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Skin drug delivery from different lipid vesicular systems
Full text linkDie Haut ist das größte Organ des menschlichen Körpers und bietet Möglichkeiten für die Aufnahme von Medikamenten. Der Haut-Arzneistoff-Transfer besitzt viele attraktive Vorteile gegenüber anderen Arten der Darreichung. Auf der anderen Seite ist die Haut aber auch eine ausgezeichnete biologische Barriere, die der Permeation von Stoffen physikalisch-chemische Grenzen setzt. In den vergangenen Jahrzehnten wurden zahlreiche Studien durchgeführt, um diese Probleme zu überwinden und neue Ansätze für Haut-Transfer-Systeme zu entwickeln. Unter diesen neuen Techniken stellen vesikuläre Lipidsysteme eine vielversprechende Strategie zur Verbesserung der Haut-Arzneistoff-Transfers dar.
In dieser Dissertation wurden verschiedene vesikuläre Lipidsysteme, konventionelle Liposomen, Tween 80-basierte verformbare Liposomen, Invasomen und Ethosomen, hergestellt und charakterisiert, um den Haut-Transfer von Ferulensäure zu verbessern. Die Ferulensäure wird in der traditionellen chinesischen Medizin angewendet und besitzt ein breites Spektrum an therapeutischen Wirkungen gegen verschiedene Krankheiten. Wie in-vitro-Permeations- und Depositionsstudien zeigten, können der Transfer durch die Haut und die Einlagerung von Ferulensäure in die Haut durch gut entwickelte Lipidvesikel verbessert werden. Darüber hinaus wurden verschiedene vesikuläre Lipidsysteme mit zwei weiteren Modellarzneistoffen, Carboxyfluorescein und Temoporfin, entwickelt und charakterisiert, um den Einfluss verschiedener Lipidvesikelsysteme auf Permeation und Deposition zu beurteilen. Darüber hinaus wurden verschiedene Applikationsmodi, einschließlich der finiten und infiniten Dosierung, entwickelt und untersucht. In-vitro-Penetrations- und Depositionsstudien zeigten, dass unterschiedliche vesikuläre Lipidsysteme entsprechend ihrer Zusammensetzung, dem eingeschlossenen Arzneistoff sowie des Applikationsmodus variable Haut-Arzneistoff-Transfer-Effekte erzielen.
Eine Vielzahl möglicher Mechanismen für die Verbesserung des Haut-Arzneistoff-Transfers mit verschiedenen Lipidvesikeln wurde im Detail diskutiert. Diese legen nahe, dass der Haut-Arzneistoff-Transfer nicht nur durch die Interaktion zwischen den Liposomen und der Haut sondern ebenfalls durch die Wechselwirkungen zwischen Liposom und Arzneistoff und zwischen Arzneistoff und Haut beeinflusst wird.Skin is the largest organ of the human body and offers a glorious route for delivering drugs because skin drug delivery brings forth many attractive advantages over other routes of administration. On the other hand, however, skin is also an excellent biological barrier, which imposes physicochemical limitations to the type of permeants which can traverse it. Over the past decades, numerous studies have been performed to overcome the problems associated with skin delivery and also a number of novel skin delivery systems and approaches have been developed. Among these novel techniques, lipid vesicular systems may offer a promising strategy for improving skin drug delivery.
In this doctoral dissertation, different lipid vesicular systems including conventional liposomes, Tween 80-based deformable liposomes, invasomes and ethosomes were prepared and characterized in order to improve the skin delivery of ferulic acid, which is a traditional Chinese medicine exhibiting a wide range of therapeutic effects against various diseases. As can be seen from in vitro permeation and deposition study, skin permeation flux and skin deposition of ferulic acid could be significantly improved by well developed lipid vesicles. Moreover, different lipid vesicular systems containing another two model drugs, Carboxyfluorescein and Temoporfin, were developed and characterized in order to evaluate and compare the influence of different lipid vesicular systems on their skin penetration and deposition behaviors. In addition, different application modes, including application of finite dosage and infinite dosage, were involved and investigated. In vitro penetration and deposition studies revealed that different lipid vesicular systems could possibly provide variable skin drug delivery effects according to their composition, entrapped drug as well as application mode applied.
