1,720,990 research outputs found
Deciphering the molecular pathways leading to Oculo-Auriculo-Vertebral Spectrum : from gene identification to animal models
No full textLe syndrome de Goldenhar, ou spectre Oculo-Auriculo-Vertébral (OAVS [MIM: 164210]), est une anomalie du développement embryonnaire associant des malformations des structures dérivées des premier et second arcs branchiaux, notamment l'oreille, l'œil, la mandibule et les vertèbres. Il s’agit du deuxième spectre malformatif embryonnaire le plus fréquent de la tête et du cou. Le phénotype clinique esthétérogène et caractérisé par une microsomie hémifaciale, des anomalies auriculaires asymétriques, des dermoïdes épibulbaires, et des malformations vertébrales.Différentes causes non génétiques ont été rapportées dans l’OAVS, dont de nombreuses expositions toxiques (acide rétinoïque, mycophénolate mofetil, etc…). Par ailleurs, une origine génétique de l’OAVS aété rapportée chez des patients porteurs de variants de structure (locus 22q11.2, HMX1, OTX2, etc…), ou devariants ponctuels, touchant notamment MYT1, seul gène rapporté dans plusieurs études.L’objectif de ce travail a été, via l’application du séquençage de l’exome et du génome, d’identifier la ou les causes moléculaires de la survenue de l’OAVS chez des patients issus d’une cohorte de plus de 350 individus,et de confirmer cette identification de gènes par des études fonctionnelles. Celles-ci ont notamment utilisées des analyses en protéomique, à partir de modèles cellulaire et zebrafish, à même de permettre une étude de la morphologie cranio-faciale.Ce travail nous a permis d’identifier 3 gènes responsables d’OAVS : ZYG11B, ZIC3 et EYA3.Le séquençage de l’exome en trio chez un patient nous a permis d’identifier un variant non-sens de novo dugène ZYG11B. L’effet délétère de cette mutation sur la fonction de la protéine a pu être montré par surexpression de la forme mutée sur modèle cellulaire Hela, et par inactivation transitoire de zyg11 parmorpholinos sur modèle zebrafish.Dans une famille où ségrège sur un mode récessif lié à l’X un phénotype OAVS modéré, la réalisation du séquençage d’exomes et d’un génome a pu montrer une association de ces atteintes avec la présence d’une expansion de polyalanines du gène ZIC3.Enfin, nous avons identifié chez deux familles différentes la présence d’un même variant faux-sens du gèneEYA3 ségrègeant avec des atteintes de l’OAVS. L’effet délétère de cette mutation a été confirmé par la réalisation d’études fonctionnelles sur modèle cellulaire et modèle zebrafish, qui présente des malformations cranio-faciales.Par ailleurs, 3 diagnostics différentiels ont pu être fait chez des patients initialement considérés comme atteints d’OAVS, et concernant les gènes SOX5, EFTUD2, et EYA1. Enfin, deux autres gènes candidats ont pu être identifiés, et feront l’objet d’études fonctionnelles : SIX5 et SNRNP70.Si ce travail nous a permis de mieux comprendre les causes moléculaires impliquées dans l’OAVS, ses limites nous imposent de trouver de nouveaux outils pour poursuivre ces investigations. Parmi ceux-ci,l’intégration de technologies OMICs, l’identification de cibles après exposition toxique sur modèle animal,et l’utilisation de méthodes statistiques innovantes appliquées aux analyses génomiques semblent les plus pertinents.Goldenhar syndrom, or Oculo-Auriculo-Vertebral Sepctrum (OAVS [MIM: 164210]), is an embryonicdevelopmental defect involving the first and second branchial arches. Defects associated with this syndromeare malformations of ears, eyes, mandibles and vertebrae. OAVS is the second most frequent embryonicmalformative spectrum of head and neck. The phenotype is highly heterogeneous, and includes hemifacialmicrosomia, asymmetric auricular dysplasia, epibulbar dermoid and vertebral malformations.Non genetic causes have been reported for OAVS, with several toxic expositions (retinoic acid,mycophenolate mofetil, etc…). Furthermore, genetic causes of OAVS have been described in patientsharbouring structural variants (22q11.2, HMX1, OTX2, etc…), or single nucleotide variants, notably of MYT1gene.The aim of this work is to identify molecular bases of OAVS with exome or genome sequencing, and toconfirm the deleterious effect of variants with functional studies. Notably, we use proteomic analysis oncellular models and zebrafish models, allowing study of craniofacial development.This work identified 3 responsible genes of OAVS: ZYG11B, ZIC3 and EYA3.Trio-based exome sequencing in patient identified a de novo nonsense variant in ZYG11B. The deleteriouseffect of this mutation on protein function