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Einfluss der Elektromyostimulation auf die physische und psychische Verfassung von Patienten, die mit intensiver Chemotherapie behandelt werden
Full text linkIm Rahmen einer Behandlung mit intensiver Chemotherapie und teils nachfolgender Stammzelltransplantation kommt es bei vielen Patienten zu einer deutlichen Reduktion der körperlichen Leistungsfähigkeit und im Verlauf in vielen Fällen zur Entwicklung einer Fatigue. Die Elektromyostimulation (EMS) ist eine seit Jahren im Breitensport und in der Rehabilitation erfolgreich eingesetzte effektive Methode für die Verbesserung der körperlichen Fitness. Mit der Fragestellung, ob Elektromyostimulation sicher und effektiv bei Patienten mit intensiver Chemotherapie eingesetzt werden kann, wurden 81 Patienten in einer prospektiven, randomisierten und kontrollierten Studie untersucht.
Nach Randomisierung in eine EMS- und eine Kontrollgruppe erhielten Patienten, die mit einer intensiven Chemotherapie behandelt wurden, Physiotherapie und in der EMS-Gruppe zusätzlich Elektromyostimulation (eingesetztes Gerät: Myopuls 2000 D). Nach Instruktion über die korrekte Verwendung des Gerätes sollte die selbstständige Anwendung fünf Mal pro Woche für jeweils 15 Minuten an beiden Oberarmen und Oberschenkeln erfolgen.
Die primären Endpunkte der Studie waren das Auftreten von Elektromyostimulation-assoziierten Nebenwirkungen (Sicherheit) sowie die Beurteilung der Durchführbarkeit der Trainingsmethode. Die sekundären Endpunkte umfassten den Effekt auf die körperliche Leistungsfähigkeit, gemessen durch den 6-Minuten-Gehtest und den Short Physical Performance Battery-Test (SPPB), sowie den Einfluss auf die psychische Verfassung, die mit dem Multidimensional Fatigue Inventory (MFI-20) und dem EORTC Quality of Life Questionnaire (EORTC QLQ-C30) erhoben wurde. Zusätzlich wurden die Krankenhausaufenthaltsdauer und das Auftreten von Infektionen dokumentiert. Die Messparameter wurden vor Beginn der Chemotherapie (T1) sowie bei Entlassung aus dem Krankenhaus (T2) erhoben. 14 Patienten schieden vorzeitig aus der Studie aus. Gründe hierfür waren Widerruf der Einverständniserklärung, Verlust der Fähigkeit zur selbstständigen Anwendung oder Tod (krankheitsbedingt oder Chemotherapie-assoziiert). Final konnten Daten von 34 Patienten der EMS- Gruppe und 33 Patienten der Kontrollgruppe ausgewertet werden.
Schwerwiegende Elektromyostimulation-assoziierte Nebenwirkungen traten nicht auf, so dass die Anwendung auch für ein solch schwer krankes und intensiv behandeltes Patientenkollektiv als sicher angesehen werden kann. Die Trainingsmethode erwies sich als gut durchführbar, da 24 von 34 Patienten Elektromyostimulation mit 2/3 der vorgegebenen Trainingszeit anwendeten. Im Gruppenvergleich zeigten sich statistisch signifikante Unterschiede zwischen T1 und T2 zugunsten der EMS-Gruppe in dem SPPB-Test (p=0,038), den Kategorien „körperliche Fatigue“ (p=0,022) und „reduzierte Motivation“ (p=0,029) des MFI-20 und den Skalen „kognitive Funktion“ (p=0,034) und „Fatigue“ (p=0,017) des EORTC QLQ-C30.In the context of intensive chemotherapy treatment with subsequent stem cell transplantation, many patients experience a significant reduction in physical performance and an increase in fatigue. Electromyostimulation (EMS) is an effective method for improving physical fitness that has been successfully used for years in sports and rehabilitation. 81 patients were examined in a prospective, randomized, controlled study to determine whether electromyostimulation can be used safely and effectively in patients undergoing intensive chemotherapy.
After randomization into an EMS and a control group, all patients received physiotherapy and in the EMS group additional electromyostimulation (device used: Myopuls 2000 D). After instructions on correct application, the device should be used independently five times a week for 15 minutes each on both upper arms and thighs.
