves in a blunting of negative and highly arousing stimuli. It is unclear whether the slowed response in RBD is due to altered emotion processing or the slightly impaired motor function compared to controls. Most of the effects found in the oscillatory response are in the high-frequency range, which normally shows a high sensitivity to emotional processes. During emotional processing, especially with aversive stimuli, an increase in oscillatory activity is normally seen, which is stably reduced in RBD across the different effects. The localization of the high-gamma effects in the right hemisphere and in anterior brain areas is consistent with their role in emotional processing. The effects present in alpha and beta reflect the expected response to aversive and positive stimuli, which is reduced in RBD. The comparison of the oscillatory signature with that of Parkinson's disease is only possible to a limited extent due to the limited scientific literature. The comparison of the oscillatory signature with that of Parkinson's disease is only possible to a limited extent due to the limited scientific literature. It makes sense to wait for the results of the analogue study conducted with Parkinson's disease patients at Marburg University Hospital to be able to make statements in this regard
The Role of GLI3 in Tumor Cells of Pancreatic Ductal Adenocarcinoma
No full textBeim pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) handelt es sich um eine der malignen Erkrankungen mit der schlechtesten Prognose. Während die häufigste Mutation in Zellen des PDAC im KRAS-Gen vorliegt, gibt es eine Vielzahl weiterer Signalwege, die regelmäßig betroffen sind, wie etwa der Hedgehog (Hh) Signalweg. Bei diesem führt eine Ligandenbindung dazu, dass die Transkriptionsfaktoren GLI1, GLI2 und GLI3 in den Zellkern übergehen und dort entweder eine Transkription oder Repression der Hh-Zielgene bewirken. Welche der beiden Wirkungen in Effekt tritt hängt im Falle von GLI3 davon ab, ob das Protein nach der Translation noch proteasomal gekürzt wird (sogenanntes Processing). Dieser Prozess wird von der Proteinkinase A (PKA) initiiert und bildet aus dem transkriptionellen Aktivator GLI3FL den Repressor GLI3R. GLI3 kann dementsprechend gegensätzliche Rollen einnehmen, doch besonders der Repressorform wird ein potenter Effekt auf die Transkription zugeschrieben. Da GLI3 im PDAC jedoch im Vergleich zu GLI1 und GLI2 erst relativ wenig erforscht wurde, befasst sich diese Arbeit mit der Rolle, die GLI3 in Zellen des PDAC spielt. Weiterhin wird darauf eingegangen, wie man das Protein und seine Modifikation beeinflussen kann um die Proliferation zu hemmen.
Es wurde festgestellt, dass PDAC-Zelllinien zwar verhältnismäßig wenig GLI3 exprimieren, dessen subzelluläre Lokalisation jedoch nicht beeinträchtigt ist. Allerdings konnte beobachtet werden, dass GLI3FL einem konstanten nukleären Im- und Export unterliegt und außerdem im Zytoplasma von PDAC-Epithelzelllinien schneller abgebaut wird als in anderen Zellen. Weiterhin konnte die potente Wirkung von GLI3 untermauert werden, da sowohl die Transfektion von exogenem GLI3R als auch der GLI3-Knockout zu einer deutlichen Inhibition der Proliferation führten. Selbiger Knockout lieferte ebenfalls Hinweise darauf, dass die Expression von GLI3 im Zusammenhang mit einer epithelial-mesenchymal transition (EMT) steht. Dies ist ein Prozess, welcher in Tumorzellen mit einer vermehrten Neigung zu Metastasierung und Invasion einhergeht. Da das Primärzilium eine zentrale Rolle im Hh-Signalweg spielt und auf Zellen des PDAC zumeist nicht vorhanden ist, wurden in dieser Arbeit Hinweise darauf gesammelt, welcher Mechanismus diesem Fehlen der Zilien zugrunde liegt. So konnte sowohl die Inhibition von mTOR, der PI3-Kinase als auch KRASG12D
eine vermehrte Ziligenese bewirken. Des Weiteren nahm auch mit einer steigenden Zelldichte die Rate an zilientragenden Zellen zu. Dennoch konnte die Bildung von GLI3R in ziliierten Zellen sowie in unziliierten Zellen nur geringfügig angeregt werden. Somit ist anzunehmen, dass Zilien für das Processing nicht zwingend erforderlich sind und das Processing in Epithelzellen des PDAC beeinträchtigt ist.
Die in dieser Arbeit gewonnenen Erkenntnisse tragen dazu bei, die Eigenschaften und Effekte von GLI3 genauer zu verstehen und stellen das Protein weiterhin als ein attraktives Therapieziel in der Behandlung des PDAC dar.Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is one of the malignancies with the poorest
prognosis. While the most common mutation in PDAC cells occurs in the KRAS gene,
there are several other signaling pathways that are regularly affected, including the
Hedgehog (Hh) signaling pathway. In canonical Hh-signaling the binding of a ligand
leads to the activation of the transcription factors GLI1, GLI2, and GLI3 in the cell
nucleus. In the nucleus the GLI-proteins can either induce or repress the transcription of
Hh target genes. GLI3 can achieve both outcomes depending on wether it undergoes
proteasomal cleavage (known as processing) after its translation. This process is
initiated by protein kinase A (PKA) and converts the transcriptional activator GLI3FL
into the repressor GLI3R. As a result, GLI3 can have opposing roles, but the repressor
form is particularly known for its potent effect on transcription. However, there is still
limited research on the role of GLI3 in malignant conditions. That is why this work
examines the effect that GLI3 has in PDAC cells and explores ways to influence the
protein and its modification to inhibit proliferation.
