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Biomolekulare Spuren früher Kindheitstraumata: Zusammenhang von PTBS-Symptomschwere und Telomerlänge mononukleärer Zellen des peripheren Blutes
No full textHintergrund: Aktuelle wissenschaftliche Erkenntnisse deuten darauf hin, dass eine Posttraumatische Belastungsstörung, kurz PTBS, mit einer beschleunigten leukozytären Telomerverkürzung einhergeht.
Ziel: Untersucht werden sollte der Zusammenhang zwischen der PTBS-Symptomschwere und einer Verkürzung der Telomerlänge in mononukleären Zellen des peripheren Blutes (engl. PBMCs).
Methodik: Im Rahmen der Doktorarbeit wurden insgesamt 65 Studienteilnehmende eingeschlossen, diese gliederten sich in 46 Patienten mit einer PTBS nach sexualisierter und/oder körperlicher Gewalt in der Kindheit und/oder Jugend und 19 gesunde Kontrollpersonen. Der Schweregrad der PTBS wurde mithilfe der Clinician-Administered PTSD Scale for DSM-5, kurz CAPS-5, erfasst, die Telomerlängenmessung in PBMCs erfolgte mit einer quantitativen monochromen Multiplex-Polymerase-Kettenreaktion (MMqPCR).
Ergebnisse: Es fand sich kein Unterschied in der relativen mittleren Telomerlänge zwischen PTBS-Betroffenen und Kontrollpersonen und es konnte kein Dosis-Wirkungseffekt zwischen der Schwere der PTBS und einer Verkürzung der Telomerlänge in PBMCs nachgewiesen werden. Die Ergebnisse dieser Doktorarbeit stehen im Gegensatz zu vielen, aber nicht allen früheren Studien zu Zusammenhängen zwischen einer PTBS und einer Verkürzung von Telomerlängen.
Schlussfolgerung: Diese Studie liefert keine Hinweise auf eine Telomerverkürzung durch traumatischen Stress, ein Zusammenhang ist jedoch nicht ausgeschlossen, da die Kontrollgruppe relativ klein war. Zudem könnte es sein, dass sich eine Telomerverkürzung lediglich in Phasen erhöhter Stressbelastung mit gesteigertem Energiebedarf, wie beispielsweise der Postpartumphase, zeigt
Krankheitsbilder der Gastroenterologie im Tagebuch des Dr. Johann Franc (1649-1725)
No full textDie Grundlage dieser Dissertation stellen 14 ausgewählte gastroenterologische Kapitel aus dem Praxisjournal "Ephemeris" des Ulmer Arztes Dr. Johann Franc (1649-1725) dar, welche in überwiegend lateinischer Sprache verfasst wurden und hinsichtlich Transkription und Übersetzung bearbeitet wurden. Der Schwerpunkt der Diskussion liegt auf den Kapiteln "Ileum" (Störung der Darmpassage) und "Cardialgia" (Magenbeschwerden). Nach einem Überblick über die Geschichte der Gastroenterologie werden die verschiedenen medizinischen Theorien aus dem Übergang vom 17. zum 18. Jahrhundert erläutert. Anhand der Schwerpunktkapitel werden die Therapieansätze des Ulmer Stadtarztes mit denen seiner hochangesehenen zeitgenössischen ärztlichen Kollegen des 17. und 18. Jahrhunderts verglichen und untersucht, ob Francs Maßnahmen mit den Behandlungsmethoden dieser Zeit übereinstimmen
ALS-related TBK1 mutations alter the formation of stress granules in motor neurons
No full textStress granules (SG) are membrane-less structures that consist of ribonucleic acid (RNA) and proteins. They form in response to cellular stress in the cytosol. Recently, SG have emerged as part of the pathogenesis in different neurodegenerative diseases, amongst them amyotrophic lateral sclerosis (ALS). This study found the protein TANK-binding-kinase 1 (TBK1) to be resident in SG of healthy human-induced-pluripotent-stem-cell (hiPSC) derived neurons. A TBK1 mutation is one potential cause leading to the onset of ALS. To date, the protein is known to be involved in autophagy and innate immunity. This work aimed to explore a potential impact of an ALS-TBK1 mutation on stress granule formation. Western Blots and Immunocytochemistry were performed on healthy and ALS-TBK1 mutant, patient derived hiPSC motor neurons. The cells were previously treated with heatshock as a cellular stressor.