Also, a variety of possible mechanisms have been discussed in details for the enhanced skin delivery of drugs from different lipid vesicles, implying that the skin drug delivery via lipid vesicular systems could be influenced by the interaction not only between the liposomal system and skin but also between the liposome and drugs,
and between skin and drugs
Transfer of lipophilic drugs between liposomal membranes by using the ion-exchange micro-column technique and the fluorescence dequenching effect
Full text linkThe parenteral and oral administration of lipophilic drugs is often problematic because of their low water solubility. Liposomes are composed of relatively biocompatible and biodegradable materials consisting of an aqueous volume entrapped by one or more bilayers of natural and/or synthetic lipids. Therefore, drug-containing liposomal formulations are considered as one of the most promising nano-particle based technologies for drug delivery to solid tumours, sites of inflammation and skin permeation. An understanding of the mechanisms involved in the transport of drug from tissues to plasma, and its subsequent transfer to the liver for degradation, is of great importance. It is necessary to develop an in vitro model to mimic the in vivo transfer of the drug in order to explain the transport mechanisms involved. The present study aims to investigate the factors which influence the transfer of lipophilic drugs and to look for the mechanisms during the drug transfer process. Two in vitro models have been selected in the investigation. The first model is based on the ion-exchange micro-columns. The transfer kinetics of three compounds, paclitaxel, cholesterol and cholesteryl-oleoyl-ether has been investigated. The drugs are transferred from positively (or negatively) charged, unilamellar DOPC (1,2-Dioleoyl-sn-Glycero-3-phosphocholine) donor vesicles to 5 times excess of neutral POPC (1-Palmitoyl-2-oleoyl-snglycero-3-phosphocholine) acceptor vesicles. The vesicles were incubated in the absence of protein and were stable from fusion over the course of the experiment. At different periods of time, donor and acceptor vesicles are separated by passing throughout a column filled with CM Sepharose FF (or DEAE-Sepharose). The transfer of the drugs is then measured by HPLC or LSC
Innovative vectors for non-viral gene therapy using detergent dialysis technique
Full text linkAufgrund diverser Probleme, die die Verwendung viraler Genvektoren hinsichtlich Effizienz und Sicherheit aufwirft, sind nicht-virale Genvektoren derzeit als wertvolle und vielversprechende Alternativen für die Entwicklung zukünftiger therapeutischer Applikationen einzustufen. Um von den Vorteilen nicht-viraler Genvektoren in vollem Umfang profitieren zu können, ist es jedoch notwendig, deren Transfektionseffizienz zu steigern. In den letzen Jahren waren kationische Transfektionsagens-Nukleinsäure-Komplexe Gegenstand intensiver Untersuchungen, die darauf abzielten, die die Transfektionseffizienz steuernden Parameter, zu verstehen. Vor allem das grundlegende Verständnis der hierfür relevanten Mechanismen, angefangen von der Bildung der Komplexe bis hin zu deren intrazellulärem Transportweg, schafft die Basis für die Entwicklung optimal angepasster nicht-viraler Genvektoren für gentherapeutische Anwendungen. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war die Untersuchung eines Dialyse-basierten Verfahrens zur Herstellung von Lipoplexen und Polyplexen, das bereits eingesetzt wurde, um nicht-virale Vektoren auf Lipidbasis für den Transport von Nukleinsäuren zu formulieren. Dieses Verfahren geht zurück auf Reimer et al. (1995), der gezeigt hatte, dass die Zugabe monovalenter kationischer Lipide zu Plasmid-
DNA in Gegenwart nicht-ionischer Tenside zur Bildung hydrophober Komplexe führt. Diese Technik basiert auf der Interaktion kationischer Lipide und pDNA in Anwesenheit des nichtionischen Tensids n-Octyl-β-D-glucopyranosid (OGP). Während der Elimination des Tensids durch Dialyse bildet sich der Komplex aus kationischem Agens und pDNA. Es wird vorausgesetzt, dass das Entziehen des Tensids die Kondensation und Aggregation der DNA fördert. Möglicherweise wird dies durch die intramolekulare Interaktion der Acylketten erleichtert. Als treibende Kraft für die Assoziation von kationischen Lipiden mit DNA sind jedoch elektrostatische Kräfte anzusehen, auch wenn hydrophobe Interaktionen und Hydratationskräfte ihren Anteil zur strukturellen Neuorganisation von spontan gebildeten Lipid-pDNA-Komplexen beitragen. Es ist anzunehmen, dass die genaue Steuerung der DNA-Kondensationsreaktion ausschlaggebend für die Gewinnung geeigneter Lipidoder Polymer-basierter DNA-Partikel zur effizienten Transfektion von Zellen in vitro und in vivo ist
