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Synthèse et relations structure-activité cytotoxique et antibactérienne des dirchromones
Get PDFL’exploration de l’espace chimique biologiquement pertinent requiert l’utilisation de règles ou de sources d’inspiration permettant de circonscrire les recherches au sein de l’immensité des assemblages possibles des atomes de carbone. Parmi ces stratégies, l’examen de substances d’origine naturelle conserve une place de choix, tant parce qu’elles fournissent des pistes qui auraient été difficilement accessibles par synthèse classique que parce qu’elles sont le résultat de coévolution de formes de vie les sécrétant précisément pour influencer d’autres organismes. Antérieurement, l’étude de l’arbuste Dirca palustris a permis d’y découvrir une famille de molécules soufrées, les dirchromones, présentant des activités cytotoxique et antibactérienne contre Staphylococcus aureus. Leur chaîne latérale comportant un vinylsulfoxyde les classe à l’écart des autres chromones végétales et leur fait donc couvrir une nouvelle niche de l’espace chimique. Cependant, leur faible abondance dans la plante ne permettait pas d’aller au-delà de leur simple catalogage. Dans le cadre de cette thèse, trois objectifs étaient donc poursuivis: développer une voie de synthèse de la dirchromone qui soit à la fois accessible, flexible et économe en étapes; déterminer la ou les caractéristiques structurales les plus critiques pour les activités biologiques; et explorer les relations entre des modifications structurales systématiques et les activités cytotoxique et antibactérienne. Dans un premier temps, une synthèse totale des dirchromones a été développée afin de contourner les écueils rencontrés par des approches classiques, avec comme étapes clé un réarrangement de Pummerer de transfert d’oxydation inusité et le premier exemple de réarrangement de Baker-Venkataraman en conditions d’énolisation douce rapporté dans la littérature. La démarche complète comporte sept étapes ayant permis de préparer la dirchromone à l’échelle du gramme avec un rendement global de 21 % à partir de réactifs facilement accessibles. Cette même synthèse s’est avérée adaptable, permettant d’introduire des substituants à de nombreuses positions du squelette et également de préparer d’autres chromones courantes. À ce stade, la cytotoxicité de la dirchromone synthétique a été validée sur 13 lignées cellulaires cancéreuses. En second lieu, mettant à profit cette synthèse, différentes modifications structurales ont été introduites sur le fragment moléculaire rendant la dirchromone unique, à savoir sa chaîne latérale soufrée. Il en ressort notamment que le degré d’oxydation du soufre est capital à l’expression de ses activités biologiques, le sulfoxyde étant plus cytotoxique alors que la sulfone est plus antibactérienne et le sulfide inactif dans les deux cas. Afin de mieux comprendre l’implication de la chaîne latérale sur la réactivité de la dirchromone, cette dernière a été soumise à un test pour mesurer son caractère d’accepteur de Michael par une réaction avec de la cystéamine suivie par résonnance magnétique nucléaire. Devant le comportement surprenant observé, les produits de la réaction ont été caractérisés, mettant en évidence une séquence de réactions combinant une addition de Michael, une élimination du fragment méthylsulfinyl et des conversions oxydoréductrices. La fluorescence de certains de ces produits a également permis de mettre en évidence l’occurrence de réactions similaires au sein du cytosol de cellules traitées avec la dirchromone. Troisièmement, 32 analogues de la dirchromone présentant différents substituants (méthylations, hétéroatomes, acylations et alkoxydations avec différentes longueurs et ramifications de chaînes alkyles, modifications du cycle) ont été préparés et criblés pour leurs activités cytotoxiques, antibactérienne gram-positive et antifongique. Les résultats ont montré une absence de corrélation entre les activités cytotoxique et antibactérienne, suggérant des mécanismes de toxicité distincts. Quelques dérivés ont montré de fortes différences d’activité, notamment par une réduction de la cytotoxicité par des groupements hydroxyle ou nitrile, alors que ce dernier augmentait le potentiel antibactérien. L’activité antifongique a émergé au fil de l’élongation des chaînes alkoxydes. Ces derniers dérivés, ainsi que la dirchromone bromée ou avec un cycle aromatique supplémentaire, sont légèrement plus cytotoxiques que le composé parent. Cependant, dans l’ensemble, le pharmacophore de la dirchromone a maintenu son activité dans la majorité des cas. Ce dernier pan du projet a donc démontré la robustesse de la dirchromone vis-à-vis la substitution de son noyau de base. Cette thèse marque donc une avancée de l’accessibilité et de la compréhension des activités biologiques des dirchromones en fonction de leur structure. Elle a permis de jeter un peu de lumière sur une portion de l’espace chimique biologiquement pertinent qui auparavant demeurait inexplorée et hors d’atteinte, offrant ainsi des perspectives de recherche plus précises autour de ce squelette unique.
