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INTEGRATED ROLE OF MITOCHONDRIA IN MULTIPLE MYELOMA
No full textMultiple myeloma (MM), the second most common haematological malignancy, is a still incurable cancer characterized by the proliferation of monoclonal plasma cells (PC) at multiple foci in the bone marrow and by end-stage organ diseases. Identification of new vulnerabilities in myeloma cells is needed to offer additional options for therapeutic interventions.
Mitochondria in cancer cells are attracting special attention, not only for their fundamental energy-producing function, but also for their roles in redox balance, apoptosis, anabolic and catabolic metabolism. Very little is currently known on mitochondrial function in MM cells, but recent reports of abundant mitochondria and sizeable mitophagy predict relevant cell-intrinsic roles. Interestingly, constitutive mild mitochondrial stresses revealed the ability to increase cellular fitness and resistance to subsequent perturbations. This process, known as mitohormesis, proved able to extend healthspan and lifespan in different organisms, including mammals, and we hypothesised it could play beneficial roles for cancer pathobiology. Furthermore, MM is known to develop and progress by establishing vicious interactions within the bone marrow multicellular milieu, including expanded myeloid derived suppressor cells (MDSC). Whether mitochondria in MM cells are involved in these interactions is undetermined.
Building on this rationale, in my PhD project I set out to investigate the existence of constitutive mitochondrial stress in malignant PCs and its cell-intrinsic significance and to explore the involvement of mitochondria in MM cell adaptation to environmental stress. In particular, we tested if arginine deprivation due to MDSC expansion could induce beneficial adaptive changes in MM cells, including mitochondrial metabolic rewiring, heightening fitness and stress resistance.
The results generated provide original evidence of distinctive basal activation of the mitochondrial unfolded protein response, a mitochondrial-to-nuclear transcriptional program activated by several forms of mitochondrial stress, in patient-derived MM cells as well as in human myeloma cell lines, where it sustains cell growth. Moreover, I identified a direct protective role of partial arginine starvation from stress-induced cell death in MM cells and challenged its pathophysiological relevance in vitro and in vivo.
Overall, my work unveils new targetable addictions and paves the way for their mechanistic dissection and further evaluation as novel therapeutic options.Il mieloma multiplo (MM), la seconda neoplasia ematologica maligna più frequente, è un cancro ancora incurabile caratterizzato dalla proliferazione di plasmacellule monoclonali in molteplici foci nel midollo osseo e da malattie d'organo allo stadio terminale. L’identificazione di nuove vulnerabilità nelle cellule di mieloma è necessaria per offrire ulteriori opzioni di trattamento terapeutico.
I mitocondri delle cellule tumorali stanno attirando particolare attenzione, non solo per la loro fondamentale funzione di produzione di energia, ma anche per il loro ruolo nel mantenimento dell’equilibrio di ossido-riduzione, nell’apoptosi, nel metabolismo anabolico e catabolico. Attualmente si sa molto poco sulle funzioni dei mitocondri nelle cellule di mieloma, ma lavori recenti che identificano in queste cellule abbondanti mitocondri e un loro considerevole riciclo tramite mitofagia suggeriscono un ruolo importante per questi organelli.
È stato dimostrato che lievi stress mitocondriali costitutivi hanno la capacità di aumentare la “fitness” cellulare e la resistenza alle successive perturbazioni. Questo processo, noto come mitoormesi, è in grado di estendere la salute e la durata della vita in diversi organismi, compresi i mammiferi. Abbiamo perciò ipotizzato che la mitoormesi possa svolgere un ruolo benefico per la pato-biologia del tumore. Inoltre, essendo noto che il mieloma si sviluppa e progredisce stabilendo interazioni nel contesto dell'ambiente multicellulare del midollo osseo, che comprende le cellule soppressorie di derivazione mieloide (MDSC), ci siamo chiesti se i mitocondri nelle cellule di mieloma risultino coinvolti in queste interazioni.