The study found that PDAC cell lines express relatively low levels of GLI3, but its
subcellular localization remains unaffected. However, it was observed that GLI3FL
constantly shuttles between the nucleus and cytoplasm and is degraded faster in the
cytoplasm of epithelial PDAC cell lines compared to other cells. Furthermore, the study
confirmed the potent effect of GLI3 by showing that both the introduction of exogenous
GLI3R as well as the depletion of endogeneous GLI3 can significantly inhibit
proliferation. The knockout also provided evidence that GLI3 expression affects
epithelial-mesenchymal transition (EMT), a process associated with increased
metastasis and invasion in tumor cells. Since primary cilia play a crucial role in the Hh
signaling pathway and are predominantly absent in PDAC cells, the study investigated
the mechanism underlying the absence of cilia. It was found that inhibiting mTOR, PI3
kinase, and KRASG12D all promote ciliogenesis. Additionally, the rate of ciliated cells
increases with higher confluence in cell culture. However, the formation of GLI3R in
both ciliated and non-ciliated cells could only be slightly stimulated by activation of the
PKA. Therefore, it can be inferred that cilia are not essential for processing and that
processing is impaired in PDAC epithelial cells.The findings from this study contribute to a better understanding of the characteristics
and effects of GLI3 and further establish it as an attractive therapeutic target in PDAC
treatment
Untersuchung der gewebespezifischen Anfälligkeit des Endothels in Gehirn und Retina gegenüber systemischen Stressoren der Neuromyelitis optica Spektrum Erkrankungen
No full textNeuromyelitis optica spectrum disorders (NMOSD) are rare autoimmune diseases characterized by the presence of autoantibodies (AQP4-IgG) against the water channel protein aquaporin-4 (AQP4). The primary clinical manifestations are recurrent episodes of transverse myelitis and optic neuritis driven by local, AQP4-IgG-mediated inflammation. While AQP4-IgG primarily target astrocytic AQP4 in the brain, spinal cord and optic nerve, AQP4 is also expressed in retinal Müller glial cells, suggesting a potential primary retinopathy in NMOSD. To investigate whether the brain and retina are equally targeted by AQP4-IgG, it is essential to examine the initial barrier these autoantibodies must overcome to infiltrate target tissues: the endothelium. The microenvironment-induced heterogeneity in endothelial properties across different tissues necessitates research into how these endothelial cells respond to systemic, barrier-disrupting stressors, thereby determining their varying levels of protection against AQP4-IgG extravasation.
The first part of this dissertation examines the impact of systemic hydrogen peroxide (H2O2)-induced oxidative stress on the integrity of the endothelial barrier in the brain and retina, as well as its influence on the endothelial complement secretome. Real-time cell analysis (RTCA), an impedance-based method for assessing paracellular barrier integrity, revealed cell type-specific in vitro growth phases, with primary human brain microvascular endothelial cells (HBMEC) exhibiting a more stable cultivation compared to primary human retinal endothelial cells (HREC). Following exposure to 500 µM H2O2, HBMEC displayed hyperpermeability, whereas HREC maintained a functional barrier under the same conditions. These RTCA findings were confirmed by immunocytochemistry of adherens junction marker vascular endothelial cadherin, which showed a stronger signal reduction in HBMEC compared to HREC following H2O2 treatment. Investigation of the endothelial complement secretome using a bead-based multiplex enzyme-linked immunosorbent assay revealed that both endothelial cell types secrete the complement regulators factor H (FH) and factor I (FI). FH secretion remained stable under oxidative stress in both cell types, while FI secretion decreased at higher H2O2 concentrations.
The second part of this dissertation explores the effects of proinflammatory complement activation products C3a and C5a on the para- and transcellular endothelial barrier integrity in the brain and retina, and the extent to which these complement activation products regulate gene expression of CDH5, C3, C5, C3AR1 and C5AR1. RTCA indicated that C3a decreases paracellular endothelial barrier integrity in HBMEC, but not in HREC, an effect that was mitigated when C5a was present at a 1:10 ratio to C3a. Both C3a and C5a increased transcellular IgG transport in HBMEC, but not in HREC. Gene expression analysis showed an upregulation of C3 and C5 expression in HREC, but not in HBMEC.
These findings suggest that both oxidative stress and proinflammatory anaphylatoxins C3a and C5a disrupt the brain endothelial barrier more significantly than the retinal barrier. This indicates a higher susceptibility of the brain to pathological IgG extravasation compared to the retina in NMOSD, highlighting the retina’s potential protective mechanisms against autoimmune damage.Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankungen (NMOSD) sind seltene Autoimmunerkrankungen, die durch das Vorhandensein von Autoantikörpern (AQP4-IgG) gegen das Wasserkanalprotein Aquaporin-4 (AQP4) gekennzeichnet sind. Teil einer primären, klinischen Manifestation sind wiederkehrende Episoden von transverser Myelitis und Optikusneuritis, die durch lokale, AQP4-IgG-vermittelte Entzündungen hervorgerufen werden. Während AQP4-IgG hauptsächlich astrozytäres AQP4 im Gehirn, Rückenmark und Sehnerv angreifen, wird AQP4 auch in retinalen Müller-Gliazellen exprimiert, was auf eine mögliche primäre Retinopathie bei NMOSD hinweist. Um zu untersuchen, ob AQP4-IgG Gehirn und Retina gleichermaßen angreifen, ist es wichtig, die initiale Barriere zu betrachten, die diese Autoantikörper überwinden müssen, um in Zielgewebe einzudringen: das Endothel. Unterschiede in der organspezifischen Mikroumgebung erzeugen endotheliale Heterogenität über die Gewebe hinweg. Diese Heterogenität erfordert eine präzise Erforschung der zelltyp-spezifischen Reaktion auf systemische Stressoren, um potentielle Unterschiede zwischen den Geweben hinsichtlich des Schutzgrades vor AQP4-IgG Extravasation zu bestimmen.
Der erste Teil dieser Dissertation untersucht den Einfluss von Wasserstoffperoxid (H2O2) induziertem systemischen oxidativen Stress auf die Integrität der endothelialen Barriere im Gehirn und in der Retina sowie dessen Einfluss auf das endotheliale Komplement Sekretom. Die Echtzeit-Zellanalyse (RTCA), eine impedanz-basierte Methode zur Bewertung der parazellulären Barriereintegrität, zeigte zelltyp-spezifische in vitro Wachstumsphasen, wobei primäre humane mikrovaskuläre Endothelzellen des Gehirns (HBMEC) eine stabilere Kultivierung aufwiesen als primäre humane Endothelzellen der Retina (HREC). Nach der Exposition gegenüber oxidativem Stress mit 500 µM H2O2 zeigten HBMEC Hyperpermeabilität, während HREC unter den gleichen Bedingungen eine funktionelle Barriere aufrechterhielten. Diese RTCA Ergebnisse wurden mittels Immunzytochemie des Zellkontaktmarkers vaskuläres endotheliales bestätigt, dessen Signalstärke eine deutlichere Abnahme in HBMEC im Vergleich zu HREC nach der Behandlung mit H2O2 zeigte. Die Untersuchung des endothelialen Komplement Sekretoms mittels eines bead-basierten enzymgekoppelten Immunadsorptionstests ergab, dass beide Zelltypen die Komplementregulatoren Faktor H (FH) und Faktor I (FI) sezernieren. Die FH Sekretion blieb unter oxidativem Stress in beiden Zelltypen stabil, während die FI Sekretion bei höheren H2O2-Konzentrationen abnahm.
