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Rôle différentiel des cellules épithéliales intestinales et pulmonaires dans le recrutement des cellules Th17 vers les sites de réplication du virus de l'immunodéficience humaine de type 1
No full textL’infection à VIH-1 est associée à une forte déplétion des lymphocytes T CD4+ à polarisation Th17 au niveau des tissus lymphoïdes associés aux muqueuses intestinales (GALT, gut-associated lymphoid tissues). Ceci conduit à la translocation microbienne, qui est une cause d’activation immunitaire chronique et de progression de la maladie. Les cellules épithéliales (CE) jouent un rôle critique dans le maintien de l’intégrité et de l’homéostasie au niveau des muqueuses intestinales via le recrutement des cellules de l’immunité innée (e.g., neutrophiles) et adaptative (e.g., cellules Th17). Les neutrophiles produisent des molécules antivirales (e.g., défensines-) et ont la capacité de limiter la réplication virale au niveau des muqueuses. Les cellules Th17 jouent un double rôle lors de l’infection à VIH. Elles contribuent d’une part à la défense contre différents pathogènes opportunistes en augmentant, via la production d’IL-17, la capacité des CE à attirer les cellules Th17 et les neutrophiles. D’autre part, les cellules Th17 jouent un rôle délétère en tant que cibles de réplication virale et sources de cytokines pro-inflammatoires. La fréquence des cellules Th17 est diminuée dans les GALT mais pas dans les poumons des patients infectés par le VIH, suggérant qu’il existe des mécanismes différents par lesquels les cellules Th17 sont recrutées vers ces sites anatomiques. Nous avons testé l’hypothèse selon laquelle le VIH interfère avec la capacité des CE intestinales et non pas pulmonaires à produire des chimiokines (CK) responsables de l’attraction des cellules Th17 et des neutrophiles. Nous avons démontré que les CE intestinales et pulmonaires produisent des CK spécifiques pour les cellules Th17 (CCL20) et les neutrophiles (CXCL8) en réponse à des stimuli pro-inflammatoires tels que l’IL-1 et le TNF-. Le TNF- agit en synergie avec l’IL-17, un « signal de danger » récemment identifié, et augmente la capacité des CE intestinales mais pas pulmonaires à produire la chimiokine CCL20. Cette synergie s’explique par l’augmentation préférentielle de l’expression du récepteur à l’IL-17 à la surface des CE intestinales suite à la stimulation par le TNF-. L’exposition au VIH n’affecte pas la production de CCL20 et de CXCL8 par les CE intestinales, mais altère la capacité des CE alvéolaires à produire ces chimiokines en accord avec la permissivité sélective de ces dernières à l’infection par le VIH. En conclusion, nos résultats démontrent que (i) le VIH n’interfère pas directement avec la capacité des CE intestinales à recruter des cellules Th17 et des neutrophils et que (ii) la production de CCL20 par ces cellules est dépendantes de la synergie entre le TNF- et l’IL-17. Ainsi, la déplétion des cellules Th17 et la pénurie en IL-17 dans les GALT des sujets infectés pourrait causer de façon préférentielle des altérations fonctionnelles au niveau des CE intestinales, se traduisant par l’altération du recrutement des cellules Th17 en réponse au CCL20.The HIV-1 infection is associated with a severe loss of CD4+ T-cells with Th17 polarization from the gut-associated lymphoid tissues (GALT). These alterations lead to microbial translocation, which is a cause of chronic immune activation and disease progression in HIV-infected subjects. Epithelial cells (EC) play a critical role in maintaining mucosal integrity and homeostasis in the GALT by mechanisms including recruitment of innate (e.g., neutrophils) and adaptive immunity cells (e.g., Th17 cells). Neutrophils produce antiviral molecules (e.g., -defensins) that may limit HIV replication at mucosal sites. Th17 cells play a dual role in HIV pathogenesis. Th17 cells contribute to the defence against different opportunistic pathogens by increasing the ability of epithelial cells to attract neutrophils in an IL-17-dependent manner. On the other hand, Th17 cells play a deleterious role in HIV pathogenesis as they are sites of productive viral replication and a source of pro-inflammatory cytokines. The frequency of Th17 cells is decreased in the GALT but not in the lungs of HIV-infected individuals, suggesting distinct mechanisms of Th17 recruitment in these anatomic sites in the context of HIV pathogenesis. In this manuscript we tested the hypothesis that HIV differentially interfere with the ability of intestinal but not pulmonary EC to produce chemokines that attract Th17 cells and neutrophils. We demonstrated that both intestinal and pulmonary EC produce chemokines that specifically attract Th17 cells (CCL20) and neutrophils (CXCL8) upon stimulation with the pro-inflammatory cytokines IL-1 and TNF- . TNF-α acted in synergy with