The primary endpoints of the study were the occurrence of side effects associated with electromyostimulation (safety) and the assessment of the feasibility of the training method. The secondary endpoints included the effect on physical performance measured by the 6-minute walking test and the short physical performance battery (SPPB) test, as well as the effect on mental health measured by the Multidimensional fatigue inventory (MFI-20) and the EORTC quality of life questionnaire (EORTC QLQ-C30). In addition, the length of hospitalization and the occurrence of infections were documented. The physical and psychological tests were performed before the start of chemotherapy (T1) and on discharge from hospital (T2).
14 patients dropped out of the study prematurely. Reasons for this were withdrawal of consent, loss of ability to use the drug independently, or death (associated with illness or chemotherapy). A total of 34 patients from the electromyostimulation group and 33 patients from the control group were evaluated. Severe EMS associated side effects did not occur, so that the application can be considered safe for such a seriously ill and intensively treated patient group. The training method also proved to be feasible since 24/34 patients used electromyostimulation with a relevant training time of 2/3 of the prescribed time. A group comparison showed statistically significant differences between T1 and T2 in favor of the EMS group. This difference could be measured as significant using the SPPB (p=0.038), the categories "physical fatigue" (p=0.022) and "reduced motivation" (p=0.029) of the MFI-20 and the scales "cognitive function" (p=0.034) and "fatigue" (p=0.017) of the EORTC QLQ-C30
B-Zell-Rezeptor-vermittelte Therapieansätze für das Mantelzelllymphom im Fab-Format
Full text linkLymphome sind Neoplasien des lymphatischen Systems, die man in Hodgkin- und Non-Hodgkin-Lymphome einteilen kann. In der Gruppe der Non-Hodgkin-Lymphome unterscheidet man des Weiteren zwischen B- und T-Zell-Neoplasien. B-Zell Lymphome bestehen aus entarteten B-Lymphozyten und haben einen heterogenen Krankheitsverlauf. Das Mantelzelllymphom gehört zu den B-Zell Non-Hodgkin-Lymphomen und macht nur etwa 6 – 9 % aller Lymphome aus. Als Ursprungszelle gilt eine periphere Antigen-naive B-Zelle aus der inneren Mantelzone eines Lymphfollikels. Die pathognomonische genetische Veränderung ist die chromosomale Translokation t(11;14), die zu einer Überexpression von Cyclin D1 führt. Die Therapie des Mantelzelllymphoms ist palliativ und stellt eine Herausforderung dar. Eine Kombination aus Chemo- und Immuntherapie stellt die Basis der Therapie dar. Durch eine Intensivierung der Induktionstherapie bei jungen, körperlich fitten Patienten kann die Prognose verbessert werden. Viele Patienten sprechen nur schlecht auf die Therapie an, weshalb die mittlere Lebenserwartung bei nur fünf Jahren liegt.
Eine B-Zelle besitzt aufgrund genetischer Rekombinationsprozesse einen für sie einzigartigen B-Zell Rezeptor, der sich in seiner variablen Region von den B-Zell Rezeptoren anderer B-Zellen unterscheidet. Aufgrund des monoklonalen Ursprungs von Mantelzelllymphom Zellen besitzen alle Lymphom Zellen eines Mantelzelllymphoms einen identischen B-Zell Rezeptor. Die natürliche Aufgabe von B-Zell Rezeptoren liegt in der Erkennung von Antigenen. Da alle malignen Zellen eines Mantelzelllymphoms identische B-Zell Rezeptoren tragen, wird durch diese immer das gleiche Antigen erkannt. LRPAP1 konnte als Antigen von etwa 45% aller Mantelzelllymphome identifiziert werden.