Der zweite Teil dieser Dissertation untersucht die Auswirkungen der proinflammatorischen Komplementaktivierungsprodukte C3a und C5a auf die para- und transzelluläre endotheliale Barriereintegrität im Gehirn und in der Retina sowie inwieweit diese Komplementaktivierungsprodukte die Genexpression von CDH5, C3, C5, C3AR1 und C5AR1 regulieren. Im RTCA zeigte sich, dass C3a die parazelluläre Barriereintegrität in HBMEC, aber nicht in HREC verringert - ein Effekt, der abgeschwächt wurde, wenn C5a in einem Verhältnis von 1:10 zu C3a vorhanden war. Sowohl C3a als auch C5a erhöhten den transzellulären IgG Transport in HBMEC, jedoch nicht in HREC. Die Genexpressionsanalyse zeigte eine Hochregulierung der C3 und C5 Expression in HREC, jedoch nicht in HBMEC.
Die Ergebnisse beider Publikationen deuten darauf hin, dass sowohl oxidativer Stress als auch die proinflammatorischen Anaphylatoxine C3a und C5a die Gehirnendothelbarriere stärker stören als die retinale Endothelbarriere. Dies weist auf eine höhere Anfälligkeit des Gehirns für pathologische IgG Extravasation bei NMOSD hin und unterstreicht die potenziellen Schutzmechanismen der Retina gegen autoimmune Schäden
Beiträge zur Koordinationschemie des Berylliums in einer vergleichbaren Koordinationssphäre und zur Stabilisierung niedervalenter Beryllium-Verbindungen
No full textDie Koordinationschemie von tetraedrisch und trigonal-planar koordiniertem Beryllium wurde
in einer vergleichbaren Koordinationssphäre untersucht. Durch die Verwendung einer gut
definierten Koordinationsumgebung um das Berylliumatom können gezielt die elektronischen
Eigenschaften und die Bindungssituation zwischen Beryllium und dem vierten bzw. dem dritten
Liganden im Detail untersucht werden. Als Hilfsmittel wurde dafür ein Skorpionat- (κ3) und ein
Krabbenat-Ligand (κ2) verwendet. Zur Untersuchung der Koordinationssphäre des tetraedrisch
koordinierten Berylliums wurde ein N-Donor basierter Skorpionat-Ligand (Tp− | κ3N) und ein
P-Donor basierter Skorpionat-Ligand ([TP(iPr)]− | κ3P) verwendet. Um die
Koordinationschemie von Beryllium in der trigonal-planaren Umgebung zu erforschen, wurde
ein zweizähniger N-Donor basierter Krabbenat-Ligand ([AmIm]−) benutzt.
Zunächst konnten die Verbindungen TpBeX‘ (X‘ = NC, NCS, NCO, N3) über mehrere
Syntheserouten erhalten werden. Diese Verbindungen wurden mit verschiedenen
spektroskopischen Analysemethoden und quantenchemischen Berechnungen charakterisiert.
Der bevorzugte Bindungsmodus erfolgt über das N-Atom der Pseudohalogenide, mit
Ausnahme des Cyanid-Anions. Dieses lag sowohl in Lösung als auch im Festkörper als Isomer
TpBe-Cyanid und TpBe-Isocyanid vor.
Des Weiteren konnten die C-Donor Eigenschaften durch die Darstellung von neutralen und
kationischen TpBe-Verbindungen (TpBeR, R = Ph, nBu, Me, Cp, Cp*; [TpBe(Carben)]+,
Carben = IMe, IiPr, IDipp, CAAC(Dipp)) untersucht werden. Die kationischen
Beryllium-Komplexe wurden mit dem perfluorierten tertbutyloxyaluminat Gegenanion ([pf]−)
gewonnen. Mithilfe der Be–C-Atomabstände im Festkörper und der chemischen
Verschiebungen im 9Be-NMR-Spektrum war eine eindeutige Klassifizierung dieser beiden
Verbindungstypen möglich. Außerdem wurde für die kationischen TpBe-Verbindungen ein
Zusammenhang zwischen dem sterischen Anspruch der Carben-Liganden und deren
Dissoziationsverhalten mittels Massenspektrometrie herausgefunden. Die Ergebnisse der
DFT-Rechnungen bestätigten die starke Polarisierung der Bindung zwischen [Tp]Be+ und dem
C-Donor.
Weiterführend konnten die Verbindungen [TP(iPr)]BeL (L = Cl, Br, I, CN, NCS, NCO, N3, OTf)
mit dem P-Donor basierter Skorpionat-Ligand erhalten werden. Da alle Atome des
[TP(iPr)]Be+-Kations NMR-aktiv sind, konnten die Basizität und die
Elektronendonor-Eigenschaften verschiedener Liganden wie Halogenide, Pseudohalogenide
und Triflat mittels NMR-Spektroskopie untersucht werden. Durch die NMR-spektroskopischen
Daten konnte eine lineare Beziehung zwischen der 1JPBe-Kopplungskonstante und dem
pKB-Wert der Liganden L identifiziert werden. Dementsprechend ist die
1JPBe-Kopplungskonstante ein direktes Maß für die Elektronendichte am Berylliumatom und
Zusammenfassung
2
kann dadurch indirekt für die Charakterisierung der Donorstärke des zweiten Liganden L
benutzt werden.