IL-17, a recently identified « danger signal », and increases the capacity of intestinal but not pulmonary EC to produce CCL20. This synergistic effect can be explained by the preferential upregulation of IL-17 receptor expression on intestinal EC upon TNF- stimulation. The exposure of intestinal EC to HIV did not affect their ability to produce CCL20 and CXCL8; however, exposure to HIV altered the production of these chemokines by alveolar EC, consistent with their selective permissiveness to infection. In conclusion, our results demonstrate that (i) HIV does not interfere directly with the ability of intestinal EC to attract Th17 cells and neutrophils and that (ii) the ability of intestinal EC to recruit the Th17 cells via CCL20 production is selectively dependent on the synergy between TNF- and IL-17. Thus, the depletion of Th17 cells and the shortage in IL-17 in the GALT of HIV-infected subjects may preferentially lead to functional alterations of the intestinal barrier resulting by the alteration of Th17 recruitment in response to CCL20
B cell:Glial cell interactions and contribution to CNS- compartmentalized inflammation in multiple sclerosis
No full textGrowing evidence suggests that B cells play important roles during disease relapses and possibly also during the progressive stages of multiple sclerosis (MS). A number of studies have implicated antibody-independent roles of B cells in the periphery of patients, including presence of abnormally higher proportions of pro-inflammatory B cells (Beff) compared to anti-inflammatory B cells (Breg), which is thought to induce pro-inflammatory T cell responses. In the inflamed central nervous system (CNS) of MS patients, B cells are abnormally fostered and found in different compartments, including the meningeal immune-cell collections closely linked with subpial cortical injury and progressive disease. However, there remain major gaps in our knowledge of B cell persistence and their potential contributions to CNS-compartmentalized inflammation. The aim of my doctoral thesis is to shed light on cellular mechanisms involving B cell:glial cell cross-talk and how these interactions may propagate local inflammation and injury as well as contribute to progressive disease in MS. In the first part of my thesis (Chapter 2), I demonstrate that human astrocytes support the survival of B cells through soluble factors. These soluble factors derived from pre-stimulated astrocytes not only supported B cell survival but also their activation (increased co-stimulatory molecule expression), which further induced T cell proliferation. I further demonstrate that astrocyte-secreted factors supported survival and activation of MS-relevant B cell subsets derived from relapsing remitting MS (RRMS) and secondary progressive MS (SPMS) patients. In chapter 3, I investigated the bi-directional interaction between B cells and myeloid cells (microglia and macrophages) to determine how these interactions may impact the propagation of CNS-compartmentalized inflammation. First, I show that soluble factors derived from M1-activated microglia supported B cell activation, whereas M2c microglia induced B apoptotic death of MS-relevant B cell subsets. I further demonstrate that soluble factors derived from pro-inflammatory (Beff) B cells (abnormally implicated in the periphery of MS) substantially increased the secretion of the pro-inflammatory cytokines (IL-12, IL-6 & TNF) and diminished IL-10 production by microglia and macrophage. Interestingly, this secretion of pro-inflammatory cytokines by macrophages was dependent on B cell-derived GM-CSF. Lastly, I demonstrate that supernatants derived from distinct B cell subsets (Beff & Breg) were capable of modulating microglia and macrophage phenotype (expression of CD80 & TREM-2), while reciprocally modulating myeloid phagocytosis of myelin.My overall doctoral investigations enhances our understanding of cellular mechanisms that may be associated with progressive disease. My findings indicate that B cells and glial cells have the capacity to interact and that they may contribute to cascades of pro-inflammatory events. In related work to which I have contributed, we demonstrated a selective cytotoxic effect to oligodendrocytes and neurons in response to soluble factors of B cells derived from MS patients but B cells from matching controls. If these interactions occur in vivo they may propagate CNS-compartmentalized inflammation and subpial injury. Taken together, these findings constitute a conceptual advance pointing to novel cellular mechanisms that may contribute to subpial cortical pathology and progressive MS. Future work will aim to elucidate the molecular mechanisms underlying these B cell:glial cell interactions. I am hopeful that my results will eventually help the development of more targeted therapies that can limit or modulate