Das Ziel dieser Arbeit liegt in der Entwicklung eines Therapiekonzeptes für das Mantelzelllymphom, das über die Integrierung des Antigens LRPAP1 den B-Zell Rezeptor der Lymphom Zellen als Zielstruktur erkennt. Hierfür wird LRPAP1 als Fab-Konstrukt kloniert und exprimiert, das in seiner Form dem Antigen bindenden Fragment eines Antikörpers angelehnt ist. Anschließend wird dieses Konstrukt, das als BAR-body benannt wurde, auf spezifische Bindung an Mantelzelllymphom Zellen getestet. Über die Kopplung an eine Wirkkomponente (ETA – Toxin) wird weiterhin das therapeutische Potential des BAR-body evaluiert.Lymphomas are neoplasias of the lymphatic system that can be divided into Hodgkin and non-Hodgkin lymphomas. In the group of non-Hodgkin's lymphomas, a distinction is also made between B-cell and T-cell neoplasia. B-cell lymphomas consist of degenerate B-lymphocytes and have a heterogeneous course of disease. mantle cell lymphoma belongs to the B-cell non-Hodgkin's lymphomas and accounts for only about 6 - 9 % of all lymphomas. The cell of origin is a peripheral antigen-naive B-cell from the inner mantle zone of a lymph follicle. The pathognomonic genetic alteration is the chromosomal translocation t(11;14), which leads to an overexpression of cyclin D1. The therapy of mantle cell lymphoma is palliative and challenging. A combination of chemo- and immunotherapy is the basis of therapy. The prognosis can be improved by intensifying induction therapy in young, physically fit patients. Many patients respond poorly to the therapy, which is why the average life expectancy is only five years.
Due to genetic recombination processes, each B-cell possesses a B-cell receptor that is unique for it and differs in its variable region from the B-cell receptors of other B-cells. Due to the monoclonal origin of mantle cell lymphoma cells, all lymphoma cells of a mantle cell lymphoma have an identical B-cell receptor. The natural function of B-cell receptors is the recognition of antigens. Since all malignant cells of a mantle cell lymphoma carry identical B-cell receptors, they recognize the same antigen. LRPAP1 has been identified as the antigen of about 45% of all mantle cell lymphomas.
The aim of this work is to develop a therapeutic concept for mantle cell lymphoma that recognizes the B-cell receptor of lymphoma cells as a target structure by integrating the antigen LRPAP1. For this purpose, LRPAP1 is cloned and expressed as a Fab construct, which in its form is based on the antigen-binding fragment of an antibody. Subsequently, this construct, which we designated BAR-body, is tested for specific binding to mantle cell lymphoma cells. The therapeutic potential of the BAR-body is further evaluated by coupling it to a cytotoxic component (ETA - toxin)
Prospektive Studie zur Vitamin D3-Substitution in der OPTIMAL>60/DR.CHOP-Studie : Prüfung einer sicheren und zuverlässigen Anwendung der Formel nach van Groningen et al. auf einen Zielwert von 65 ng/ml im Vorfeld einer Rituximab-Therapie & Evaluation der Wirksamkeit einer Erhaltungsdosis von 20.000 IU
Full text linkDie Prävalenz des Vitamin D-Mangels in Deutschland ist hoch. Für Patienten, die an
einem diffus großzelligen B-Zell-Lymphom erkrankt sind, geht ein Vitamin D-Mangel
mit einer schlechteren Prognose einher. Es konnte gezeigt werden, dass insbesondere
Patienten mit diffus großzelligem B-Zell-Lymphom und Behandlung mit R-CHOP bei
Vitamin D-Spiegeln ≤8 ng/ml ein signifikant kürzeres Überleben haben. Bei Spiegeln
von 65 ng/ml konnte experimentell eine optimierte Wirksamkeit von CD20-Antikörpern
ermittelt werden. Eine Substitutionsdosis für Vitamin D3 kann nach der van Groningen
et al.-Formel berechnet werden. Diese Arbeit überprüft die Übertragbarkeit der Formel
auf den Zielwert von 65 ng/ml an 100 Patienten innerhalb der OPTIMAL>60/DR.CHOP-Studie. Der Vitamin D-Spiegel wurde zum ersten Staging, InterimRestaging bzw. Abschluss-Staging sowie nach jeder Substitutionsdosis mit Vitamin D3
bestimmt. Zur Beurteilung der klinischen Sicherheit wurden unerwünschte Ereignisse
3. und 4. Grades bei Patienten mit und ohne hochdosierter Vitamin D3-Substitution
gegenübergestellt. Als historische Vergleichsgruppe dienten die ersten 135 Studienpatienten vor Einführung der Vitamin D3-Substitution in der OPTIMAL>60/DR.CHOPStudie.