It was found that TBK1 mutant motor neurons (mTBK1 MN), contrary to healthy cells, presented less SG after heatshock. Additionally, the rate of apoptosis in mTBK1 MN increased significantly after treatment and after a recovery period. However, the autophagic flux was not impacted by stress.
As C9ORF72 converges with TBK1 on its function in autophagy, it was also further explored regarding SG metabolism. This mutation showed more SG than control cells after heatshock. In summary, these findings strongly suggest a previously unknown role of TBK1 in SG formation. It seems to be a function independently from autophagy and distinct to C9ORF72. This work provides important new insights in the TBK1 pathology, opens possibilities for new therapeutic strategies and emphasizes the relevance of SG metabolism to ALS and neurodegenerative diseases
Patient-derived pancreatic cancer organoids as a preclinical model to predict drug response
No full textPatient-derived organoids (PDO) represent a promising choice for elaborating personalized medicine to treat pancreatic cancer (PC), as PDOs share high concordance with the parental tumour. Standardized drug screenings can be carried out on such organotypic cultures, allowing robust drug response prediction and further elaboration of individualized treatment. Therefore, establishing a PDO-based pharmacotyping platform represents a valuable in vitro tool to support clinician decisions for tailored therapy.
The current doctoral thesis aims to validate the robustness, reliability, and feasibility of the presented drug response prediction method through the repetition of standardized drug screenings on a representative set of PDOs isolated from both primary pancreatic tumours and liver metastasis. Subsequently, haematoxylin-eosin (HE) histology and immunostainings (for the proliferation marker Ki-67) were conducted to validate PDO cell culture. Finally, correlations between PDO-based in vitro drug response prediction and patient response to therapy was examined to prove the power of prediction of our approach.
In conclusion, reliability was validated on four PDO lines, twelve PDOs were isolated from patients with confirmed PC. Ten PDOs assigned a heterogenous response to the standard-of-care chemotherapeutic agents in palliative PC therapy. The response to the single chemotherapeutic agents illustrated by areas under the curves of the PDOs were clustered with the Jenks natural breaks (JNB) optimization. Finally, the developed prediction model robustness was tested in one clinical case.
Overall, the present study introduces a practicable organoid-based preclinical approach to accurately predict drug response and foster the establishment of precision medicine in clinical routine
Reliance on digital technologies and its implications for decision-making behavior
No full textIn contemporary decision-making environments, the reliance on digital technologies and its implications for decision-making behavior require thorough examination. First, reliance on digital technologies may be optimized in order to foster a less biased and more reflective use of such technologies. This involves identifying the drivers of digital technology reliance as well as mechanisms to potentially mitigate behavioral barriers such as an aversion against relying on digital technologies. Second, the use of digital technologies affects individual decision-making behavior, including information processing, shifts in learning behavior and judgment, as well as decision quality and creativity.
This cumulative doctoral thesis comprises two experimental studies and one literature review that jointly advance our understanding of reliance on digital technologies and their effects in decision-making contexts.
Part 1 examines how disclosing information and thinking styles shape algorithm reliance in a forecasting setting. Findings from two experimental studies indicate that disclosing an algorithm’s inner workings significantly increases algorithm reliance up to a certain threshold, suggesting a concave relationship between information load and algorithm reliance. Analytic thinking and disclosing an algorithm’s inner workings have a joint effect on algorithm reliance, with thinking style characteristics affecting the underlying driver of advice source credibility in different ways.
Part 2 shows, in an experimental study, how big data analytics may influence subordinates’ behavior in a participative budgeting setting. In a sales-oriented scenario, the results show that big data forecasts may mitigate budgetary slack by reducing perceived uncertainty. Further analyses reveal that big data forecasts are particularly effective under high uncertainty conditions.