Des Weiteren konnte das [Tp]Be+-Kation an neutralen Organo-Pnictogenen bis zur vierten
Periode koordiniert werden ([TpBe(ER)][pf] (ER = NEt3, PMe3, PEt3, AsMe3). Bei
Trimethylstiban und Trimethylbismuthan wurde die Bildung des [TpBe]22+-Dikations und des
Stibenium- bzw. Bismutinium-Kations [E2Me5]+ (E = Sb, Bi) festgestellt. Weiterhin wurde im
Detail die Be–P-Bindung in einem gut definierten System untersucht, wofür wurden eine Reihe
von kationischen Beryllium-Phosphan-Skorpionat-Komplexen [TpBe(PR)][pf] (PR = PMe3,
PEt3, PPh3, PCy3, PMe2Ph, PMePh2) dargestellt. Als P-Donor wurden verschiedene
Phosphane mit unterschiedlichem sterischem Anspruch bzw. unterschiedlichen
Elektronendichten am Phosphoratom verwendet. Im Rahmen der Synthese von [TpBe(PR)][pf]
konnte vorgeführt werden, dass das schwach koordinierte Anion [pf]− ein geeignetes
Gegenanion für dieses System ([TpBe(Donor)]+) ist. Die Lewis-Säure-Eigenschaften des
[Tp]Be+-Kations konnten mit verschiedenen bekannten Methoden bestimmt werden.
Außerdem konnte die Be–P-Bindung mit kleinen Molekülen oder Elementen wie Wasserstoff,
Kohlendioxid oder Chalkogene aktiviert werden.
Im Gegensatz zum N-Donor basierten Skorpionat-Liganden TpBeR erwies sich der Zugang zu
[TP(iPr)]BeR (R = Ph, nBu, Me, Cp, Cp*) schwieriger, und die kationischen
[{TP(iPr)}Be(Donor)]+-Verbindungen ließen sich wegen der schwächeren Be–P-Bindung
gegenüber der Be–N-Bindung nicht darstellen. Die neutralen Verbindungen [TP(iPr)]BeR
ließen sich für nButyl- und Phenyl-Anionen realisieren, während es bei
Cyclopentadienyl-Anionen zu den unerwarteten Reaktionsprodukten
(η5-Cp/Cp*)Be[CH2P(iPr)2] kam. Darum wurde die Be–P-Bindung des [TP(iPr)]BeL-Komplexes
(L = Cl, Ph) näher untersucht. Dabei konnten neutrale Chalkogene in die Be–P-Bindung
insertiert ([TP(iPr)E]BeL (E = O, S, Se) und die erhaltenen Produkte charakterisiert werden.
Im Komplex [TP(iPr)Se]BeCl fiel die Instabilität des Moleküls auf, denn dieses zerfiel in
[PhB{CH2PSe(iPr)2}μ-PSe(iPr)2CH2]2 und [(Cl)Be{κ–Se(iPr)2PCH2}μ-Se]2. Allgemein stieß der
P-Donor basierter Skorpionat-Ligand an seine Grenzen, wenn sterisch anspruchsvolle
Liganden an das Beryllium koordiniert wurden oder wenn zu große Reagenzien in die
Be–P-Bindung inseriert wurden. Dies führte zu einer Transmetallierung der
[(iPr)2PCH2]−-Einheit von Bor zu Beryllium. In diesem Zuge wurde die Reaktivität der
[(iPr)2PCH2]−-Einheit gegenüber Beryllium-Reagenzien untersucht. Bei diesen Reaktionen
wurde die Ausbildung von frustrierten Lewis-Säure-Base-Paaren beobachtet. In Lösung wurde
das Monomer [Be(LM)L{CH2P(R)2}] beobachtet und als die Molekülstruktur im Festkörper
wurde das Dimer [Be(LM)L{CH2P(R)2}]2 festgestellt (LM = Et2O, THF; L = Cl, Br, Ph; R = iPr,
Me).
Zusammenfassung
3
Für die Untersuchung der Koordinationschemie des trigonal-planar koordinierten Berylliums
wurde zunächst die Reaktivität des Krabbenat-Liganden untersucht. Tetraedrisch koordinierte
Berylliumhalogenid-Krabbenat-Komplexe [(HAmIm)BeX2] (X = Cl, Br, I) konnten gezielt durch
eine einstufige Reaktion des jeweiligen Berylliumhalogenids mit HAmIm erhalten werden. Für
die trigonal-planaren Berylliumhalogenid-Krabbenat-Komplexe [(AmIm)BeX] (X = Cl, Br, I)
wurde hingegen eine zweistufige Synthese durchgeführt. Die trigonal-planar koordinierten
Beryllium-Krabbenat-Komplexe mit Ph- und HMDS-Gruppen [(AmIm)BeL] (L = Ph, HMDS)
konnten wiederum durch eine einstufige Synthese dargestellt werden. Außerdem wurden bei
den Reaktivitätsuntersuchungen zweikernige Beryllium-Verbindungen ([(AmIm)2(BeX2)2];
X = Cl, Br) beobachtet, die durch eine einzigartige C–C-Kupplung des Aryl-Rückgrats des
Liganden entstehen. Der Zugang zu kationischen Beryllium-Krabbenat-Komplexen
[(AmIm)Be(L)][pf] (L = NEt3, PEt3, OPEt3) konnte etabliert werden. Das [(AmIm)Be]+-Kation
zeigte eine höhere Lewis-Acidität als das [Tp]Be+-Kation. Beispielsweise wurde die
Deprotonierung von Monophosphan spektroskopisch nachgewiesen.
Des Weiteren konnte neben den Untersuchungen der Koordinationschemie des Berylliums in
gut definierten Systemen die erste Beryllium(0)–Magnesium(II)-Bindung
(DIPePBDI*)MgBe(η5-Cp*) mithilfe eines β-Diketiminat-Liganden (Krakenat) aufgebaut und
charakterisiert werden. Es zeigte sich, dass die Be–Mg-Bindung stark polarisiert ist und die
Elektronendichte beim Beryllium liegt. Weiterhin wurde eine eingeschränkte Reaktivität
aufgrund einer starken sterischen Abschirmung der Metallzentren festgestellt. Dennoch wurde
eine Aktivierung von polaren stäbchenförmigen Reagenzien mit C=O- oder N=N-Bindungen
erreicht, einschließlich der reduktiven Kopplung von zwei Azidgruppen, was zur Bildung eines
Hexazenid-Liganden führte.The coordination chemistry of tetrahedral and trigonal-planar coordinated beryllium was
investigated via comparable systems. By using a well-defined coordination environment
around the beryllium atom, both the electronic properties and the bonding situation between
beryllium and the fourth and third ligand, respectively, could be studied in detail.
Scorpionate (κ3) and Crabate (κ2) ligands were used as auxiliary ligands. To study the
coordination sphere of tetrahedral beryllium, an N-donor based scorpionate ligand (Tp− | κ3N)
and a P-donor based scorpionate ligand ([TP(iPr)]− | κ3P) were used, whilst a bidentate N-donor
based crabate ligand ([AmIm]−) was used to explore the coordination chemistry of beryllium in
a trigonal planar environment.