14,3% der Patienten erreichten nach einer Substitutionsdosis den Zielwert von 65
ng/ml, durchschnittlich betrug der Anstieg 27,8 ng/ml, auf 45,6±18,7 ng/ml. In weiteren
Substitutions-Schritten erreichten die Patienten im Mittel 52,6±13,8 ng/ml nach einer
zweiten bzw. 56,0±9,6 ng/ml nach einer dritten Dosis. In der OPTIMAL>60/DR.CHOPStudie wird die Formel nach Amendment Nummer drei in einer modifizierten Variante
angewandt. Diese verwendet eine höhere Dosierung, um den Zielspiegel zu erreichen.
Mit 20.000 IU Vitamin D3 wöchentlich ließ sich der Mittelwert der gesamten Gruppe bis
zum Interim-Restaging bzw. Abschluss-Staging aufrechterhalten. Bei höheren Vorwerten (ab ca. 44 ng/ml) war die Dosierung jedoch nicht vollkommen zuverlässig. Unerwünschte Ereignisse 3. und 4. Grades, insbesondere Hyperkalzämien und assoziierte
Beschwerden, traten nach hochdosierter Vitamin D3-Gabe nicht häufiger auf. Dies
spricht für eine sichere Anwendung einer Vitamin D3-Substitution in einer nach van
Groningen et al. berechneten Dosierung.The prevalence of vitamin D deficiency in Germany is high. For patients suffering from
diffuse large cell B-cell lymphoma, vitamin D deficiency is associated with a worse
prognosis. It was shown that especially patients with diffuse large cell B-cell lymphoma
treated with R-CHOP have a significantly shorter survival at vitamin D levels ≤8 ng/ml.
At levels of 65 ng/ml, an optimal efficacy of CD20 antibodies could be determined experimentally. A substitution dose for vitamin D3 can be calculated according to the van
Groningen et al. formula. This work examines the transferability of the formula to the
target value of 65 ng/ml in 100 patients within the OPTIMAL>60/DR.CHOP study. The
vitamin D level was determined at the first staging, interim or final staging and after
each substitution dose with vitamin D3. To assess clinical safety, adverse events of
grade 3 and 4 were compared in patients with and without high-dose vitamin D3 substitution. The first 135 study patients before the introduction of vitamin D3 substitution in
the OPTIMAL>60/DR.CHOP study served as the historical comparison group.
14.3% of the patients reached the target value of 65 ng/ml after one substitution dose,
the average increase was 27.8 ng/ml, to 45.6±18.7 ng/ml. In further substitution steps,
patients achieved an average of 52.6±13.8 ng/ml after a second dose and 56.0±9.6
ng/ml after a third dose. Since amendment number three of the OPTIMAL>60/DR.CHOP study, the formula is used in a modified variant. It uses a higher
dosage to reach the target level. With 20.000 IU vitamin D3 per week, the mean value
of the whole group could be maintained until interim or final staging. However, the dosage was not completely sufficient for higher previous values (from approximately 44
ng/ml). Grade 3 and 4 adverse events, in particular hypercalcemia and associated
complaints, did not occur more frequently after high-dose vitamin D3 administration.
This indicates a safe application of vitamin D3 in a dosage calculated according to van
Groningen et al.
Going Beyond Counting First Authors in Author Co-citation Analysis
Full text linkThe present study examines one of the fundamental aspects of author co-citation analysis (ACA) - the way co-citation
counts are defined. Co-citation counting provides the data on which all subsequent statistical analyses and mappings
are based, and we compare ACA results based on two different types of co-citation counting - the traditional type that
only counts the first one among a cited work's authors on the one hand and a non-traditional type that takes into
account the first 5 authors of a cited work on the other hand. Results indicate that the picture produced through this non-traditional author co-citation counting contains more coherent author groups and is therefore considerably clearer. However, this picture represents fewer specialties in the research field being studied than that produced through the traditional first-author co-citation counting when the same number of top-ranked authors is selected and analyzed. Reasons for these effects are discussed
B-Zell-Rezeptor vermittelte Therapieansätze des primären ZNS-Lymphoms
Full text linkDas primäre ZNS-Lymphom (PZNSL) zählt zu den hochmalignen B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphomen vom diffus großzelligen Typ. Seit dem Ausbruch der AIDS-Epidemie in den 80er-Jahren kam es zu einer Zunahme der Inzidenz dieses Tumors, da eine starke Assoziation zwischen dem primären ZNS-Lymphom und Immunsuppression besteht. Bei immunkompetenten Patienten handelt es sich um einen seltenen Tumor des Lymphsystems, der vorwiegend ab dem 5. Lebensjahrzehnt diagnostiziert wird.