Part 3 provides a systematic literature review of 118 empirical studies published in high-quality business- and management-related journals. The findings are structured into three clusters: (i) the reliance on digital technologies and its influencing factors, (ii) the effects of digital technologies on the decision-making process and (iii) their effects on decision outcomes. Based on the highly diverse and context-dependent results, the review culminates in a research agenda that opens potential perspectives and starting points for future researchers
Klinische Veränderung von Patienten mit chronisch verschlossenen Herzkranzgefäßen nach interventioneller ambulanter Rekanalisation – eine prospektive Single-Center Follow-up-Studie
No full textChronisch verschlossene Herzkranzgefäße sind häufig bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit zu finden. Studien haben bereits einen positiven Effekt der PCI auf die Lebensqualität gezeigt, die Datenlage ist jedoch gering. Daher wurden 52 Patienten mit einem CTO mittels PCI behandelt und zu Beginn, nach 3 Monaten, sowie nach 12 Monate der Seattle Angina Questionnaire zur Beuteilung der Lebensqualität der Patienten erhoben. Zudem wurde Patientencharakteristika und weitere Einflussfaktoren auf einen positiven Effekt geprüft. Es konnte gezeigt werden, dass die Patienten eine signifikante Verbesserung der Angina Stabilität, Angina Frequenz und der Krankheitsakzeptanz nach PCI haben. Zudem konnte der Gesamt-SAQ signifikant verbessert werden. Bei den weiteren Einflussfaktoren zeigte lediglich ein niedriger SAQ zu Beginn einen signifikanten Einfluss auf ein besseres Outcome, sodass dieser der beste prädiktive Faktor war.
Die Auswahl der Patienten, welche sich für eine CTO-PCI eignen sollten daher anhand der klinischen Symptomatik ausgewählt werden. Hierfür kann der Seattle Angina Questionnaire als Entscheidungshilfe dienen
Digitale Medien als Tool für User Empowerment in der Gemeindepsychiatrie am Beispiel der GPV-Webseiten der Testlandkreise Ravensburg und Bodenseekreis
No full textDas Ziel der Studie war es, Betroffenen mit psychischen Erkrankungen in ihrer Lebensführung und Teilhabe im Sinne eines User Empowerments zu unterstützen. Methodisch wurden dazu zwei Webseiten mit regionalen Angeboten und Online-Forum erstellt. Zwei Erhebungen erfolgten von 2019 bis 2021 durch selbstentwickelte Fragebögen und Testphase. An der Studie nahmen insgesamt 123 Betroffene teil (53 % männlich) mit täglicher Internetnutzung bis zu zwei Stunden (37,5 %) teil. Es zeigte sich ein Informationszuwachs der ambulanten/stationären Behandlung (R² ≥ 0,13). Den Vorsorgeplan bewerteten 29,3 % als hilfreich, 81,8 % stimmten einer sozialrechtlichen Unterstützung zu, 66.2 % fanden neue Angebote über die Karte mit Suchfunktion, 60,1 % bewerteten das Online-Forum als nützlich und 59,2 % stimmten zu, im Online-Forum einen Austausch zu finden, welcher sonst nicht möglich wäre. Zusammenfassend sind die Webseiten in der Lage, Informationslücken zu verringern. Dadurch wäre es möglich, Teilhabe zu fördern und eine soziale Integration in der Region zu schaffen
Development of layered sodium transition metal oxides as cathode materials for sodium-ion batteries
No full textWith the objective to reach net-zero carbon emissions, mobile and stationary electrical energy storage is gaining significant importance. Currently these applications are dominated by lithium-ion batteries, however, concerns about vulnerable supply chains and potential supply shocks call for a complementary battery technology. Sodium-ion batteries (SIB) are currently developed and commercialized by academia as well as industry and hold the potential as a cost-effective and complementary battery technology to today’s most affordable lithium-ion batteries, if the energy density of sodium-ion batteries can be improved further.
This thesis addresses various current challenges of layered oxide cathode materials for the next generation of high-energy sodium-ion batteries in three scientific publications.
The first publication, presented in Section 3.1, addresses Na+/vacancy orderings in P2-type layered oxides as cathode active material (CAM) for SIBs. By comparing the closely related materials P2-NaxNi1/3Mn2/3O2 and P2-NaxMn3/4Ni1/4O2, the chemical and structural context of Na+/vacancy orderings are uncovered using various experimental and computational methods. A guideline to estimate the tendency for Na+/vacancy orderings is proposed and crosschecked against various cathode compositions and literature reports. The guideline can serve to design new P2-type layered oxide cathode materials with improved cycling stability based on the absence of Na+/vacancy orderings.
The second publication, presented in Section 3.2, takes a closer look at P2-NaxMn3/4Ni1/4O2 addressing the synthesis, structure, electrochemistry and robustness against storage in moist air. This publication explores the relationship between composition, temperature and crystal structure and investigates the synthesis route for a phase pure P2-type material in detail. The as-prepared material exhibits stacking faults, which are described and quantified for the first time and discussed with respect to the synthesis route. The P2-NaxMn3/4Ni1/4O2 CAM exhibits attractive performance in electrochemical half-cells, however, a significant capacity decay occurs during the first cycles. Lastly, a model storage experiment was performed to evaluate the reactivity of the developed P2-NaxMn3/4Ni1/4O2 cathode material with moist air.