Initially, pseudohalide ligands were investigated, and the compounds TpBeX' (X' = NC, NCS,
NCO, N3) were obtained via several synthetic routes. These compounds were characterized
by various spectroscopic methods and quantum chemical calculations. The preferred binding
mode was via the N-donor site, except for the cyanide anion, which existed in both solution
and solid state as the isomers TpBe-cyanide and TpBe-isocyanide.
The properties of C-donor ligands in the neutral and cationic TpBe-based compounds (TpBeR,
R = Ph, nBu, Me, Cp, Cp*; [TpBe(carbene)]+, carbene = IMe, IiPr, IDipp, CAAC(Dipp)) were
then investigated. The cationic Be complexes were obtained using the perfluorinated
tertbutyloxyaluminate counteranion ([pf]−). These two types of compounds could be clearly
distinguished from each other by the Be–C atomic distances in the solid state and the chemical
shifts in solution in the 9Be NMR spectra. Furthermore, for the cationic TpBe compounds, a
correlation between steric demand of the carbene ligands and their dissociation behavior as
determined by mass spectrometry was observed. The results of DFT calculations confirmed
the strong polarization of the bond between [Tp]Be+ and the C-donor.
In order to investigate beryllium–pnictogen bonds, the [Tp]Be+ cation was coordinated to
neutral organo-pnictogens up to the fourth period, forming [TpBe(ER)][pf] (ER = NEt3, PMe3,
PEt3, AsMe3). For trimethylstibine and trimethylbismuthine the formation of the dication
[TpBe]22+ and the stibenium or bismuthinium cation [E2Me5]+ (E = Sb, Bi) was observed.
Furthermore, the Be–P bond has been studied in a well-defined system through the synthesis
of a series of cationic beryllium phosphine scorpionate complexes, [TpBe(PR)][pf] (PR = PMe3,
PEt3, PPh3, PCy3, PMe2Ph, PMePh2). Different phosphines with different steric requirements
and electronic properties at the phosphorus atom were used as P-donors. During the synthesis
of [TpBe(PR)][pf], it was shown that the weakly coordinating anion [pf]− is a suitable anion for
this system ([TpBe(donor)]+). The Lewis acidity of the [Tp]Be+ cation was determined by
several established methods. Furthermore, the Be–P bond was activated by small molecules
or elements such as hydrogen, carbon dioxide or chalcogens.
Abstract
5
Building on this, the compounds [TP(iPr)]BeL (L = Cl, Br, I, CN, NCS, NCO, N3, CF3SO3) were
synthesized using the P-donor based scorpionate ligand. The [TP(iPr)]− ligand enabled
analysis via NMR spectroscopy of all nuclei within the [TP(iPr)]Be+ cation. The basicity and
electron-donating properties of various ligands, including halides, pseudohalides, and triflate,
were investigated by NMR spectroscopy. The 1JPBe coupling constant was used as a descriptor
for the electron density at the beryllium atom in solution. The NMR data revealed a linear
correlation between the 1JPBe coupling constant and the pKB value of the donor ligands L.
Compared to the N-donor based scorpionate ligand TpBeR, the accessibility of [TP(iPr)]BeR
(R = Ph, nBu, Me, Cp, Cp*) proved to be more challenging. The cationic compound
[{TP(iPr)}Be(donor)]+ could not be realized due to the weaker Be–P bond compared to the
Be–N bond. The neutral compounds [TP(iPr)]BeR were successfully synthesized with R = nBu
and Ph, whereas cyclopentadienyl anions led to unexpected reaction products, namely
(η5-Cp/Cp*)Be[CH2P(iPr)2], highlighting the known favorability of the Cp–Be interaction.
Consequently, the Be–P bond in the [TP(iPr)]BeL complex (L = Cl, Ph) was investigated in
more detail. Neutral chalcogens were inserted into the Be–P bond, yielding [TP(iPr)E]BeL
(E = O, S, Se), which were subsequently characterized. In the complex [TP(iPr)Se]BeCl,
molecular instability was observed, thus leading to decomposition into
[PhB{CH2PSe(iPr)2}μPSe(iPr)2CH2]2 and [(Cl)Be{κ-Se(iPr)2PCH2}μ-Se]2. In general, the
Pdonor based scorpionate ligand reached its limits when sterically demanding ligands were
coordinated to beryllium or when excessively large reagents were introduced into the Be–P
bond. This resulted in the transmetalation of the [(iPr)2PCH2]− moiety from boron to beryllium.
In this context, the reactivity of the [(iPr)2PCH2]− moiety towards beryllium reagents was
investigated. These reactions resulted in the formation of frustrated Lewis acid-base pairs. In
solution, the monomer [Be(LM)L{CH2P(R)2}] was observed, whilst in the solid-state, the dimer
[Be(LM)L{CH2P(R)2}]2 was detected (LM = Et2O, THF; L = Cl, Br, Ph; R = iPr, Me).
To study the coordination chemistry of trigonal-planar beryllium, the reactivity of the crabate
ligand was investigated. Tetrahedrally coordinated beryllium crabate complexes
[(HAmIm)BeX2] (X = Cl, Br, I) were selectively obtained through a one-step reaction of the
respective beryllium halide with HAmIm. In contrast, a two-step synthesis was employed for
the trigonal-planar beryllium halide-crabate complexes [(AmIm)BeX] (X = Cl, Br, I). In contrast,
the Ph and HMDS complexes [(AmIm)BeL] (L=Ph, HMDS) were prepared in a one-step
synthesis. Furthermore, dinuclear beryllium compounds ([(AmIm)2(BeX2)2]; X = Cl, Br) were
obtained via a unique C–C coupling of the aryl backbone of the ligand. Access to cationic
beryllium-crabate complexes [(AmIm)Be(L)][pf] (L = NEt3, PEt3, OPEt3) was established,
yielding. The [(AmIm)Be]+ cation exhibited higher Lewis acidity than the [Tp]Be+ cation, as
evidenced by the spectroscopic detection of monophosphine deprotonation.