Cochleates: new insights into drug delivery system
Full text linkIn the past most of the investigations related to structural features or formation of cochleates have relied heavily on freeze fracture techniques. In this study, we have investigated cochleates of phosphatidylserines using different microscopy techniques for searching metastable intermediates and their coexistence with cochleates. Based on our morphological exploration, we speculate a probable order of well-defined hierarchical structures in the pathway for cochleate formation. The highlight of our study was the observation that, stack formation was an essential stage in the formation mechanism, as in its absence cochleate formation was hindered. Data from tomographic evaluation demonstrated cochleates to be cylindrically curved bilayers enclosing an inner channel. The dimensions of a cochleate vary statistically with changes in building lipids. We proposed a theoretical model based on these findings in order to predict dimensions of cochleates. We have developed a simple method for preparation of monodisperse cochleate formulations. We used a combined approach employing solvent effect along with controlled mixing by a microfluidic device. Lipid solution in an organic solvent was subjected to fast mixing with very small amount of aqueous solution of binding agent. The novel formulation obtained by this method consisted of microspheres made up of nanocochleates. We presumed that excess of ethanol reduced the bending energy and might have stabilized the interface of lipid stacks reducing the aggregation. The microspheres obtained were characterized using SAXS and electron microscopy and compared with cochleates obtained from preexisting methodologies. In conclusion this project has managed to capture new information regarding the structural details and formation mechanisms of cochleates. A simple, fast, efficient and highly reproducible method with strong control over process parameters was successfully developed for formation of monodispersed cochleate system
Studien zur Beladungskapazität kolloidaler Formulierungen
Full text linkDie vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit Transfererscheinungen liposomaler Formulierungen, indem sie die Freisetzung eines lipophilen Wirkstoffes aus der Liposomenmembran untersucht. Im ersten Teil liegt der Fokus auf der zeitabhängigen in vitro-Interaktion mit humanen Plasmaproteinen. Hierfür wurde an der AF4 eine Methode entwickelt, die eine inkubierte Liposomen-Plasma-Mischung in die für den Transfer relevanten Fraktionen – Albumin, HDL, LDL und Vesikel – fraktioniert. Die Messung der Wirkstofffreisetzung erfolgte über eine radioaktive Markierung. Zeitgleich wurde die Stabilität der Vesikel untersucht, in dem die zeitabhängige Verteilung eines entsprechenden radioaktiven, lipophilen Markers gemessen wurde. Zur Anwendung kamen hierfür Cholesterololeylether (COE) und unterschiedliche DPPC-Label. Die jeweiligen Vor- und Nachteile der Label werden dargestellt.
Die Wirkstofffreisetzung der lipophilen Modellsubstanz Temoporfin (mTHPC) war abhängig von der Membranzusammensetzung. Diese Effekte wurden in einem mathematischen Modell beschrieben. Im zweiten Teil wurde an der Langmuir-Filmwaage eine weitere Methode angewandt, mit der der Transfer des Wirkstoffes an eine Modellmembran – einem POPC-Monolayer – untersucht werden sollte. Dabei konnte festgestellt werden, dass mTHPC innerhalb weniger Minuten zwischen den Membranen austauscht. Selbiges Phänomen konnte noch schneller für weitere, weniger lipophile Wirkstoffe beobachtet werden. Liposomale Formulierungen dieser Wirkstoffe wurden ebenfalls an der AF4 auf ihr Verhalten in humanem Plasma untersucht. Im Gegensatz dazu wurden für den Transfer von Cholesterol Halbwertszeiten über einer Stunde gemessen.The present work deals with transfer phenomena of liposomal formulations, as it examined the release of a lipophilic drug from the liposome membrane. In the first part, the focus was on the time-dependent in vitro-interaction with human plasma proteins. Therefore, a method was developed employing Asymmetrical Flow Field-Flow Fractionation (AF4) technology to fractionize the liposome-plasma mixture, into the relevant transfer fractions - albumin, HDL, LDL and vesicles, after incubation for various time points. The drug release was measured using a radioactive label. At the same time the stability of the vesicles was examined by measuring the time-dependent distribution of a corresponding radioactive lipophilic marker. For this, cholesteryl oleyl ether (COE) and different DPPC-labels were applied. The advantages and disadvantages of both labels are summarized.
