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Wissenschaftliche Beilage zum Jahresbericht des Doberaner Gymnasiums / Wie ist Metaphysik möglich? : Eine erkenntnistheoretische Abhandlung
No full textvon Gotthard WalterErschienen: 1 -
Der Schutz des Verbrauchers vor Allgemeinen Geschäftsbedingungen eine Aufgabe für den Gesetzgeber ; eine rechtspolitische Betrachtung
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Synthesis, analytical evaluation, pharmacology and structure-activity relationships
No full text1\. Titelblatt und Inhalt
2\. Einleitung 1
3\. Chemischer Teil 27
4\. Pharmakologischer Teil 57
5\. Zusammenfassung 89
6\. Chemisch-experimenteller Teil 93
7\. Pharmakologisch-experimenteller Teil 140
8\. Literaturverzeichnis 147Histamin-H3-Rezeptoren sind bekannt als inhibierende präsynaptische
Autorezeptoren und als Heterorezeptoren, die die Ausschüttung oder Synthese
anderer wichtiger Neurotransmitter modulieren. Aufgrund dieser Funktionen und
einer relativ hohen Rezeptordichte im ZNS könnten antagonistisch wirkende
Verbindungen bei der Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems
(z.B. ADHD, Epilepsie, M. Alzheimer oder Schizophrenie) Verwendung finden.
Ausgangspunkt für die Entwicklung der hier beschriebenen neuen Substanzklasse
war u.a. ein Patent von Schering-Plough (USA) über
Histamin-H3-Rezeptorantagonisten, in denen ein Imidazolring über eine
p-Xylen-α,α'-diyl-Kette ([4-Methylphenyl]methyl-Kette) mit verschiedenen
funktionellen Gruppen verbunden ist. Ganellin et al. zeigten kürzlich, daß es
bei verschiedenen Substanzklassen möglich ist, den Imidazolring durch andere
stickstoffhaltige aliphatische Heterozyklen zu ersetzen, um somit gleichzeitig
mögliche Interaktionen mit dem Cytochrom-P450-Enzymsystem zu verringern. Die p
-Xylen-αα,α'-diyl-Kette erhöht im Vergleich zu einer Propylkette beim
Standardantagonisten FUB 372 aufgrund der größeren Lipophilie die
Wahrscheinlichkeit die Blut/Hirn-Schranke zu überwinden. Die hier
vorgestellten neuen Verbindungen kombinieren einen in 1-Position
substituierten aliphatischen stickstoffhaltigen Heterozyklus mit einer
p-Xylen-α,α'-diyl-Kette und einer p-substituierten Phenoxygruppe zu einer
neuen Substanzklasse mit Affinitäten im nanomolaren Konzentrationsbereich an
klonierten humanen H3-Rezeptoren In-vitro- und zugleich hoher In-vivo-
Aktivität in der Maus. Die Verbindung mit einem 2-Methylpyrrolidinring und
einer p-Acetylgruppe 8 zeigt in dieser Serie vorteilhafte Eigenschaften mit
einem Ki von 1.2 nM (hH3), einer ED50 von 0.78 mg/kg p.o. (Maus) und einem pA2
von 8.18. Aber auch ein Imidazolring (59) und ein weiterer Piperidinring (60)
erwiesen sich als besonders vorteilhaft für sehr hohe In-vitro-Aktivität.
Trotz ihrer Basizität waren beide darüberhinaus auch gut in-vivo wirksam.
Weitergehende Untersuchungen zeigten, daß beim Wechsel der p-Xylen-α,α'-diyl-
Kette über meta- zu ortho- die Aktivität bei allen Spezies abnimmt bzw. bei
ortho-Position völlig verloren geht. Die Ether-Funktion erwies sich als durch
andere funktionelle Gruppen ersetzbar. Besonders der inverse Ether 68, der
Thioether 70 und der Ester 74 zeigten hohe humane In-vitro-Aktivität. Beim
Meerschweinchen hingegen konnten keine gravierenden Wirkunterschiede
festgestellt werden. Gleichzeitig wurde hier im Gegensatz zu den Phenolethern
ein deutlicher Unterschied zwischen Methyl- und Chlorsubstitution sichtbar.
In-vivo war nur 68 der Leitstruktur gleichwertig. Im Anschluß an
vorangegangene Arbeiten wurden auch einige para-substituierte 3-(1H-
Imidazol-4-yl)propylphenolether und 3-(Piperidin-1-yl)propylphenolether
synthetisiert, die alle sehr gut in-vivo wirksam sind und sehr hohe Aktivität
am hH3-Rezeptor zeigen. Die nunmehr vorhandene Möglichkeit, gezielt Liganden
für den humanen H3-Rezeptor zu entwickeln, eröffnet neue Perspektiven zur
molekularpharmakologischen Charakterisierung des Rezeptorproteins, der
Bestimmung von Speziesunterschieden und der Identifizierung von
Rezeptorsubtypen. Die hier vorgestellten und bereits am humanen Rezeptor
getesteten Antagonisten können einen Beitrag dazu leisten und auch als
Leitsubstanzen für weitere Entwicklungen dienen.Histamine H3-receptors are known to be inhibitory presynaptic autoreceptors
and heteroreceptors modulating release and synthesis of other important
neurotransmitters. According to the function and the relatively high receptor
density in the CNS antagonistic substances might be used in the therapy of
diseases of the central nervous system (e.g. ADHD, epilepsy, Alzheimer disease
or schizophreny). The starting point for the development of the substances
herein described is unter anderem a patent of Schering-Plough about histamine
H3 receptor antagonists containing an imdazole ring connected to different
functional groups by a para-xylendiyl-spacer. Recently Ganellin et al have
shown for different classes of H3 receptor antagonists that it is possible to
replace the imidazole moiety by alicyclic nitrogen containing heterocycles to
avoid possible interactions with CYP 450 enzymes. The para-xylendiyl-chain
increaeses in comparison to the standard H3-antagonist FUB 372's propyl chain
the probability to cross the blood brain barrier due to increased
lipophilicity. The presented new substances combine an alicyclic nitrogen
containing heterocycle substituted in position 1 with a para-xylendiyl-spacer
and a para-substituted phenoxy group and represent a new class with nanomolar
affinities to the cloned human H3 receptor in vitro and high in vivo potency
in the mouse. The compound combining a 2-methylpyrrolidin ring and a para-
acetyl group 8 shows in this series advantageous capabilities with a Ki of 1.2
nM (hH3), an ED50 of 0.78 mg/kg p.o. (mouse) and a pA2 of 8.18 (guinea pig).
