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Analogues and molecular tools of natural compounds targeting the OSBP protein : synthesis and biological validation
No full textLes ORPphilines sont un ensemble de molécules naturelles possédant une activité antitumorale ciblée, agissant via un mécanisme d'action original et inédit en inhibant l'OSBP (OxySterol Binding Protein), une protéine impliquée dans le transport intracellulaire du cholestérol. Bien que l'OSBP soit ciblée par les ORPphilines, son rôle direct dans le traitement du cancer n'a jamais été confirmé. Par ailleurs, cette protéine joue un rôle dans la réplication de nombreux types de virus et constitue une cible prometteuse pour le développement de nouveaux agents antiviraux, bien qu'à l'heure actuelle, les inhibiteurs connus d'OSBP soient trop fortement cytotoxiques pour une application dans ce domaine.Dans ce contexte, une nouvelle ORPphiline, la macarangine B, a récemment été isolée dans l'équipe. Cette molécule, cent fois moins cytotoxique que les ORPphilines, conserve cependant de fortes propriétés antivirales, notamment contre les virus du zika et de la dengue. Ce composé a également permis de mettre en lumière une décorrélation entre l'inhibition d'OSBP et la mort cellulaire, suggérant l'implication d'autres partenaires protéiques dans la cytotoxicité induite par les ORPphilines. Bien que prometteuse, la macarangine B est cependant faiblement disponible dans la nature, ce qui a motivé notre équipe à développer sa synthèse totale à partir d'une flavone naturelle commerciale. Ainsi, des études complémentaires ont pu être réalisées, mettant en évidence la faible stabilité métabolique de ce composé, ce qui a freiné les perspectives d'utilisation en tant qu'agent antiviral. Le premier objectif de ma thèse a donc été de synthétiser une bibliothèque d'analogues afin d'établir les relations structure-activité et d'obtenir un lead actif et stable métaboliquement. En parallèle, notre équipe s'est intéressée ces dernières années au développement de molécules anticancéreuses dérivées des schweinfurthines (SWs), une famille de molécule représentante des ORPphilines. Pour aller plus loin dans l'élaboration de molécules bioactives, nous avons conçu des molécules bifonctionnelles de type PROTACs dérivées des SWs, une stratégie prometteuse en oncologie. Outre les applications thérapeutiques, la conception d'outils moléculaires dérivés des ORPphilines peut également être envisagée afin de décrypter leur mécanisme d'action. Le dernier projet de cette thèse a donc été de développer des sondes moléculaires pour permettre l'extraction et l'identification des protéines potentiellement responsables de la mort cellulaire. L'utilisation de ces composés, suivie d'une étude protéomique, a ainsi permis d'établir une première liste de partenaires protéiques potentiels. Avec ces différentes approches, nous espérons décrypter le mécanisme d'action des ORPphilines et ainsi développer des traitements plus efficaces et mieux ciblés pour aider à lutter contre le cancer et les infections virales.ORPphilins are a group of natural molecules with targeted anti-tumor activity, acting through an original and novel mechanism of action by inhibiting OSBP (OxySterol Binding Protein), a protein involved in intracellular cholesterol transport. Although OSBP is targeted by ORPphilins, its direct role in cancer treatment has never been confirmed. On the other hand, this protein plays a role in the replication of many types of virus and is a promising target for the development of new antiviral agents, although at present, known OSBP inhibitors are too strongly cytotoxic for application in this field.In this context, a new ORPphilin member, macarangin B, was recently isolated by the team. This molecule, a hundred times less cytotoxic than ORPphilins, nevertheless retains strong antiviral properties, notably against zika and dengue viruses. This compound also revealed a decorrelation between OSBP inhibition and cell death, suggesting the involvement of other protein partners in ORPphilin-induced cytotoxicity. Although promising, macarangin B is not widely available in nature, which motivated our team to develop its total synthesis from a natural commercial flavone. Complementary studies were then carried out, highlighting the compound's low metabolic stability, which hampered prospects for its use as an antiviral agent. The first objective of my thesis was therefore to synthesize a library of analogues in order to establish structure-activity relationships and obtain an active, metabolically stable lead.In parallel, in recent years our team has focused on the development of anti-cancer molecules derived from schweinfurthins (SWs), a family of molecules representing the ORPphilins. To take the development of bioactive compounds a step further, we have designed bifunctional PROTACs derived from SWs, a promising strategy in oncology. In addition to therapeutic applications, the design of molecular tools derived from ORPphilins can also be envisaged in order to decipher their mechanism of action. The third project of this thesis was therefore to develop molecular probes to enable the extraction and identification of proteins potentially responsible for cell death. The use of these compounds, followed by a proteomic study, has enabled us to draw up an initial list of potential protein partners. With these different approaches, we hope to decipher the mechanism of action of ORPphilins and thus develop more effective, better-targeted treatments to help fight cancer and viral infections
Design of antiviral cyclopeptides inspired by a natural product