these interaction in a way that is beneficial for progressive MS – a major unmet clinical need.Les études réalisées dans le domaine de la sclérose en plaques (SEP) ont montré le rôle clé des cellules B au cours des poussées, et probablement lors de la phase progressive de la maladie. Plusieurs travaux montrent le rôle des cellules B, dans la pathophysiologie de la maladie indépendamment de la production d'anticorps. Les patients atteints de SEP présenteraient une proportion plus élevée de cellules B pro-inflammatoires (Beff), en comparaison aux cellules B anti-inflammatoires (Breg). De plus, les cellules Beff sont à même d'induire des réponses T pro-inflammatoires. Dans le système nerveux central (SNC) inflammé, les cellules B persistent anormalement au sein du compartiments des agrégats de cellules immunitaires associées aux méninges. Ces derniers sont étroitement liées aux lésions superficielles du cortex, et à la progression de la maladie. Toutefois, nos connaissances restent limitées quant à la persistance des cellules B et leur potentielle contribution à une inflammation compartimentalisée dans le SNC. Le but de ma thèse est d'apporter quelques éclairages sur les mécanismes cellulaires mis en jeu lors des interactions bidirectionnelles entre les cellules B et gliales, et comment ce type d'interactions propagerait l'inflammation locale, induirait la dégénérescence cérébrale et la progression.Dans la première partie de ma thèse (Chapitre 2), j'ai pu démontré que les astrocytes humains permettraient la survie des cellules B via des produits solubles. Les produits solubles dérivés d'astrocytes pré-stimulés ont amélioré la survie des B, et augmenté l'activation des cellules B (expression de molécules de co-stimulation). Ces derniers, ont permis d'induire une meilleure réponse proliférative des cellules T. Dans le même sens, j'ai pu démontrer que ces facteurs solubles augmentaient la survie et l'activation de sous-populations de cellules B caractéristiques de la SEP, de patients exprimant la forme récurrente rémittente et progressive secondaire. Dans le troisième volet de cette thèse, j'ai investigué l'interaction bidirectionnelle entre les cellules B et les microglies/macrophages, et comment ces interactions impacteraient la propagation de l'inflammation compartimentalisée. D'abord, j'ai démontré que les produits solubles des microglies-M1 augmentent l'activation des cellules B, alors que les microglies-M2c induisent la mort cellulaire des différentes sous-populations de B. Par ailleurs, j'ai démontré que les facteurs solubles dérivés des Beff (élevées dans la périphérie de la SEP) ont augmentée de manière considérable la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires (IL-12, IL-6 &TNF) par les microglies et les macrophages, de manière dépendante du GM-CSF produit par les Beff. Ces mêmes facteurs solubles ont induit la diminution de la production d'IL-10 par les cellules myéloïdes. Finalement, j'ai démontré que les surnageants de cellules (Beff & Breg) ont le pouvoir de moduler le phénotype (CD80 & TREM-2) des cellules myéloïdes, et de moduler de manière réciproque la phagocytose de la myéline.Globalement, mes travaux ont permis l'élucidation de mécanismes cellulaires qui pourraient être associés à la SEP progressive. Mes résultats indiquent que les interactions entre cellules B et gliales pourraient contribuer à la cascade d'évènements pro-inflammatoires. J'ai ainsi démontré que les facteurs solubles de cellules B dérivées de SEP induisaient la cytotoxicité des oligodendrocytes et des neurones. Si ces interactions sont initiées in vivo, elles pourraient contribuer à la propagation d'inflammation compartimentalisée dans le SNC, et à la dégénérescence qui mènent aux lésions superficielles corticales. Mes résultats ont contribués a des avancées conceptuelles indiquant l'engagement d'un nouveau mécanisme cellulaire contribuant la progression de la maladie. D'autres travaux axés sur les mécanismes moléculaires apparaissent nécessaires pour générer des thérapies ciblées pour la prise en charge des formes progressive
Rôle différentiel des cellules épithéliales intestinales et pulmonaires dans le recrutement des cellules Th17 vers les sites de réplication du virus de l'immunodéficience humaine de type 1