has been shown by mutant surexpression in Hela cells, andtransient knockdown by morpholinos in zebrafish model.Exome and genome sequencing in a family affected by X-linked mild OAVS phenotype found an expansionof polyalanines in ZIC3 gene. We also found in two different families affected with OAVS the same missensevariant of EYA3 gene. We confirmed the deleterious effect of this variant with functional studies on Helacells and zebrafish model, which harbour craniofacial defects.Furthermore, differential diagnosis have been found in 3 patients, with mutations in SOX5, EFTUD2, andEYA1 genes. Finally, two other candidate genes have been identified, and will be investigated by functionalstudies: SIX5 and SNRNP70.This work allowed us to better understand molecular causes involved in OAVS. However, its limits force usto find new tools to further investigate this spectrum. Integration of OMICs technologies, toxicologicalstudies on animal models, and innovative biostatistics tools applied to genomic analyses could be relevan
Étude des « Topologically Associated Domains (TADs) » dans les anomalies du développement
No full textThe study of tridimensional organization of chromatin by Hi-C technology, derived from Chromosome Conformation Capture (3C), revealed chromatin domains named Topologically Associated Domains (TADs). Alterations of TADs can lead to several developmental defects. The interpretation of array Comparative Genomic Hybridization (array-CGH) used in routine for diagnosis of developmental defects can be difficult, with many Copy Number Variations (CNVs) of unknown significance. However, the effect of these CNVs on TADs has only recently been taken into account for this interpretation. During this work, 735 CNVs detected by array-CGH and initially considered of unknown significance have been reanalyzed, to determine if they can alter the TADs organization. Furthermore, a 3C protocol has been developed. The new interpretation has been performed using public data of Hi-C, epigenetic marks of the ENCODE project, and enhancers databases. This study found a possible alteration of TADs on 7 patients. The yield of this analyze (7/735), is similar to another study, and highlights that the disruption of TADs is probably an uncommon pathophysiological mechanism. Furthermore, the technical limits of array-CGH and public databases annotations are a barrier to the interpretation of the CNVs effect on TADs. If the study of TADs for diagnostic purpose is possible nowadays, especially on well-characterized locus, it is still a complex study, with the need of confirmation with in vitro techniques, such as 3C derived technologies.L’étude de l’architecture tridimensionnelle de la chromatine par la technologie de Hi-C, dérivée de la Chromosome Conformation Capture (3C), a mis en lumière l’existence de domaines chromatiniens dénommés Topologically Associated Domains (TADs), dont l’altération peut être à l’origine d’anomalies du développement. La technique d’Analyse Chromosomique sur Puce à ADN (ACPA), utilisée en routine dans le diagnostic des anomalies du développement, se heurte à des difficultés d’interprétation, de nombreuses variations du nombre de copies (CNVs) ainsi détectées restant de signification inconnue. Cependant, l’effet de ces CNVs sur les TADs n’est que récemment pris en compte dans cette interprétation. Dans le cadre de cette thèse, 735 CNVs détectés par ACPA et initialement considérés comme de signification inconnue, ont été ré-analysés afin de déterminer si ceux-ci peuvent altérer l’organisation des TADs. Par ailleurs, la mise au point d’un protocole de 3C a été réalisée. Une nouvelle interprétation a ainsi été effectuée en utilisant différents jeux de données publiques d’expériences de Hi-C et de marques épigénétiques issues du projet ENCODE, ainsi que de différentes bases de données d’enhancers. Cette étude a mis en évidence une possible altération de TADs chez 7 patients. Le rendement de la ré-analyse de notre cohorte (7/735), concordant avec une étude similaire, montre que la perturbation de TADs par un CNV est probablement un mécanisme physiopathologique rare. De plus, les limites techniques de l’ACPA, ainsi que celles des annotations disponibles dans les bases de données publiques, sont autant d’obstacles à l’interprétation de l’effet des CNVs sur les TADs. Si l’étude des TADs dans le cadre du diagnostic apparait donc aujourd’hui comme possible, notamment pour les locus dont l’architecture est désormais caractérisée, celle-ci reste complexe, et nécessite une confirmation par des techniques in vitro telles que celles dérivées de la 3C