The third publication, presented in Section 3.3, addresses the origin of capacity fade in P2-NaxMn3/4Ni1/4O2. Three main aging mechanisms are isolated and their origin uncovered, namely surface densification, intra-crystalline cracking and Jahn-Teller distortion. To the best of my knowledge, this is the first scientific report providing proof for surface densification in P2-type layered oxides.
The findings are then discussed in Section 4 in the context of recent scientific literature. Guidelines for the design of high-performance layered oxide cathode materials are proposed and as-designed cathode materials are presented. Finally, future directions for the development of powerful layered oxide cathode materials for the next generation of high-energy SIBs are suggested in Section 5
Therapy resistance of glioblastoma: a comparison of pretreated and untreated samples
No full textIn cancer therapy and medicine in general, resistance is a major issue, that limits treatment success and patients’ survival. This particularly applies to glioblastoma (GB), a primary brain tumor, that is very difficult to treat due to its heterogeneity, poor treatment response and rapid recurrence. In addition, life expectancy of GB patients is only 14 months despite standard treatment – however there is no standard treatment for tumor recurrence.
In this work an attempt was made to induce resistance in GB samples in form of cancer stem cells from primary patient material by exposing them to different concentrations of drugs. The cells were then examined by exposing them to the same drugs again and measuring metabolic activity, cell cycle distribution, living cell numbers and cell count. This attempt to induce resistance was shown to be unsuccessful in terms of altered response to therapy, leaving us with a range of possible adjustments to the procedure.
In comparison, a pair of samples from the same patient was examined, with one sample from the primary tumor before therapy, and the other from the recurrence after standard
chemotherapy with temozolomide (TMZ). These portrayed larger differences in cell culture as well as in response to the same drugs. Differences could also be seen in expression and phosphorylation of several proteins (Table 4, Table S 2), with up- and downregulation of growth and apoptosis associated proteins, with no certain tendencies as to which of the two cell populations would be more resistant to the applied treatment.
The overall poor therapy response calls for new treatment strategies. A range of possible treatment approaches are presented here that have shown promising results in studies. Combination of drugs can re-sensitize and block escape routes, especially if given in a specific order, allowing lower doses. Repurposing existing drugs for other diseases and ethical considerations are also described. To view the tumor from an evolutionary perspective, the fitness landscape is introduced, where main subclones reside on peaks and are often targeted through standard therapy, turning peaks into valleys, and the other way around. The challenge in using this model for therapeutic decisions is predicting what the new peak would be and whether it will be populated, i.e. if a resistant recurrence will occur or not. In this dynamic model, adaptive therapy is suggested, where therapy is only given when growth is observed and the main goal 71 is to control and cull the main subclone, instead of killing it and pushing for new main clones to prosper.
Therefore, there are many possibilities, and the challenge is finding the fitting therapy for each patient. This is where personalized therapy is suggested, where not only the tumor, but also the patient as a whole, as well as medical ethics are considered
Charakterisierung der DNA-Methylierung im Riesenzelltumor des Knochens
No full textDer Riesenzelltumor des Knochens (RZTK) ist ein seltener, semimaligner Tumor des Knochens, der lokal aggressiv wächst und zu Rezidiven nach Kürettage neigt.
Eine Herausforderung dieses Tumors ist die histologische Abgrenzung zu anderen riesenzellhaltigen Knochenläsionen (RZKL), wie der Aneurysmatischen Knochenzyste, dem Chondroblastom, dem Nicht-ossifizierenden Fibrom oder dem Braunen Tumor im Rahmen eines Hyperparathyreoidismus. Die korrekte Diagnosestellung ist wichtig, da die therapeutischen Ansätze dieser riesenzellhaltigen Läsionen fundamental unterschiedlich sind. Eine wichtige Rolle im RZTK scheint die G34W Mutation im H3F3A-Gen zu spielen, welche in den mononukleären Stromazellen von > 90 % aller RZTKs nachgewiesen werden kann. Wenngleich zahlreiche Studien einen Zusammenhang zwischen Histon-Mutationen und Alterationen des DNA-Methylierungsstatus nahelegen, ist das DNA-Methylierungsprofil im RZTK weitestgehend unbekannt.