Abstract
6
The first beryllium(0)-magnesium(II) bond (DIPePBDI*)MgBe(η5-Cp*), has been successful
established and characterized using a β-diketiminate ligand, in addition to investigating the
coordination chemistry of beryllium in comparable systems. The Be–Mg bond was found to be
highly polarized, with the electron density localized at the beryllium center. Due to the strong
steric shielding of the metal centers, reactivity was limited. Nevertheless, activation with small,
needle-like reagent with C=O or N=N bonds was achieved, including the reductive coupling of
two azide groups, leading to the formation of a hexazenediide ligand
Untersuchungen zur Biosynthese stickstoffhaltiger Metabolite in verschiedenen MikroorganismenLösungsmittel Wasser.
No full textNatural products (NPs), typically considered as secondary metabolites (SMs), are not essential for an organism’s growth or reproduction and development, but provide significant adaptive advantages. These compounds, which enhance the competitiveness and survival of organisms in their environments, have long been recognized as a treasure trove of bioactive molecules. Their extensive use spans across human and veterinary medicine, as well as agriculture. In fact, approximately half of the drugs approved by the FDA in the past 40 years are related to NPs, highlighting their crucial role in drug discovery and development.
Microbial sources, particularly fungi and bacteria, have been key to NP discovery since the breakthrough with penicillin in 1928. Advances in biological and analytical techniques have significantly expanded our ability to explore and harness the vast biochemical potential of microorganisms. Additionally, the study of NP biosynthesis offers insight into generating new bioactive compounds. Among these, nitrogen-containing natural products are especially prominent due to their prevalence in pharmaceuticals, functional materials, and biologically active molecules. In this thesis, the focus is placed on the biosynthesis of various nitrogen-containing metabolites, which hold potential for the discovery of new bioactive compounds.
In the first project, we demonstrated the formation of an eight-membered C−N hetero ring via nonenzymatic flavin-conducted oxidative indole ring opening. Five such indole diterpenes were converted to their 6/8/6/6/6 pentacyclic 2,18-dioxo-2,18-seco derivatives. Differing from usual flavin-related oxygenations by O2 activation with FMNH2, FMN in its oxidized form initiates the reactions by taking two electrons from the indole nitrogen or a hydroxyl group. More interestingly, isotopic-labeled experiments with 18O2 or H218O demonstrated that the incorporated oxygen atoms are originated from water instead of molecular O2. In this process, the oxidized form of flavin catalyzes two successive oxidations of amines to imines with involvement of hydrolysis for the ring expansion. The reduced flavin is then regenerated by oxidation with molecular oxygen to form H2O2, which was proved by H2O2 detection and quantitative assay.
In the second project, which was carried out in cooperation with Daniel Ostendorff, we proved the function of a three-gene cluster from Streptomyces albofaciens, coding for a cyclodipeptide synthase (CDPS) SalbA and two cytochrome P450 enzymes SalbB and SalbC. SalbA was identified as a cWL synthase by expression in Escherichia coli and production isolation. Heterologous expression of genes in various combinations in Streptomyces coelicolor and cultivation of the transformants with and without substrates revealed that SalbB and SalbC utilized cWL for divergent metabolism, i.e. cWL guaninylation by SalbB and cWL hydroxylation by SalbC. The pathway products were isolated and their structures were elucidated by extensive spectroscopic analysis. In addition, cultivation in medium containing 15NH4Cl provides evidence for the incorporation of a guanine moiety in the guaninylated product guatrypleumycine A. X-ray crystallographic study confirmed the stereospecific hydroxylation at C-10 of the tryptophanyl residue in the hydroxylated product cyclo(trans-10-hydroxy-L-Trp-L-Leu). Moreover, SalbC is the first β-hydroxylase for cyclodipeptide identified in a CDPS-associated biosynthetic pathway.
In the third project, which was cooperated with Dr. Wen Li, we identified a PKS-NRPS hybrid contained biosynthetic gene cluster pem in Penicillium crustosum and its products penilactams A – C, three enantiomeric pairs of tetramate derivatives. Overexpression of the positive regulator pemC significantly improved the product yields. Gene deletion and feeding experiments with 15N-glycin proved that the tetramic acid units are products of glycine with one or two C2 units co-catalyzed by a PKS-NRPS hybrid enzyme and a trans-acting enol reductase. Feeding with hydroxyclavatol provided evidence for the formation of penilactams A – C via nonenzymatic 1,4-Michael addition of tetramic acids with the highly reactive ortho-quinone methide.Naturstoffe (NPs), die normalerweise als sekundäre Metaboliten (SMs) betrachtet werden, sind für das Wachstum, Reproduktion oder Entwicklung eines Organismus nicht unbedingt erforderlich, bieten jedoch erhebliche Anpassungsvorteile. Diese Verbindungen, die die Wettbewerbsfähigkeit und das Überleben von Organismen in ihrer Umgebung verbessern, werden seit langem als Fundgrube bioaktiver Moleküle angesehen. Ihre umfassende Verwendung erstreckt sich über die Human- und Veterinärmedizin sowie die Landwirtschaft. Tatsächlich stehen etwa die Hälfte der in den letzten 40 Jahren von der FDA zugelassenen Medikamente im Zusammenhang mit NPs, was ihre entscheidende Rolle bei der Arzneimittelentdeckung und -entwicklung unterstreicht.
Mikrobielle Quellen, insbesondere Pilze und Bakterien, waren seit dem Durchbruch des Penicillins im Jahr 1928 der Schlüssel zur NP-Entdeckung. Fortschritte bei biologischen und analytischen Techniken haben unsere Fähigkeit, das enorme biochemische Potenzial von Mikroorganismen zu erforschen und zu nutzen, erheblich erweitert. Darüber hinaus bietet die Untersuchung der NP-Biosynthese Einblicke in die Erzeugung neuer bioaktiver Verbindungen. Unter diesen sind stickstoffhaltige Naturstoffe aufgrund ihrer Häufigkeit in Arzneimitteln, Funktionsmaterialien und biologisch aktiven Molekülen besonders hervorzuheben. In dieser Arbeit liegt der Schwerpunkt auf der Biosynthese verschiedener stickstoffhaltiger Metabolite, die das Potenzial für die Entdeckung neuer bioaktiver Verbindungen birgt.