The exploration of biologically relevant chemical space requires that some rules or sources of inspiration are used so as to achieve some degree of focus while scouting the vastness of theoretically possible carbon atoms assemblies. Among such strategies, the examination of naturally occurring substances retains a place of choice, both because this approach offers insight into structures that would have been hardly accessible through classical synthesis and because natural products are the result of constant coevolution of life forms secreting them precisely to influence other organisms. Previously, a study of the shrub Dirca palustris had led to the discovery of a family of sulfur-bearing compounds, dirchromones. These exerted cytotoxic activity and antibacterial potential against Staphylococcus aureus, and they covered a new niche of the chemical space owing to their peculiar side chain featuring a vinylsulfoxide moiety. However, their low availability from the plant material did not allow for more than mere cataloguing. In the course of this thesis, three objectives were therefore pursued: developing a synthesis of dirchromone combining accessibility, flexibility and a reasonable number of steps; determining the most relevant structural characteristics towards the biological activities; and exploring the relationship between systematic structural modifications and the cytotoxic and antibacterial activities. To begin with, a total synthesis of dirchromones was designed so as to circumvent the shortcomings of classical approaches, featuring as key steps an unusual Pummerer rearrangement allowing for an oxidation transfer, and the first reported example of a soft-enolization Baker-Venkataraman rearrangement. The whole protocol comprises seven steps which allowed to prepare dirchromone at the gram scale with an overall yield of 21 % from readily accessible reagents. The same synthesis was shown to be flexible, giving access to multiple substitutions of the core structure and also to other common chromones. At this stage, the cytotoxicity of synthetic dirchromone was confirmed on 13 malignant cell lines. Secondly, thanks to this synthetic route, various structural modifications were incorporated to the moiety that makes dirchromone unique, i.e., its sulfur-bearing side chain. This revealed in particular that the oxidation level of the sulfur was pivotal to the expression of the biological activities, with the sulfoxide being more cytotoxic whereas the sulfone was more antibacterial and the sulfide inactive in both cases. In order to grasp a broader understanding of the implication of the lateral chain on dirchromone’s reactivity, the latter was subjected to a study of its Michael acceptor behavior by reacting it with cysteamine and following the reaction by nuclear magnetic resonance. Since a surprising outcome was observed, some reaction products were characterized, highlighting a reaction sequence comprising a Michael addition, the elimination of the methylsufinyl fragment and redox conversions. The fluorescence of some of these products also highlighted that similar reactions occurred within the cytosol of cells to which dirchromone was administered. Furthermore, 32 analogs of dirchromone featuring various substituents (methylation, heteroatoms, acylation or alkoxidation with various chain lengths and branching, modification of the cyclic core) were prepared and screened for their cytotoxic, anti-Gram-positive bacteria and antifungal activities. The results showed a lack of correlation between antibacterial and cytotoxic activities, suggesting distinct toxicity mechanisms. A few derivatives induced strong difference in activity, especially by reducing cytotoxicity upon the introduction of hydroxyl or nitrile group, whereas the latter increased the antibacterial activity. An antifungal activity also arose as the alkoxide substituents’ chain length increased. The latter as well as dirchromones featuring a bromide or an additional aromatic ring were slightly more cytotoxic than the parent compound. That being said, as a whole, the pharmacophore of dirchromone maintained its activity in the majority of cases. This last part of the project therefore outlined the robustness of dirchromone towards substitution of its core structure. This thesis therefore furthered the accessibility and the understanding of the biological activities of dirchromone with regard to its structure. It hence shed a bit of light on a portion of the biologically relevant chemical space that previously remained unexplored and beyond reach, offering more precise research perspectives around this unique molecular entity
Étude de la composition chimique et de l'activité biologique de Dirca palustris L
No full textAujourd’hui encore, près de la moitié des médicaments autorisés par les agences gouvernementales sont des molécules d’origine naturelle, ou des composés dérivés de celles-ci. Il existe encore un vaste potentiel de découverte de nouvelles molécules à intérêt thérapeutique chez les plantes, y compris dans le domaine du cancer où les besoins sont importants. L’arbuste nord-américain endémique Dirca palustris L. (dirca des marais), de la famille des Thymelaeaceae, a été utilisé par les Premières Nations du nord-est du continent pour traiter le cancer. Cette plante a donc été sélectionnée pour la recherche de têtes de série potentielles. Elle a fait l’objet de peu d’études phytochimiques, et l’activité cytotoxique in vitro importante de ses extraits n’a pas été expliquée à ce jour.\ud
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L’objectif principal de ce projet consistait à procéder au fractionnement bioguidé d’un extrait au dichlorométhane de l’écorce, du bois et des racines du dirca des marais, en vue d’isoler un ou plusieurs composés responsables de l’activité, particulièrement envers les cellules cancéreuses du poumon A-549. Plusieurs étapes de fractionnement chromatographique successives ont permis d’isoler 33 molécules appartenant à différentes familles chimiques. Les plus notables sont deux orthoesters diterpéniques de type daphnane, la huratoxine et la wikstrotoxine A; une famille de nouveaux métabolites secondaires soufrés, baptisés dirchromones, ainsi que la dircoxépine, de structure apparentée; et plusieurs nouveaux composés phénoliques, dont des alkyllignanes baptisés dircanols. On y retrouve également des lignanes, des flavones, un stilbène, une dicoumarine, une chromone, des phénylpropanoïdes et divers autres composés phénoliques. Tous les composés isolés ont été identifiés pour la première fois chez D. palustris. De ceux-ci, une vingtaine sont de nouvelles entités chimiques jamais rapportées dans la littérature.\ud