Ziel dieser Arbeit war daher die Erhebung des DNA-Methylierungsprofils verschiedener RZTK-Zelllinien und -Gewebeproben, und der Vergleich mit anderen RZKL und nicht-neoplastischen Knochenzellen, um basierend hierauf potenzielle diagnostisch nutzbare Biomarker für die Diagnostik sowie ein besseres Verständnis für die Tumorbiologie im RZTK und dessen Ursprungszelle zu erlangen.
In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass der RZTK durch ein ausgeglichenes globales DNA-Methylierungsprofil charakterisiert ist, welches sich jedoch deutlich von anderen RZKL und physiologischen Knochenzellen unterscheidet. Die hierbei am stärksten differenziell methylierten CpG-Loci konnten den Promoterregionen von 465 Genen zugeordnet werden. Da die DNA-Methylierung einer der bedeutendsten Regulationsmechanismen der Genexpression darstellt, wurde für ausgewählte Gene eine Korrelation zwischen dem Promoter-Methylierungsstatus und den Expressionsleveln geprüft. Hierdurch konnte gezeigt werden, dass die Promoterregion der Gene CDKN1A und CDKN2A im RZTK hypermethyliert und die Genexpression supprimiert ist. Sowohl RZTK-Zelllinien als auch -Gewebeproben waren in Abgrenzung zu den anderen untersuchten RZKL und physiologischen Knochenzellen auf immunochemischer Ebene negativ für die entsprechenden Zellzyklus-Proteine p16 und p21. Durch Behandlung von RZTK-Zelllinien mit dem demethylierenden Agens 5‘-Azacitidin konnte eine deutliche Steigerung der Genexpression induziert und p16 und p21 teilweise auch auf Proteinebene wieder nachgewiesen werden.
Eine entsprechende Behandlung der RZTK-Zelllinien mit dem CDK4/6-Inhibitor Palbociclib zeigte hingegen keine relevante Reduktion der Zellproliferation, wohingegen die Behandlung mit dem pan-CDK-Inhibitor Flavopiridol zu einer deutlichen, möglichweise jedoch unspezifischen, Reduktion der Zellviabilität führte.
Zusätzlich konnte gezeigt werden, dass auch die Expression von PTEN, reguliert durch eine hypermethylierte Promoterregionen, im RZTK unterdrückt wird, sodass sich möglichweise eine Inhibition des PI3K/Akt/mTOR-Signalwegs als weitere Therapieoption, ggf. auch in Kombination mit einem CDK-Inhibitor, anbieten würde.
In vergleichenden Untersuchungen zwischen RZTK-Primarius und -Rezidivproben ergaben sich keine signifikanten Unterschiede, was nahelegt, dass Alterationen des DNA-Methylierungsprofils im Rahmen der Tumorprogression keine relevante Rolle spielen. Ebenso zeigte sich in dieser Arbeit kein direkter Einfluss einer Denosumab-Therapie auf das DNA-Methylierungsmuster des RZTK. Jedoch konnte gezeigt werden, dass die Denosumab-Therapie durch Elimination der osteoklastären Riesenzellen indirekt das DNA-Methylierungsmuster im Gewebe verändert.
Passend hierzu konnte gezeigt werden, dass die drei bekannten Zellpopulationen im RZTK distinkte DNA-Methylierungsprofile aufweisen. Anhand eines etablierten Rechenmodells konnten die DNA-Methylierungsprofile der unterschiedlichen Zellpopulationen im RZTK-Gewebe berechnet werden. Die Ergebnisse sind die Plattform für weitere Untersuchungen, um dieses in silico Modell auch in vivo zu validieren.
Zudem legen erste Ergebnisse dieser Arbeit nahe, dass die H3F3A-mutierten Stromazellen im RZTK osteoblastären Ursprungs sind.
Die Ergebnisse belegen, dass die Änderung der DNA-Methylierung ein relevanter Mechanismus in der Pathogenese des RZTK ist. Es sind künftig weitere Untersuchungen notwendig, um diese Daten an größeren Kohorten zu prüfen und möglichweise ein weiteres Verständnis dafür zu erlangen, über welchen Mechanismus die H3F3A-G34W Mutation das DNA-Methylierungsmuster im RZTK verändert