Im ersten Projekt haben wir die Bildung eines achtgliedrigen C-N-Heterorings durch nicht-enzymatische, von Flavin geleitete oxidative Indolringöffnung demonstriert. Fünf solcher Indol-Diterpene wurden in ihre 6/8/6/6/6-pentazyklischen 2,18-dioxo-2,18-seco-Derivate umgewandelt. Im Unterschied zu den üblichen Flavin-bezogenen Oxygenierungen durch O2-Aktivierung mit FMNH2, initiiert FMN in seiner oxidierten Form die Reaktionen, indem es zwei Elektronen vom Indolstickstoff oder einer Hydroxylgruppe nimmt. Interessanterweise zeigten isotopenmarkierte Experimente mit 18O2 oder H218O, dass die eingebauten Sauerstoffatome aus Wasser und nicht aus molekularem O2 stammen. In diesem Prozess katalysiert die oxidierte Form von Flavin zwei aufeinanderfolgende Oxidationen von Aminen zu Iminen unter Beteiligung einer Hydrolyse zur Ringerweiterung. Das reduzierte Flavin wird dann durch Oxidation mit molekularem Sauerstoff zu H2O2 regeneriert, was durch die H2O2-Erkennung und quantitative Untersuchung nachgewiesen wurde.
Im zweiten Projekt, das in Zusammenarbeit mit Daniel Ostendorff durchgeführt wurde, haben wir die Funktion eines Drei-Gen-Clusters aus Streptomyces albofaciens nachgewiesen, der für eine Cyclodipeptidsynthase (CDPS) SalbA und zwei Cytochrom P450-Enzyme SalbB und SalbC kodiert. SalbA wurde durch Expression in Escherichia coli und Produktisolierung als cWL-Synthase identifiziert. Die heterologe Expression von Genen in verschiedenen Kombinationen in Streptomyces coelicolor und die Kultivierung der Transformanten mit und ohne Substrate zeigten, dass SalbB und SalbC cWL für einen divergenten Stoffwechsel nutzen. Das bedeutet, dass eine cWL-Guaninylierung durch SalbB und eine cWL-Hydroxylierung durch SalbC stattfinden. Die Produkte des Stoffwechselwegs wurden isoliert und ihre Strukturen durch umfangreiche spektroskopische Analysen aufgeklärt. Darüber hinaus liefert die Kultivierung in einem Medium mit 15NH4Cl Hinweise auf den Einbau eines Guaninrests in das guaninylierte Produkt Guatrypleumycin A. Eine röntgenkristallographische Studie bestätigte die stereospezifische Hydroxylierung an C-10 des Tryptophanylrests im hydroxylierten Produkt cyclo(trans-10-hydroxy-L-Trp-L-Leu). Darüber hinaus ist SalbC die erste β-Hydroxylase für Cyclodipeptid, die in einem CDPS-assoziierten Biosyntheseweg identifiziert wurde.
Im dritten Projekt, das in Zusammenarbeit mit Dr. Wen Li durchgeführt wurde, identifizierten wir einen PKS-NRPS-Hybrid, der den biosynthetischen Gencluster pem in Penicillium crustosum enthielt, und dessen Produkte Penilactame A – C, drei enantiomere Paare von Tetramatderivaten. Die Überexpression des positiven Regulators pemC verbesserte die Produktausbeute. Gendeletion und Fütterungsexperimente mit 15N-Glycin bewiesen, dass die Tetramsäureeinheiten Produkte von Glycin mit einer oder zwei C2-Einheiten sind, die von einem PKS-NRPS-Hybridenzym und einer trans-wirkenden Enolreduktase kokatalysiert werden. Die Fütterung mit Hydroxyclavatol lieferte Hinweise auf die Bildung der Penilactame A – C durch nichtenzymatische 1,4-Michael-Addition von Tetramsäuren mit dem hochreaktiven Orthochinonmethid
Die Errichtung des Instituts für Sonderschulpädagogik der Philipps-Universität Marburg an der Lahn im Jahre 1963
No full textAm 4. Dezember 1963 wurden in einer Feierstunde die bisherigen "Lehrgänge zur Ausbildung von Sonderschullehrern" als "Institut für Sonderschulpädagogik" der Marburger Universität eingegliedert. Marburg besitzt nun das einzige selbständige Universitätsinstitut für Sonderschulpädagogik in der Bundesrepublik. Es untersteht einer Senatskommission aus Professoren der Fakultäten und ist so in doppelter Weise integriert
Die Bedeutung des inspiratorischen Hold und einer verlängerten inspiratorischen Rampe für die Erkennung von pulmopleuralen Leckagen in einem ex vivo Modell
No full textBei den Luftfisteln nach thoraxchirurgischen Eingriffen handelt es sich um eine häufige Komplikation, die eine Reihe von weiteren Problemen nach sich zieht. Die Manipulation am Lungengewebe während der Operation führt zu kleinen Verletzungen und Leckagen, durch die Luft in den Pleuraspalt gelangt. Nicht immer heilen diese Fisteln von selbst ab und führen unter anderem zu einer längeren Liegedauer der Thoraxdrainage, welche mit vielen weiteren Komplikationen (Schmerzen, Infektionsgefahr, Immobilität usw.) verbunden ist. Oft folgen Wiederaufnahmen auf die Intensivstation, allgemein ein verlängerter stationärer Aufenthalt und ggf. sogar erneute chirurgische Interventionen. Das alles mündet in nicht unerheblichen Kosten für das Gesundheitssystem. Die Notwendigkeit, diese Komplikation besser beherrschen zu können, liegt also auf der Hand. In der Regel wird nach Ende der Operation und vor Verschluss des Thorax ein Dichtigkeitstest durchgeführt, um noch intraoperativ entdeckte Leckagen verschließen zu können. Leider scheint dieser Test, in dem die operierte Lunge unter Wasser wiederbelüftet und auf Blasenbildung (als Hinweis auf eine Leckage) beobachtet wird, immer wieder relevante Fisteln zu übersehen, die dann postoperative Komplikationen nach sich ziehen. Wir haben uns mit der Frage beschäftigt, ob das aktuell intraoperativ stattfindende Verfahren zur Detektion der Luftleckagen noch Potenzial zur Verbesserung hat. Es existieren sehr viele Studien zu intra- und postoperativen Verschlussmethoden der Leckagen, zu den klinischen Folgen der Fisteln und zu ihren Risikofaktoren. Allerdings konnten wir auch nach intensiver Literaturrecherche kaum Untersuchungen zum Dichtigkeitstest finden. Der Test ist somit ein wichtiger und kaum beachteter Ansatz, der das Problem der Leckagen an der Wurzel packen könnte.