Sein Auftreten im ZNS stellt eine Herausforderung für die Behandlung dar. Im Vordergrund der Therapie stehen hirngängige Chemotherapien, vor allem Methotrexat, und die Ganzhirnbestrahlung.
Trotz dieser intensiven Therapien, die mit starken Nebenwirkungen behaftet sind, kommt es häufig zu Rezidiven, welche mit einer schlechten Prognose des Gesamtüberlebens einhergehen. Aus diesem Grund ist es wichtig, dass an neuen, gut wirksamen und nebenwirkungsarmen Therapieansätzen geforscht wird. Über den B-Zell-Rezeptor (BZR) erkennen B-Lymphozyten ein für sie spezifisches Antigen, wobei jeder B-Lymphozyt einen in der variablen Region etwas unterschiedlichen BZR besitzt.
Da B-Zell-Lymphome von einer entarteten B-Zelle, dem malignen Klon, ausgehen, besitzt jede B-Zelle eines B-Zell-Lymphoms einen identischen BZR, der sie von allen anderen, gesunden B-Lymphozyten unterscheidet. Mit der Entdeckung von BZR-Antigenen maligner Lymphome ergibt sich ein neues, hochspezifisches Therapiekonzept, welches ausschließlich den malignen B-Zell-Klon über dessen B-Zell-Rezeptor angreift. Dieses neue Therapiekonzept wurde BARs („B-cell receptor antigens for reverse targeting“) genannt. Bei circa 67% der Patienten mit PZNSL exprimieren die Lymphomzellen einen BZR, welcher spezifisch das Antigen und BAR Neurabin I bindet. In welchem Format BARs und damit Neurabin I therapeutisch eingesetzt werden können ist unklar. BAR-Bodies integrieren BARs in ein Fab-Antikörper-Format, wobei die variablen Domänen der Schwer- und Leichtkette durch die DNA-Sequenz eines BZR-Antigens, zum Beispiel Neurabin I, ersetzt werden. Ein Neurabin-BAR-Body wurde in dieser Arbeit hergestellt und an das Pseudomonas aeruginosa Exotoxin A gekoppelt, welches nach Internalisierung über den BZR als toxische Wirkkomponente dienen soll. Das BAR-Body-Konstrukt wurde in einem pCES1-Vektor über mehrere Zwischenschritte kloniert und von TGI E. coli-Bakterien exprimiert. Die spezifische Bindung des BAR-Body an Lymphomzellen und deren Internalisierung wurde mittels Durchflusszytometrie ermittelt. Nach Änderung des Fab-Formats in eine reduzierte, nur noch die Schwerkette enthaltende Form, konnte eine spezifische Bindung und Internalisierung nachgewiesen werden. In Zytotoxizitäts-Assays konnte die spezifische Lyse einer, mit einem Neurabin-spezifischen BZR transfizierten, Lymphomzelllinie gezeigt werden. Diese Arbeit beschreibt eine erste potentielle Therapieform des primären ZNS-Lymphoms, welche ausschließlich den malignen Klon trifft, indem die spezifische BZR-Antigen-Interaktion ausgenutzt wird.The primary CNS lymphoma (PCNSL) is an aggressive diffuse large B-cell-Non-Hodgkin-lymphoma. Since the AIDS-epidemic in the 80ies, the incidence of this tumor has increased due to the correlation between primary CNS lymphoma and immunosuppression. In immunocompetent patients, it is a rare tumor of the lymph system, which occurs mainly after the 5th life-decade. Its appearance in the central nervous system poses a challenge for its therapy. Chemotherapy, mostly Methotrexat, and brain radiation are the mainly used therapeutic options. However, they go along with many side effects and even after successful completion of therapy, relapses occur frequently and lead to poor overall-survival.
For these reasons new and effective therapies with less side effects are needed urgently.