Release of the lipophilic model drug temoporfin (mTHPC) was dependent on the composition of the membrane. These effects were described in a mathematical model. In the second part, Langmuir film-balance was applied as an additional method to measure the transfer of a lipophilic drug to a model membrane. Here, this model membrane was formed by a phospholipid monolayer (POPC). It could be observed that liposomal mTHPC exchanged within minutes between the membranes. The same phenomenon was observed even faster for other, less lipophilic active ingredients. Liposomal formulations of these drugs were also examined using AF4 to study their behavior in human plasma. In contrast, half times of more than one hour were measured for the transfer of cholesterol from liposomal membrane to the monolayer
Untersuchungen zur Aufnahme und Transzytose von Liposomen am HepG2-Modell
Full text linkZiel der vorliegenden Arbeit war es, eine Methode zu entwickeln, mit deren Hilfe sich die Transzytose liposomaler Bestandteile an HepG2-Zellen quantifizieren lässt. Die Zellen wurden anhand der Polaritätsentwicklung in vitro charakterisiert, ebenso die verwendeten Liposomen. Ein nicht unwesentlicher Teil der Arbeit beschäftigt sich mit der Auswahl geeigneter Fluoreszenzfarbstoffe für die Markierung der Liposomen. Studien zur Aufnahme und Transzytose verschiedener liposomaler Formulierungen schlossen sich an. Den Abschluss bildet der Vergleich einer ethanolischen Formulierung des Photosensitizers Temoporfin (Foscan) mit zwei liposomalen Formulierungen (Foslipos und Fospeg) bezüglich der Wirkstoffaufnahme und der subzellulären Lokalisation in HT29-Zellen
New nanovesicles for dermal drug delivery
Full text linkConventional liposomes obtained by incorporation of phospholipids and cholesterol in the lipid bilayer do not penetrate efficiently across the skin. In order to overcome the main obstacle of drug penetration, the stratum corneum (SC), the next generations of flexible liposomes exhibiting higher skin penetrability was developed by many researchers. The lipid bilayer of flexible liposomes is composed of unsaturated phospholipids and penetration enhancer, which destabilizes the bilayer structure and generates the elasticity of lipid bilayer. Hitherto, among the characteristics of liposome, e.g. particle size, surface charge, flexibility of lipid bilayer, it was and still is not completely clear which characteristic(s) should be more intensively considered in order to improve the drug penetrability, and what should be the ideal characteristic of surfactant (which serves as our interested group of penetration enhancer in this study). This study revealed that the modification by emulsifiers (especially DSPG negatively charged donors being used in our experiment) could enhance biological performance. Polymeric headgroup enhanced liposomes can penetrate the stratum corneum efficiently, however, the performance gain is restricted to a certain size and does not apply across the entire possible size range. Emulsifying agents are key components which improve native liposome attributes for skin penetration. Fundamentally, there are two important characteristics of preferable liposomes: 1). Lipid membrane should be flexible, allowing it to squeeze easily through skin and 2). Emulsifier to be incorporated into vesicle membrane should be constructed with small hydrophilic headgroup and long chain unsaturated fatty acid. These liposomes show potential promise in dermal drug delivery and commercial cosmetic applications
Going Beyond Counting First Authors in Author Co-citation Analysis
Full text linkThe present study examines one of the fundamental aspects of author co-citation analysis (ACA) - the way co-citation
counts are defined. Co-citation counting provides the data on which all subsequent statistical analyses and mappings
are based, and we compare ACA results based on two different types of co-citation counting - the traditional type that
only counts the first one among a cited work's authors on the one hand and a non-traditional type that takes into
account the first 5 authors of a cited work on the other hand. Results indicate that the picture produced through this non-traditional author co-citation counting contains more coherent author groups and is therefore considerably clearer. However, this picture represents fewer specialties in the research field being studied than that produced through the traditional first-author co-citation counting when the same number of top-ranked authors is selected and analyzed. Reasons for these effects are discussed
Variations on the Author
Full text link“Variations on the Author” discusses two of Eduardo Coutinho’s recent films (Um Dia na Vida, from 2010, and Últimas Conversas, posthumously released in 2015) and their contribution to the general question of documentary authorship. The director’s filmography is characterized by a consistent yet self-effacing form of authorial self-inscription: Coutinho often features as an interviewer that rather than express opinions propels discourses; an interviewer that is good at listening. This mode of self-inscription characterizes him as an author who is not expressive but who is nonetheless markedly present on the screen. In Um Dia na Vida, however, Coutinho is completely absent form the image, while Últimas Conversas, on the contrary, includes a confessional prologue that moves the director from the margins to the center of his films. This article examines the ways in which these works stand out in the filmography of a director who offers new insights into the notion of cinematic authorship
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