Basandomi su questi presupposti, nel mio progetto di dottorato ho cercato l'esistenza di uno stress mitocondriale costitutivo nelle plasma cellule maligne e verificato il suo ruolo cellulare intrinseco, inoltre ho esplorato la possibilità che i mitocondri svolgano una funzione nell'adattamento delle cellule di mieloma allo stress ambientale. In particolare, ho verificato se la deprivazione di arginina, come conseguenza dell’espansione delle MDSC nel midollo osseo, potesse indurre cambiamenti adattativi benefici nelle cellule di mieloma, inclusi la modifica del metabolismo mitocondriale, l’aumento della “fitness” e della resistenza allo stress.
I risultati generati hanno fornito prove di un’attivazione basale della UPR mitocondriale, un programma trascrizionale attivato da diverse forme di stress mitocondriale, nelle cellule primarie di mieloma derivate dai pazienti e nelle linee cellulari di mieloma umano, dove sostiene la crescita cellulare. Inoltre, ho identificato un ruolo protettivo diretto della deprivazione parziale di arginina dalla morte cellulare indotta da stress nelle cellule di mieloma e ho verificato la sua rilevanza fisiopatologica sia in vitro che in vivo.
Nel complesso, il mio lavoro ha identificato nuove dipendenze nelle cellule di mieloma e aperto la strada allo studio del loro meccanismo e all’ulteriore valutazione come nuove opzioni terapeutiche
J.G. Fichte e E. Husserl. La dimensione pre-teoretica e la radicalizzazione dell’istanza trascendentale
No full textIl presente studio indaga il complesso rapporto tra le filosofie di J.G. Fichte ed E. Husserl, mettendo in luce l'intreccio di idee che, da un lato, le connette e, dall'altro, le distingue in modo significativo. Attraverso una rilettura della filosofia di Fichte alla luce della fenomenologia husserliana, si sostiene che il quadro trascendentale fichtiano contenga elementi che possono essere visti come una sorta di anticipazione ante litteram della fenomenologia. L’analisi si sviluppa in tre capitoli fondamentali. Il primo capitolo esplora come Fichte e Husserl definiscono il “punto di partenza” della filosofia, concentrandosi sulla loro critica comune dell’“atteggiamento naturale” — la modalità primaria attraverso cui l’essere umano si relaziona al mondo. Entrambi sostengono che questo atteggiamento debba essere sospeso, non per negarlo, ma per riappropriarsene all'interno di una prospettiva trascendentale. Tale sospensione si articola in due movimenti distinti: uno negativo, che distoglie lo sguardo dall’atteggiamento naturale, e uno positivo, che tematizza ciò che rimane insospendibile. Il capitolo si sofferma sul movimento negativo, esaminando l’epoché di Husserl e l’esperimento astrattivo di Fichte. Particolare attenzione viene dedicata alla relazione tra i principi fondamentali della fenomenologia husserliana e il concetto di “buona circolarità” nella Dottrina della scienza fichtiana, dove l’astrazione funge sia da condizione negativa per la validità del sistema, sia da atto intuitivo che ne fonda positivamente le deduzioni.
Il secondo capitolo approfondisce come l’atto negativo conduca all'identificazione del fondamento della Dottrina della scienza. Entrambi i filosofi individuano questo fondamento nel principio di pura evidenza, che riconosce l’“Io” trascendentale come un elemento insospendibile e centrale per unificare l'intera filosofia trascendentale. Viene poi affrontato il concetto di costruzione e la deduzione derivata dal primo principio della Dottrina della scienza. Pur sviluppando entrambi una teoria della costruzione, è in questo ambito che emergono differenze cruciali. Per Fichte, la costruzione rappresenta un approfondimento autoriflessivo della coscienza, attraverso cui l’intuizione intellettuale stabilisce il fondamento della certezza. Husserl, invece, pur condividendo inizialmente alcune intuizioni di Fichte nelle Ideen, introduce nella Krisis un cambiamento decisivo: l’“Io” trascendentale viene concepito come un'entità individualmente caratterizzata, incarnata e sempre in correlazione intenzionale con ciò che costituisce, sia oggettivamente che non oggettivamente.