B-lymphocytes recognize antigens specific for them via their B-cell receptor (BCR), each B-lymphocyte having a slightly different BCR in the variable region to cover a wide variety of antigens. As B-cell lymphomas emanate from a degenerate B-cell, the malignant clone, each B-cell of a B-cell lymphoma has an identical BCR that distinguishes it from all other healthy B-lymphocytes. With the discovery of B-cell receptor antigens of malignant lymphomas results a new, highly specific therapy concept, which exclusively attacks the malignant B-cell clone via its B-cell receptor. This new therapy concept was called BARs (“B-cell receptor antigens for reverse targeting”). In about 67% of patients with primary CNS lymphoma, the lymphoma cells express a B-cell receptor on their surface that specifically binds the antigen and BAR Neurabin I. In what format BARs and thus Neurabin I can be used therapeutically is unclear.
BAR-Bodies integrate BARs into an antibody Fab-format, replacing the variable domains of the heavy and light chains with the DNA sequence of a B-cell receptor antigen. A Neurabin-BAR-Body was constructed and coupled to the Pseudomonas aeruginosa exotoxin A to serve as a toxic component after internalization via the B-cell receptor of the lymphoma cell. The BAR-Body construct was cloned in a pCES1-vector through intermediate steps and expressed by TGI E. coli bacteria. The specific binding of the BAR-Body to lymphoma cells and their internalization was determined by flow cytometry. After changing the Fab-format to a reduced form containing only the heavy chain, specific binding and internalization could be demonstrated. Cytotoxicity assays revealed the specific lysis of a lymphoma cell line transfected with a Neurabin I specific BZR. This work describes the first potential therapy form of primary CNS lymphoma that exclusively targets the malignant clone by exploiting the specific BZR antigen interaction
Integration of the B Cell Receptor Antigen Neurabin-I into an IgG1 Antibody Format for the Treatment of Primary Diffuse Large B Cell Lymphoma of the CNS
No full textDiese Arbeit stellt ein IgG1-Therapieformat vor, das die malignen B-Lymphozyten des primären diffus großzelligen B-Zell-Lymphoms des zentralen Nervensystems über den Neurabin-I-reaktiven B-Zell-Rezeptor angreift. Die Ergebnisse der zugrundeliegenden Versuche zeigen, dass durch dieses Therapieformat in vitro maligne Zellen gezielt zerstört werden können.
Maligne B-Lymphozyten des primären diffus großzelligen B-Zell-Lymphoms des zentralen Nervensystems weisen einen intakten B-Zell-Rezeptor auf und haben somatisch rekombinierte und hypermutierte Immunglobulin-Gene. Dies indiziert, dass die Zellen im Rahmen einer Keimzentrumsreaktion Kontakt mit einem Antigen hatten und fortlaufend durch das Antigen stimuliert werden. Für B-Zell-Rezeptoren des primären diffus großzelligen B-Zell-Lymphoms des zentralen Nervensystems wurde das im Nervengewebe exprimierte Protein Neurabin-I als dominierendes Antigen identifiziert, auf dessen Reiz hin die Zellen proliferieren. Die Neurabin I-reaktiven B-Zell-Rezeptoren stellen eine tumorspezifische Oberflächenstruktur der malignen Klone dar. Über diese können durch Verwendung des B Zell-Rezeptor-Antigens Neurabin-I die Tumorzellen im Rahmen des BAR-Konzepts (B cell receptor antigens for reverse targeting) angegriffen werden.
In dem durch diese Arbeit beschriebenen Versuch wurde ein Abschnitt des Neurabin-I-Epitops anstelle der variablen Domänen der leichten und schweren Kette eines Immunglobulins in ein IgG1-Format kloniert. Das Konstrukt wird IgG1-Neurabin-I-BAR-Body genannt. Nach Klonierung, Expression in humanen Zellen und Aufreinigung wurde der BAR-Body in vitro getestet. Es konnte nachgewiesen werden, dass der BAR-Body spezifisch an Zielzellen bindet, die einen Neurabin-I-reaktiven B-Zell-Rezeptor auf der Oberfläche exprimieren, wodurch die Zielzellen für Effektorzellen markiert werden. So konnte eine durch Effektorzellen vermittelte Lyse der mit dem BAR-Body beladenen Tumorzellen erreicht werden.