Wir haben in unserer Arbeit an einem Ex-vivo-Modell mit Schweinelungen untersucht, ob eine Änderung des Beatmungsregimes während des Tests Leckagen besser demaskiert. Möglicherweise reichen die aktuellen Beatmungseinstellungen nicht aus, um die operierte Lunge komplett zu entfalten und somit alle Areale mit potenziellen Leckagen abzubilden. Zwei modifizierende Faktoren haben wir für eine mögliche Verbesserung näher betrachtet: einerseits die inspiratorische Rampe und andererseits das „inspiratory hold“-Manöver. Es wurden drei Gruppen eingeteilt: zunächst die Kontrollgruppe (pinsp= + 25 mbar, PEEP + 5 mbar, Frequenz 10/min), bei der das in der klinischen Praxis durchgeführte Standard-Beatmungs-Verfahren untersucht wurde, die erste Versuchsgruppe mit einer flacheren inspiratorischen Rampe und die zweite Versuchsgruppe, bei der wir ein „inspiratory hold“-Manöver bei + 25 mbar für 5 Sekunden durchführten. Den Präparaten wurden für die Messung zwei verschiedene Läsionen zugefügt, einmal mit 0.8 cm Tiefe und die andere mit 1.8 cm Tiefe. Die ausgetretene Luft wurde mittels eines optischen Scores dokumentiert und zusätzlich durch einen Trichter und eine Blasenspritze auf den Milliliter genau quantifiziert. Die Erhebung des Luftaustritts erfolgte nach 1 Minute und dann erneut nach 5 Minuten Beatmung.
In den Versuchen zeigte sich die Rampengruppe der Standardgruppe nach einer Minute nicht signifikant überlegen, sowohl bei der oberflächlichen (p = 0.07), als auch bei der tiefen Läsion (p = 0,086). Nach 5 Minuten war der Unterschied bei beiden Läsionen sogar zu Gunsten der Kontrollgruppe signifikant (p = 0.026 bzw. p = 0.027). Jedoch konnten wir für die „inspiratory hold“-Manöver-Gruppe einen signifikanten Unterschied im Erkennen der Leckagen im Vergleich zur Kontrollgruppe feststellen. Insbesondere die oberflächliche Läsion konnte durch das Manöver deutlich besser detektiert werden (nach einer Minute p = 0,0016 und nach 5 Minuten p = 0,008). Bei der tiefen Läsion ließ sich ein weniger signifikanter Unterschied erkennen (Nach 1 Minute p = 0.075 und nach 5 Minuten p = 0.024). Tatsächlich sind es die oberflächlichen Läsionen, die in der klinischen Praxis häufiger übersehen und klinisch unterschätzt werden, da die Rekrutierung des Lungengewebes von der Tiefe zur Oberfläche verläuft. Genau hier zeigt sich unser Manöver vielversprechend, vermutlich, da durch das Halten des inspiratorischen Drucks ein optimaleres Aufblähen der Lunge und somit eine Rekrutierung bis in die terminalen oberflächlicheren Atemwege erreicht wird.
Zusammenfassend lässt sich also sagen, dass die intraoperative Erkennung von Luftleckagen durch das „inspiratory hold“-Manöver im Vergleich zum praktizierten Standardvorgehen verbessert werden kann.Air fistulas after thoracic surgery are a common complication that can lead to a number of other problems. Manipulation of the lung tissue during surgery causes small injuries and leaks that allow air to enter the pleural cavity. These fistulas do not always heal on their own and lead to a prolonged period of the chest tube, which is associated with many other complications (pain, risk of infection, immobility, etc.). This is often followed by readmission to the intensive care unit, a generally prolonged inpatient stay and possibly even further surgical interventions, all of which result in significant costs to the healthcare system. The need for better control of this complication is clear. Typically, a leak test is performed at the end of surgery and before the chest is closed in order to repair any leaks discovered during the operation. Unfortunately, this test, which involves re-aerating the operated lung under water and observing the formation of bubbles (as an indication of leakage), often seems to miss relevant fistulae, which then lead to post-operative complications. We have addressed the question of whether there is room for improvement in the current intraoperative method of detecting air leaks. There are many studies on methods of intra- and post-operative air leak closure, the clinical consequences of fistulae and their risk factors. However, even after an intensive search of the literature, we were unable to find any studies on leak testing. The test is therefore an important and little known approach that could address the problem of leakage at its root.
In our work, we used an ex vivo porcine lung model to investigate whether changing the ventilation regime during the test could better detect leaks. It is possible that the current ventilation settings are not sufficient to fully expand the operated lung and thus map all areas of potential leakage. We looked at two modifiers of potential improvement: the inspiratory ramp and the inspiratory hold manoeuvre. There were three groups: a control group (pinsp= + 25 mbar, PEEP + 5 mbar, frequency 10/min) in which the standard ventilation procedure used in clinical practice was studied, the first test group with a flatter inspiratory ramp, and the second test group in which we performed an "inspiratory hold" manoeuvre at + 25 mbar for 5 seconds. Two different lesions were added to the preparations for measurement, one with a depth of 0.8 cm and the other with a depth of 1.8 cm. Air leakage was documented using an optical score and quantified to the nearest millilitre using a funnel and bubble syringe. Air leak was recorded once after 1 minute and again after 5 minutes of ventilation.
In the experiments, the ramp group was not significantly superior to the standard group at 1 minute for either the superficial lesion (p = 0.07) or the deep lesion (p = 0.086). After 5 minutes, the difference was even significant in favour of the control group for both lesions (p = 0.026 and p = 0.027 respectively). However, for the 'inspiratory hold' manoeuvre group, we found a significant difference in leak detection compared to the control group. In particular, the superficial lesion was significantly better detected by the manoeuvre (at 1 minute p = 0.0016 and at 5 minutes p = 0.008). A less significant difference was observed for the deep lesion (at 1 minute p = 0.075 and at 5 minutes p = 0.024). In fact, it is the superficial lesions that are more often overlooked in clinical practice and clinically underestimated, as the recruitment of lung tissue proceeds from depth to surface. This is where our manoeuvre shows promise, presumably because maintaining inspiratory pressure achieves more optimal lung inflation and thus recruitment into the more superficial terminal airways.
In conclusion, intraoperative detection of air leaks can be improved by the "inspiratory hold" manoeuvre compared to the standard procedure