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Les daphnanes isolés permettent d’expliquer en partie la forte cytotoxicité des extraits (IC50 de 0,027 ?g/mL sur A-549 pour la fraction contenant les daphnanes). Les dirchromones y contribuent également par une activité cytotoxique variant selon la structure. Cette activité est sélective envers les cellules cancéreuses colorectales DLD-1. La plus importante activité est observée pour la structure de base de cette nouvelle classe de composés, la dirchromone, avec un IC50 de 1.0 ?M contre DLD-1 (contre 9 ?M et 10 ?M sur WS-1 et A-549), suivie de près par les dirchromones méthoxylées. Ces composés soufrés possèdent également une activité antibactérienne (MIC90 entre 7.8 et 62.5 ?M sur Staphylococcus aureus). Enfin, certains composés phénoliques isolés montrent également une activité cytotoxique.\ud
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Bref, ce projet a permis d’expliquer en partie l’activité cytotoxique de Dirca palustris L., en plus d’élargir les connaissances phytochimiques à son sujet. Il a notamment été l’occasion de rapporter pour la première fois des métabolites secondaires soufrés de structure originale chez les Thymelaeaceae
Going Beyond Counting First Authors in Author Co-citation Analysis
Get PDFThe present study examines one of the fundamental aspects of author co-citation analysis (ACA) - the way co-citation
counts are defined. Co-citation counting provides the data on which all subsequent statistical analyses and mappings
are based, and we compare ACA results based on two different types of co-citation counting - the traditional type that
only counts the first one among a cited work's authors on the one hand and a non-traditional type that takes into
account the first 5 authors of a cited work on the other hand. Results indicate that the picture produced through this non-traditional author co-citation counting contains more coherent author groups and is therefore considerably clearer. However, this picture represents fewer specialties in the research field being studied than that produced through the traditional first-author co-citation counting when the same number of top-ranked authors is selected and analyzed. Reasons for these effects are discussed
Variations on the Author
Get PDF“Variations on the Author” discusses two of Eduardo Coutinho’s recent films (Um Dia na Vida, from 2010, and Últimas Conversas, posthumously released in 2015) and their contribution to the general question of documentary authorship. The director’s filmography is characterized by a consistent yet self-effacing form of authorial self-inscription: Coutinho often features as an interviewer that rather than express opinions propels discourses; an interviewer that is good at listening. This mode of self-inscription characterizes him as an author who is not expressive but who is nonetheless markedly present on the screen. In Um Dia na Vida, however, Coutinho is completely absent form the image, while Últimas Conversas, on the contrary, includes a confessional prologue that moves the director from the margins to the center of his films. This article examines the ways in which these works stand out in the filmography of a director who offers new insights into the notion of cinematic authorship
Appropriate Similarity Measures for Author Cocitation Analysis
Get PDFWe provide a number of new insights into the methodological discussion about author cocitation analysis. We first argue that the use of the Pearson correlation for measuring the similarity between authors’ cocitation profiles is not very satisfactory. We then discuss what kind of similarity measures may be used as an alternative to the Pearson correlation. We consider three similarity measures in particular. One is the well-known cosine. The other two similarity measures have not been used before in the bibliometric literature. Finally, we show by means of an example that our findings have a high practical relevance.information science;Pearson correlation;cosine;similarity measure;author cocitation analysis
Dispelling the Myths Behind First-author Citation Counts
Get PDFWe conducted a full-scale evaluative citation analysis study of scholars in the XML research field to explore just how different from each other author rankings resulting from different citation counting methods actually are, and to demonstrate the capability of emerging data and tools on the Web in supporting more realistic citation counting methods. Our results contest some common arguments for the continued
use of first-author citation counts in the evaluation of scholars, such as high correlations between author rankings by first-author citation counts and other citation
counting methods, and high costs of using more realistic citation counting methods that are not well-supported by the ISI databases. It is argued that increasingly available digital full text research papers make it possible for citation analysis studies to go beyond what the ISI databases have directly supported and to employ more
sophisticated methods
koamabayili/VECTRON-author-checklist: VECTRON author checklist
No full textWe have done our best to complete the author checklist relating to the use of animals in the hut study. Note that the objective for the hut study was to evaluate the IRS treatment applications for residual efficacy against Anopheles mosquitoes, including the local An. coluzzii mosquito population. Cows were only used to attract mosquitoes into the huts and no tests were carried out directly on the cows. The author checklist is intended for use with studies where experiments are carried out on animals, which is why we have had such difficulty in completing this for the hut study, as many of the questions do not relate to how the cows were used
Author-wise bibliometric analysis based on entropy.
No full textAuthor-wise bibliometric analysis based on entropy.</p
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