Der Einsatz des BAR-Bodys in vivo ist dadurch limitiert, dass dieser vermutlich die Blut-Hirn-Schranke nicht gut überwinden kann. Es bedarf eines auf den BAR-Body angewandten Konzepts zur Überwindung der Blut-Hirn-Schranke, das gleichzeitig eine Interaktion des BAR-Bodys mit dem B-Zell-Rezeptor gewährleistet. Wenn ein solches Konzept gefunden wird, könnten Patienten mit dem untersuchten Therapieformat von einer höchst spezifisch auf die Tumorzellen gerichteten Behandlung profitieren, die voraussichtlich mit geringeren Nebenwirkungen einhergeht als eine Polychemotherapie.This study presents an IgG1 therapy format that attacks the malignant B lymphocytes of the primary diffuse large B cell lymphoma of the central nervous system via the neurabin-I reactive B cell receptor. The in vitro results of the underlying experiments show that malignant cells can be destroyed specifically by means of this therapy format.
Malignant B lymphocytes of the primary diffuse large B cell lymphoma of the central nervous system have an intact B cell receptor and have rearranged immunoglobulin genes with somatic hypermutation. This indicates that the cells were in contact with an antigen during a germinal center reaction and are continuously stimulated by this antigen. For B cell receptors of primary diffuse large B cell lymphomas of the central nervous system the protein neurabin-I, which is expressed in the neural tissue, was identified as the dominant antigen, upon which the cells proliferate. Neurabin-I reactive B cell receptors represent a tumor-specific surface structure of the malignant clones. The tumor cells can be attacked via these receptors by using the B cell receptor antigen neurabin-I in an approach termed BAR (B cell receptor antigens for reverse targeting).
In the experiment described in this paper, a section of the neurabin-I epitope was cloned into an IgG1 format replacing the variable domains of the light and heavy chain of an immunoglobulin. This construct is designated IgG1-neurabin-I-BAR-body. After cloning, expression in human cells and purification, the BAR-body was tested in vitro. It was shown that the BAR-body specifically binds to target cells expressing a neurabin-I reactive B cell receptor on the surface, thereby labeling the target cells for effector cells. In this way, effector cell mediated lysis of the tumor cells which were loaded with the BAR-body could be achieved.
The use of the BAR-body in vivo is limited by the fact that the BAR-body is probably not able to cross the blood-brain barrier well. A concept applied to the BAR-body is required to overcome the blood-brain barrier, whereas such a concept at the same time must ensure interaction of the BAR-body with the B cell receptor. If such a concept could be found, patients are likely to benefit from a treatment that targets tumor cells very specifically and thus is likely to be associated with fewer side effects than polychemotherapy
Variations on the Author
Full text link“Variations on the Author” discusses two of Eduardo Coutinho’s recent films (Um Dia na Vida, from 2010, and Últimas Conversas, posthumously released in 2015) and their contribution to the general question of documentary authorship. The director’s filmography is characterized by a consistent yet self-effacing form of authorial self-inscription: Coutinho often features as an interviewer that rather than express opinions propels discourses; an interviewer that is good at listening. This mode of self-inscription characterizes him as an author who is not expressive but who is nonetheless markedly present on the screen. In Um Dia na Vida, however, Coutinho is completely absent form the image, while Últimas Conversas, on the contrary, includes a confessional prologue that moves the director from the margins to the center of his films. This article examines the ways in which these works stand out in the filmography of a director who offers new insights into the notion of cinematic authorship
Appropriate Similarity Measures for Author Cocitation Analysis
Full text linkWe provide a number of new insights into the methodological discussion about author cocitation analysis. We first argue that the use of the Pearson correlation for measuring the similarity between authors’ cocitation profiles is not very satisfactory. We then discuss what kind of similarity measures may be used as an alternative to the Pearson correlation. We consider three similarity measures in particular. One is the well-known cosine. The other two similarity measures have not been used before in the bibliometric literature. Finally, we show by means of an example that our findings have a high practical relevance.information science;Pearson correlation;cosine;similarity measure;author cocitation analysis
Klinische und genetische Charakterisierung von leukämisch-verlaufenden Follikulären Lymphomen und CLL mit t(14;18)
No full textIm Mittelpunkt dieser Arbeit standen zwei indolente Non-Hodgkin-Lymphome, das Follikuläre Lymphom (FL) und die chronische lymphatische Leukämie (CLL). Es wurde jeweils eine Untergruppe der beiden Erkrankungen betrachtet, die ein Charakteristikum der anderen Entität enthält: Die FL-Patient*innen wiesen eine selten vorkommende leukämische Ausschwemmung auf (leukämisch-verlaufende Follikuläre Lymphome, LFL) und die CLL-Patient*innen trugen die Translokation t(14;18), die charakteristisch für das FL ist, jedoch nur selten bei der CLL vorkommt.