Il terzo capitolo affronta il tema della Lebenswelt (mondo della vita). Nonostante le divergenze sul concetto di costruzione, entrambe le filosofie convergono nell'evidenziare una dimensione pre-teoretica: un ambito vitale che emerge dalla radicalizzazione dell’istanza trascendentale. Questa vita, precedente all’essere del mondo, risolve l'opposizione tra essere e pensiero, fungendo da “terzo” tra la soggettività trascendentale e il suo correlato. Lo studio si conclude mostrando come entrambe le filosofie trascendentali siano caratterizzate da una circolarità essenziale: partendo dalla vita nella sua forma ingenua, esse giungono a tematizzarla in senso trascendentale. In questo processo, la vita diviene il principio ultimo che legittima l’intero percorso teorico.This study investigates the complex relationship between the philosophies of J.G. Fichte and E. Husserl, highlighting the intricate interplay of ideas that both connect and significantly differentiate them. By reinterpreting Fichte’s philosophy through the lens of Husserlian phenomenology, it argues that Fichte’s transcendental framework contains elements that can be seen as an ante litteram anticipation of phenomenology.
The analysis is divided into three main chapters. The first chapter explores how Fichte and Husserl define the “starting point” of philosophy, focusing on their shared critique of the “natural attitude”—the fundamental mode through which human beings relate to the world. Both thinkers argue that this attitude must be suspended, not to negate it, but to reclaim it within a transcendental framework. This suspension is articulated in two distinct movements: a negative movement, which turns away from the natural attitude, and a positive movement, which thematises what remains insuspendable. The chapter centres on the negative movement, examining Husserl’s epoché and Fichte’s abstractive experiment. Particular attention is devoted to the relationship between the fundamental principles of Husserlian phenomenology and Fichte’s concept of “good circularity” in the Wissenschaftslehre (Doctrine of Science), where abstraction functions both as a negative condition for the system’s validity and as an intuitive act that positively grounds its deductions.
The second chapter delves into how the negative act leads to the identification of the foundation of the Wissenschaftslehre. Both philosophers locate this foundation in the principle of pure evidence, which recognises the transcendental “I” as an indispensable and central element for unifying transcendental philosophy. The chapter also addresses the concept of constitution and the deduction arising from the first principle of the Wissenschaftslehre. Although both thinkers develop a theory of constitution, crucial differences emerge in this domain. For Fichte, constitution represents a self-reflective deepening of consciousness, whereby intellectual intuition establishes the foundation of certainty. Husserl, on the other hand, while initially aligning with some of Fichte’s insights in the Ideen, introduces a decisive shift in the Krisis: the transcendental “I” is conceived as an individually characterised, embodied entity that is always in intentional correlation with what it constitutes, both objectively and non-objectively.
The third chapter addresses the theme of the Lebenswelt (lifeworld). Despite their differences regarding the concept of constitution, both philosophies converge in emphasising a pre-theoretical dimension: a vital realm that emerges through the radicalisation of the transcendental stance. This life, which precedes the being of the world, resolves the opposition between being and thought, acting as a “third” between transcendental subjectivity and its correlate. The study concludes by demonstrating that both transcendental philosophies are characterised by an essential circularity: starting from life in its naive form, they arrive at thematising it within a transcendental framework. In this process, life becomes the ultimate principle that legitimises the entire theoretical project
TUTELA DEL LAVORO E LIBERTA' D'IMPRESA NEI PROCESSI DI ESTERNALIZZAZIONE
No full textL’elaborato analizza le conseguenze lavoristiche della successione fra imprenditori, muovendo da una ricognizione delle varie tipologie di esternalizzazione con le relative esigenze e principali criticità.
L’indagine si concentra in primo luogo sul trasferimento d’azienda, esaminando la normativa e la giurisprudenza europee per passare poi alla disciplina di diritto interno, alle procedure sindacali e a uno specifico focus sul trasferimento delle aziende in crisi.
Successivamente l’autore si sofferma sull’appalto, prendendone in particolare considerazione gli indici di genuinità, i criteri di distinzione dalla somministrazione illecita di manodopera e la tutela delle maestranze in caso di avvicendamento fra imprese.
Da ultimo, la ricerca approfondisce le c.d. “clausole sociali”, sia di prima che di seconda generazione, valutandone la compatibilità con il diritto eurounitario e con la costituzione nonché riflettendo sui possibili rimedi in caso di loro violazione.The author analyzes the labour consequences of the succession between entrepreneurs, starting from a recognition of the various types of outsourcing with the related needs and main critical issues.