Full text linkL’infection à VIH-1 est associée à une forte déplétion des lymphocytes T CD4+ à polarisation Th17 au niveau des tissus lymphoïdes associés aux muqueuses intestinales (GALT, gut-associated lymphoid tissues). Ceci conduit à la translocation microbienne, qui est une cause d’activation immunitaire chronique et de progression de la maladie. Les cellules épithéliales (CE) jouent un rôle critique dans le maintien de l’intégrité et de l’homéostasie au niveau des muqueuses intestinales via le recrutement des cellules de l’immunité innée (e.g., neutrophiles) et adaptative (e.g., cellules Th17). Les neutrophiles produisent des molécules antivirales (e.g., défensines-) et ont la capacité de limiter la réplication virale au niveau des muqueuses. Les cellules Th17 jouent un double rôle lors de l’infection à VIH. Elles contribuent d’une part à la défense contre différents pathogènes opportunistes en augmentant, via la production d’IL-17, la capacité des CE à attirer les cellules Th17 et les neutrophiles. D’autre part, les cellules Th17 jouent un rôle délétère en tant que cibles de réplication virale et sources de cytokines pro-inflammatoires. La fréquence des cellules Th17 est diminuée dans les GALT mais pas dans les poumons des patients infectés par le VIH, suggérant qu’il existe des mécanismes différents par lesquels les cellules Th17 sont recrutées vers ces sites anatomiques. Nous avons testé l’hypothèse selon laquelle le VIH interfère avec la capacité des CE intestinales et non pas pulmonaires à produire des chimiokines (CK) responsables de l’attraction des cellules Th17 et des neutrophiles. Nous avons démontré que les CE intestinales et pulmonaires produisent des CK spécifiques pour les cellules Th17 (CCL20) et les neutrophiles (CXCL8) en réponse à des stimuli pro-inflammatoires tels que l’IL-1 et le TNF-. Le TNF- agit en synergie avec l’IL-17, un « signal de danger » récemment identifié, et augmente la capacité des CE intestinales mais pas pulmonaires à produire la chimiokine CCL20. Cette synergie s’explique par l’augmentation préférentielle de l’expression du récepteur à l’IL-17 à la surface des CE intestinales suite à la stimulation par le TNF-. L’exposition au VIH n’affecte pas la production de CCL20 et de CXCL8 par les CE intestinales, mais altère la capacité des CE alvéolaires à produire ces chimiokines en accord avec la permissivité sélective de ces dernières à l’infection par le VIH. En conclusion, nos résultats démontrent que (i) le VIH n’interfère pas directement avec la capacité des CE intestinales à recruter des cellules Th17 et des neutrophils et que (ii) la production de CCL20 par ces cellules est dépendantes de la synergie entre le TNF- et l’IL-17. Ainsi, la déplétion des cellules Th17 et la pénurie en IL-17 dans les GALT des sujets infectés pourrait causer de façon préférentielle des altérations fonctionnelles au niveau des CE intestinales, se traduisant par l’altération du recrutement des cellules Th17 en réponse au CCL20.The HIV-1 infection is associated with a severe loss of CD4+ T-cells with Th17 polarization from the gut-associated lymphoid tissues (GALT). These alterations lead to microbial translocation, which is a cause of chronic immune activation and disease progression in HIV-infected subjects. Epithelial cells (EC) play a critical role in maintaining mucosal integrity and homeostasis in the GALT by mechanisms including recruitment of innate (e.g., neutrophils) and adaptive immunity cells (e.g., Th17 cells). Neutrophils produce antiviral molecules (e.g., -defensins) that may limit HIV replication at mucosal sites. Th17 cells play a dual role in HIV pathogenesis. Th17 cells contribute to the defence against different opportunistic pathogens by increasing the ability of epithelial cells to attract neutrophils in an IL-17-dependent manner. On the other hand, Th17 cells play a deleterious role in HIV pathogenesis as they are sites of productive viral replication and a source of pro-inflammatory cytokines. The frequency of Th17 cells is decreased in the GALT but not in the lungs of HIV-infected individuals, suggesting distinct mechanisms of Th17 recruitment in these anatomic sites in the context of HIV pathogenesis. In this manuscript we tested the hypothesis that HIV differentially interfere with the ability of intestinal but not pulmonary EC to produce chemokines that attract Th17 cells and neutrophils. We demonstrated that both intestinal and pulmonary EC produce chemokines that specifically attract Th17 cells (CCL20) and neutrophils (CXCL8) upon stimulation with the pro-inflammatory cytokines IL-1 and TNF- . TNF-α acted in synergy with IL-17, a recently identified « danger signal », and increases the capacity of intestinal but not pulmonary EC to produce CCL20. This synergistic effect can be explained by the preferential upregulation of IL-17 receptor expression on intestinal EC upon TNF- stimulation. The exposure of intestinal EC to HIV did not affect their ability to produce CCL20 and CXCL8; however, exposure to HIV altered the production of these chemokines by alveolar EC, consistent with their selective permissiveness to infection. In conclusion, our results demonstrate that (i) HIV does not interfere directly with the ability of intestinal EC to attract Th17 cells and neutrophils and that (ii) the ability of intestinal EC to recruit the Th17 cells via CCL20 production is selectively dependent on the synergy between TNF- and IL-17. Thus, the depletion of Th17 cells and the shortage in IL-17 in the GALT of HIV-infected subjects may preferentially lead to functional alterations of the intestinal barrier resulting by the alteration of Th17 recruitment in response to CCL20