Das primäre Ziel der vorliegenden Arbeit bestand darin, festzustellen, ob und inwiefern sich die Untergruppen untereinander sowie im Vergleich zur ursprünglichen Erkrankung ähneln oder unterscheiden. Darüber hinaus wurde untersucht, ob charakteristische genetische Veränderungen bei LFL-Patient*innen dazu beitragen, dass Lymphomzellen in das periphere Blut emigrieren.
Dazu wurden klinische, zytogenetische und IgHV-Status-Daten (IgHV: immunoglobulin heavy chain variable region) von insgesamt 32 LFL-Patient*innen sowie 91 CLL-Patient*innen mit Translokation t(14;18) gesammelt. Außerdem wurde bei allen Patient*innen mithilfe des Next-Generation-Sequencing eine Mutationsanalyse von 25 Genen durchgeführt. Zusätzlich wurde bei den LFL-Patient*innen DNA aus unterschiedlichen Geweben untersucht, um potentielle Mutationen im peripheren Blut, Lymphknoten und Knochenmark vergleichen zu können. Anschließend wurden die erzielten Ergebnisse mit Daten der jeweilig übergeordneten Entität gegenübergestellt.
Die LFL-Patient*innen zeigten bei Erstdiagnose klinische Merkmale, die auf eine höhere Tumorlast im Vergleich zu den FL-Patient*innen hindeuten könnten: Ein höherer FLIPI (Follicular Lymphoma International Prognostic Index)-Score, erhöhte LDH (Laktatdehydrogenase)-Werte, niedrigere Hämoglobin-Werte, eine erhöhte Anzahl befallener Lymphknoten-Regionen sowie sehr häufiger Knochenmarkbefall.
Abgesehen von diesen klinischen Unterschieden wurden hinsichtlich des IgHV-Status, der Zytogenetik und der molekulargenetischen Analyse keine weiteren Besonderheiten gefunden, die die Patient*innen mit FL und leukämischen Verlauf von denen mit einer rein nodalen Variante unterscheiden würden. Zudem ergab sich in den durchgeführten Genanalysen kein Hinweis darauf, warum Lymphomzellen ins periphere Blut ausgeschwemmt werden. Die Mutationsanalysen verschiedener Gewebeproben, die zum gleichen Zeitpunkt entnommen wurden, zeigten eine hohe intraindividuelle Homogenität.
Die CLL-Patient*innen mit Translokation t(14;18) unterschieden sich im Vergleich zur CLL-Vergleichsgruppe, bei der der Translokationsstatus nicht explizit bestimmt worden war, durch einen häufiger mutierten IgHV-Status sowie ein verändertes zytogenetisches und molekulargenetisches Profil. Dabei war in der CLL-Gruppe mit t(14;18) die Trisomie 12 häufiger zu finden, während die Deletionen 11q und 17p seltener waren. Genmutationen in ATM, SF3B1 und POT1, die sonst typisch für die CLL sind, waren in dieser Gruppe hingegen kaum vorhanden oder fehlten ganz.
Im direkten Vergleich teilen das leukämisch-verlaufende Follikuläre Lymphom und die CLL mit t(14;18) zwar die Translokation, jedoch zeigten die Ergebnisse dieser Arbeit aufgrund fehlender relevanter zytogenetischer und genetischer Gemeinsamkeiten, dass es sich in dieser Hinsicht um zwei eigenständige Krankheitsentitäten handelt.
Zukünftige Forschungsvorhaben zu LFL-Patient*innen sollten Gesamt-Genom- beziehungsweise Gesamt-Exom-Analysen beinhalten, um genetische Veränderungen abzudecken, die für den leukämischen Verlauf charakteristisch sein könnten. Sinnvollerweise sollten dabei Proben aus verschiedenen Geweben, beispielsweise aus Lymphknoten und peripherem Blut, entnommen werden. Darüber hinaus muss die klinische Relevanz der Translokation t(14;18) bei CLL-Patient*innen hinsichtlich ihrer Prognose, ihres Therapieansprechens und des Gesamtüberlebens untersucht werden, um eine bestmögliche Behandlung dieser Patient*innen zu ermöglichen
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