The survey focuses primarily on the transfer of businesses, examining European legislation and case-law and then moving on to internal legislation, trade union procedures and a specific focus on the transfer of companies in crisis.
The author then dwells on the contract, taking into account in particular the indications of authenticity, the criteria of distinction from the illicit administration of labour and the protection of workers in the event of turnover between companies.
Finally, the research deepens the "social clauses", both first and second generation, assessing their compatibility with European law and with the constitution and reflecting on possible remedies in case of their violation
Ultra Low Carbon Vehicles: New Parameters for Automotive Design
No full textAs the influence of vehicle emissions on our environment has become better understood, the UK government has recently placed urgent emphasis on the implementation of low carbon
technologies in the automotive industry through: the UK Low Carbon Industrial Strategy. The overall objective is to offer big incentives to consumers and support for the development of infrastructure and engineering solutions. This scheme however does not consider how the development of functional and experiential user value might drive consumer demand, contributing to the adoption of low carbon vehicles (LCVs) in the mass market.
With the emergence of the North East of England as the UK’s first specialised region for the development of ultra-low carbon vehicles (ULCVs), ONE North East, as a development agency for the region's economic and business development, and Northumbria University Ideas-lab have supported a project to facilitate innovation through the collaboration of technology, research and development (R&D) and business. The High Value Low Carbon (HVLC) project aims to envisage
new user value made possible by the integration of low carbon vehicle platforms with new process and network technologies. The HVLC consortium represents vehicle manufacturers and their suppliers as well as technology based companies and through an ongoing process of design concept generation the project offers a hub for innovation led enterprise.
Whilst new technological developments in areas such as power generation, nano materials, hydrogen fuel cells, printed electronics and networked communications will all impact on future automotive design, the mass adoption of low carbon technologies represents a paradigm shift for the motorist. This paper aims to describe how the mapping of new parameters will lead to new transport scenarios that will create the space for new collaborative research on user experiences supported by innovative technologies and related services
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Uno sguardo all'Est. Lavoro e diritti fondamentali in Russia e negli altri Paesi della Comunità di Stati indipendenti
No full textNel contributo l'autore, dopo aver esaminato i diritti fondamentali del lavoro presenti nelle Costituzioni dei Paesi della Comunità di Stati indipendenti, si sofferma sul diritto del lavoro russo. La trattazione, a carattere diacronico, abbraccia i rami principali del diritto del lavoro: il rapporto individuale, le relazioni collettive, il mercato del lavoro. L'autore rileva una sorprendente continuità nelle linee essenziali del diritto del lavoro russo, pur nel susseguirsi di sistemi socioeconomici completamente diversi. Egli conclude che il diritto del lavoro russo appartiene saldamente alla matrice europea della materia.The contribution of the author starts by examining fundamental labour rights recognised by the Constitutions of the Countries of the Community of Independent States. Then the author focuses upon Russian Labour Law, going through the history of the main branches of the discipline: the individual relationship, industrial relations, the labour market. The article finds a surprising continuity in the essential lines of Russian Labour Law, in spite of the completely different socio-economic systems that were experimented in Russia during the twentieth century. The author concludes that Russian Labour Law clearly belongs to the European matrix of the discipline
Corpo, spazio, architettura. Fenomenologia dell’esperienza spaziale Matteo Vegetti, Fabrizia Bandi (eds.), Editrice Morcelliana, Brescia 2024
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Development and validation of a general approach to predict and quantify the synergism of anti-cancer drugs using experimental design and artificial neural networks
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The method was applied to several binary mixtures of cisplatin and [Cu(1,10-orthophenanthroline)2(H2O)](ClO4)2, Cu(1,10-orthophenanthroline)(H2O)2(ClO4)2 or [Cu(1,10-orthophenanthroline)2(imidazolidine-2-thione)](ClO4)2. The cytotoxicity of the two drugs, alone and in combination, was determined against human acute T-lymphoblastic leukemia cells (CCRF-CEM). For all systems, a synergistic effect was found for selected combinations
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