Going Beyond Counting First Authors in Author Co-citation Analysis
Get PDFThe present study examines one of the fundamental aspects of author co-citation analysis (ACA) - the way co-citation
counts are defined. Co-citation counting provides the data on which all subsequent statistical analyses and mappings
are based, and we compare ACA results based on two different types of co-citation counting - the traditional type that
only counts the first one among a cited work's authors on the one hand and a non-traditional type that takes into
account the first 5 authors of a cited work on the other hand. Results indicate that the picture produced through this non-traditional author co-citation counting contains more coherent author groups and is therefore considerably clearer. However, this picture represents fewer specialties in the research field being studied than that produced through the traditional first-author co-citation counting when the same number of top-ranked authors is selected and analyzed. Reasons for these effects are discussed
Variations on the Author
Get PDF“Variations on the Author” discusses two of Eduardo Coutinho’s recent films (Um Dia na Vida, from 2010, and Últimas Conversas, posthumously released in 2015) and their contribution to the general question of documentary authorship. The director’s filmography is characterized by a consistent yet self-effacing form of authorial self-inscription: Coutinho often features as an interviewer that rather than express opinions propels discourses; an interviewer that is good at listening. This mode of self-inscription characterizes him as an author who is not expressive but who is nonetheless markedly present on the screen. In Um Dia na Vida, however, Coutinho is completely absent form the image, while Últimas Conversas, on the contrary, includes a confessional prologue that moves the director from the margins to the center of his films. This article examines the ways in which these works stand out in the filmography of a director who offers new insights into the notion of cinematic authorship
Appropriate Similarity Measures for Author Cocitation Analysis
Get PDFWe provide a number of new insights into the methodological discussion about author cocitation analysis. We first argue that the use of the Pearson correlation for measuring the similarity between authors’ cocitation profiles is not very satisfactory. We then discuss what kind of similarity measures may be used as an alternative to the Pearson correlation. We consider three similarity measures in particular. One is the well-known cosine. The other two similarity measures have not been used before in the bibliometric literature. Finally, we show by means of an example that our findings have a high practical relevance.information science;Pearson correlation;cosine;similarity measure;author cocitation analysis
Dispelling the Myths Behind First-author Citation Counts
Get PDFWe conducted a full-scale evaluative citation analysis study of scholars in the XML research field to explore just how different from each other author rankings resulting from different citation counting methods actually are, and to demonstrate the capability of emerging data and tools on the Web in supporting more realistic citation counting methods. Our results contest some common arguments for the continued
use of first-author citation counts in the evaluation of scholars, such as high correlations between author rankings by first-author citation counts and other citation
counting methods, and high costs of using more realistic citation counting methods that are not well-supported by the ISI databases. It is argued that increasingly available digital full text research papers make it possible for citation analysis studies to go beyond what the ISI databases have directly supported and to employ more
sophisticated methods
koamabayili/VECTRON-author-checklist: VECTRON author checklist
No full textWe have done our best to complete the author checklist relating to the use of animals in the hut study. Note that the objective for the hut study was to evaluate the IRS treatment applications for residual efficacy against Anopheles mosquitoes, including the local An. coluzzii mosquito population. Cows were only used to attract mosquitoes into the huts and no tests were carried out directly on the cows. The author checklist is intended for use with studies where experiments are carried out on animals, which is why we have had such difficulty in completing this for the hut study, as many of the questions do not relate to how the cows were used
- …