In addition,substitution of the phenoxy group with an imidazol group 59 or a
piperidinomethyl group shows high in vitro activity. Despite their basicity
they are also highly potent in vivo. Further studies resulted in the decrease
of activity in all species tested at by varying the para-xylendiyl chain to
meta- and ortho-position. The phenolether moiety was found to be replaceable
by other functional groups. Especially the inverse ether 68, the thioether 70
and the ester 74 reveal high in vitro activity at the human H3-receptor. In
the guinea pig no significant differences in potency were detected, but in
contrast to the phenolether a clear difference between methyl- and chlor-
substitution is seen. In vivo only 68 is äquipotent in comparison to the lead
structure. In addition to former studies some para-substituted 3-(1H-
imidazol-4-yl)propyl-phenolether and 3-(piperidin-1-yl)phenolether have been
synthesized, which showed very high in vivo potency and affinity to the human
H3-receptor
Inovação tecnológica na visão dos gestores e empreendedores de Incubadoras de Empresas de Base Tecnológica do Paraná (IEBT-PR): desafios e perspectivas para a educação tecnológica
No full textTese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Programa de Pós-Graduação em Educação Científica e TecnológicaNesta pesquisa investigamos a concepção dos gestores e empreendedores de empresas de base tecnológica sobre inovação tecnológica. Os objetivos da pesquisa foram: a) identificar qual a principal preocupação dos gerentes, assessores e empreendedores com empresas incubadas e graduadas nas Incubadoras de Empresas de Base Tecnológica ou em Hotéis Tecnológicos (IEBTs/HTs) do Paraná em relação à inovação tecnológica por eles desenvolvida; b) diagnosticar se os participantes da pesquisa pensam que causam algum tipo de impacto social com o desenvolvimento de seus produtos de inovação tecnológica e como estão gerenciando isso; c) investigar se e como os participantes da pesquisa estão agindo para contribuir com o desenvolvimento social visando a melhoria da qualidade de vida das pessoas na região em que estão inseridas; d) diagnosticar qual a concepção que as pessoas envolvidas (empreendedores e gestores) com o processo de desenvolvimento de inovações tecnológicas, dentro das IEBTs/HTs do Paraná, possuem sobre ciência, tecnologia, inovação e suas relações com o contexto social; e) buscar subsídios que indiquem qual abordagem desenvolver com os alunos da Universidade Tecnológica Federal do Paraná (UTFPR), de forma a possibilitar aos educandos uma visão sobre ciência, tecnologia, inovação e sociedade que lhes permita tomar decisões críticas e racionais na concepção e no desenvolvimento de inovações tecnológicas, bem como na sua utilização; f) propor estratégias de ações para as IEBTs/HTs de forma a possibilitar aos empreendedores nelas incubados uma visão crítica e racional sobre o desenvolvimento de suas tecnologias e também propostas que visem estimular desenvolvimento de projetos vinculados às necessidades de suas comunidades e/ou para a sociedade de maneira geral, levando em conta as questões sociais. A abordagem metodológica foi a pesquisa qualitativa de natureza interpretativa. A técnica de coleta de dados foi a entrevista semi-estruturada individual, conduzida com gestores e empreendedores incubados e graduados em IEBTs/HTs do Paraná. A amostra foi constituída de vinte e nove participantes selecionados intencionalmente. As entrevistas foram gravadas e transcritas literalmente. Os principais resultados mostram que a preocupação maior dos gestores e empreendedores entrevistados é com a competitividade e o lucro, sem a preocupação com as questões sociais no desenvolvimento de novas tecnologias e sem a promoção, dentro da IEBTs/HTs, de debates/discussões acerca do assunto. A grande maioria dos participantes da pesquisa considera o desenvolvimento científico e tecnológico como alavanca para o progresso/desenvolvimento econômico e social e possui uma visão restrita sobre tal desenvolvimento. Foi evidenciada a necessidade de se mudar o paradigma da educação tecnológica a fim transformar a concepção dos profissionais da área tecnológica quanto a sua responsabilidade nesse processo. Para isso, apresentamos como proposta a abordagem CTS, que se mostra como uma nova postura a ser assumida pelos professores para muito além do academicismo e cientificismo
Height Systems for 3D Cadastres
No full text3D systems are built assuming the existence of suitable height reference systems. However, the earth is neither homogeneous nor flat, the plumb lines are curved and not parallel and the definition of height and the implementation of geodetic height systems is complex. 3D cadastral systems have the same problem. Cadastral systems are designed to persist for centuries. Them the earth itself is changing and this needs to be considered in the system design. The paper starts with a discussion of existing height systems and the determination of height. Afterwards quality requirements for height in a 3D cadastral system are determined using some typical examples. The examples range from a tunnel below the Alps (e.g., the Gotthard base tunnel) to apartments in an apartment building. Deviations must be considered when creating the height system. The paper gives some indication where problems may occur and which pitfalls should be avoided
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