Going Beyond Counting First Authors in Author Co-citation Analysis
Full text linkThe present study examines one of the fundamental aspects of author co-citation analysis (ACA) - the way co-citation
counts are defined. Co-citation counting provides the data on which all subsequent statistical analyses and mappings
are based, and we compare ACA results based on two different types of co-citation counting - the traditional type that
only counts the first one among a cited work's authors on the one hand and a non-traditional type that takes into
account the first 5 authors of a cited work on the other hand. Results indicate that the picture produced through this non-traditional author co-citation counting contains more coherent author groups and is therefore considerably clearer. However, this picture represents fewer specialties in the research field being studied than that produced through the traditional first-author co-citation counting when the same number of top-ranked authors is selected and analyzed. Reasons for these effects are discussed
Variations on the Author
Full text link“Variations on the Author” discusses two of Eduardo Coutinho’s recent films (Um Dia na Vida, from 2010, and Últimas Conversas, posthumously released in 2015) and their contribution to the general question of documentary authorship. The director’s filmography is characterized by a consistent yet self-effacing form of authorial self-inscription: Coutinho often features as an interviewer that rather than express opinions propels discourses; an interviewer that is good at listening. This mode of self-inscription characterizes him as an author who is not expressive but who is nonetheless markedly present on the screen. In Um Dia na Vida, however, Coutinho is completely absent form the image, while Últimas Conversas, on the contrary, includes a confessional prologue that moves the director from the margins to the center of his films. This article examines the ways in which these works stand out in the filmography of a director who offers new insights into the notion of cinematic authorship
Appropriate Similarity Measures for Author Cocitation Analysis
Full text linkWe provide a number of new insights into the methodological discussion about author cocitation analysis. We first argue that the use of the Pearson correlation for measuring the similarity between authors’ cocitation profiles is not very satisfactory. We then discuss what kind of similarity measures may be used as an alternative to the Pearson correlation. We consider three similarity measures in particular. One is the well-known cosine. The other two similarity measures have not been used before in the bibliometric literature. Finally, we show by means of an example that our findings have a high practical relevance.information science;Pearson correlation;cosine;similarity measure;author cocitation analysis
Dispelling the Myths Behind First-author Citation Counts
Full text linkWe conducted a full-scale evaluative citation analysis study of scholars in the XML research field to explore just how different from each other author rankings resulting from different citation counting methods actually are, and to demonstrate the capability of emerging data and tools on the Web in supporting more realistic citation counting methods. Our results contest some common arguments for the continued
use of first-author citation counts in the evaluation of scholars, such as high correlations between author rankings by first-author citation counts and other citation
counting methods, and high costs of using more realistic citation counting methods that are not well-supported by the ISI databases. It is argued that increasingly available digital full text research papers make it possible for citation analysis studies to go beyond what the ISI databases have directly supported and to employ more
sophisticated methods
koamabayili/VECTRON-author-checklist: VECTRON author checklist
No full textWe have done our best to complete the author checklist relating to the use of animals in the hut study. Note that the objective for the hut study was to evaluate the IRS treatment applications for residual efficacy against Anopheles mosquitoes, including the local An. coluzzii mosquito population. Cows were only used to attract mosquitoes into the huts and no tests were carried out directly on the cows. The author checklist is intended for use with studies where experiments are carried out on animals, which is why we have had such difficulty in completing this for the hut study, as many of the questions do not relate to how the cows were used
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