No full textSelon l'OMS, les arbovirus tels que le virus Zika, la dengue ou le chikungunya représentent un enjeu majeur de santé publique, provoquant régulièrement des épidémies marquées par des symptômes parfois sévères. En collaboration avec le laboratoire PIMIT, nous avons réalisé un criblage de l'extractothèque de plantes de l'ICSN, aboutissant à la découverte d'une nouvelle famille de cyclo-peptides possédant de puissantes propriétés antivirales. Pour identifier un candidat biodisponible par voie orale en vue d'essais in vivo, j'ai d'abord mis au point une méthode de synthèse efficace pour accéder à ce type de composés. La préparation de certains acides aminés non canoniques a d'abord été développée avant de réaliser la synthèse totale de deux molécules naturelles par SPPS. En s'appuyant sur cette stratégie de synthèse, nous avons ensuite élaboré une bibliothèque de 36 analogues en modifiant quatre positions du cyclopeptide naturel chef de file. Les résultats des tests d'activité antivirale nous ont permis de mettre en évidence de solides données de relations structure-activité (RSA), complétées par des études pharmacocinétiques. Ces résultats nous ont orientés vers la sélection d'acides aminés clés pour la conception de nouveaux cyclopeptides antiviraux biodisponibles par voie orale, inspirés de la structure d'un produit naturel.According to the WHO, arboviruses such as Zika virus, dengue, and chikungunya represent a major public health challenge, frequently causing outbreaks with sometimes severe symptoms. In collaboration with the PIMIT laboratory, we performed a screening of the ICSN plant extract library, leading to the discovery of a new family of cyclopeptides with potent antiviral properties. To identify an orally bioavailable candidate for in vivo trials, I first developed an efficient synthetic route to access these types of compounds. The preparation of two non-canonical amino acids was initially developed before completing the total synthesis of two natural molecules via SPPS. Building on this synthetic strategy, we then created a library of 36 analogs by modifying four positions on the lead natural cyclopeptide. The antiviral activity results highlighted strong structure-activity relationship (SAR) data, complemented by pharmacokinetic studies. These findings guided us in selecting key amino acids for designing new orally bioavailable antiviral cyclopeptides derived from nature
Setbacks and Hopes: En Route to the Synthesis of Uncialamycin
No full textInternational audienceWe herein report a new approach toward the synthesis of uncialamycin, an enediyne natural product isolated from the Streptomyces uncialis, bacteria present on the surface of the lichen Cladonia uncialis. A model for the preparation of uncialamycin has been achieved through a reaction cascade, an acetylide addition to the activated quinoline moiety, and a ring closure reaction as key steps
Intramolecular Imino Diels-Alder Reaction: Progress toward the Synthesis of Uncialamycin
No full textWe herein described an intramolecular imino Diels-Alder reaction promoted with BF3.OEt2/DDQ affording substituted quinolines. Using this procedure, we prepared the chiral quitioline moiety of the uncialamycin, a new enediyne natural product
Development of an efficient route toward meiogynin A-inspired dual inhibitors of Bcl-xL and Mcl-1 anti-apoptotic proteins
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Vers la synthèse de l'uncialamycine
No full textLes composés de type ènediyne attirent l'attention depuis un peu plus d'une vingtaine d'années en raison de leur structure chimique originale, leurs propriétés biologiques, et leur mode d'action. L'uncialamycine est le dernier de cette famille à avoir été découvert. Cette molécule d'origine naturelle isolée à partir d'une bactérie présente à la surface du lichen Cladonia uncialis possède des propriétés antitumorales et antibiotiques très intéressantes. Au cours de ce travail de thèse, nous avons développé deux voies de synthèse originales de quinoléines polyfonctionnalisées, permettant de préparer un intermédiaire de synthèse clé de l'uncialamycine. La première voie repose sur une cycloaddition de type imino-Diels-Alder, ou réaction de Povarov, et la seconde fait intervenir une séquence addition de Michaël-aldolisation. La dernière partie de ce travail présente la construction du cycle ènediyne. Après l'introduction de la chaîne ènediyne par une réaction de type Reissert et l'étude de sa stéréosélectivité, des aménagements fonctionnels puis la formation du cycle ènediyne ont conduit à un intermédiaire avancé de l'uncialmycine.Enediyne natural compounds have received considerable attention in the last two decades because of their original molecular structure and also their remarkable biological properties.Uncialamycin, the last one of this class of substrates, has been isolated from a bacteria present on the surface of the lichen Cladonia uncialis. It was shown that uncialamycin posseses very good antitumor and antibiotic properties. To prepare its quinoline core, two original synthetic routes have been investigated, the first one corresponding to an imino-Diels-Alder reaction (or Povarov reaction), and the later involving a Michaël addition-aldolisation sequence. The last part of this work describes the construction of the enediyne moiety. After a Reissert-type reaction to introduce the enediyne chain following by functional modifications, the enediyne ring closure afforded an advanced intermediate to the uncialamycin.RENNES1-BU Sciences Philo (352382102) / SudocSudocFranceF
Selectivity in the Intermolecular Diels-Alder Reaction of Conjugated Trienes: Experimental and Theoretical Approaches
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Intramolecular Imino Diels−Alder Reaction: Progress toward the Synthesis of Uncialamycin
No full textWe herein described an intramolecular imino Diels−Alder reaction promoted with BF3·OEt2/DDQ affording substituted quinolines. Using this procedure, we prepared the chiral quinoline moiety of the uncialamycin, a new enediyne natural product
Intramolecular Imino Diels−Alder Reaction: Progress toward the Synthesis of Uncialamycin
No full textWe herein described an intramolecular imino Diels−Alder reaction promoted with BF3·OEt2/DDQ affording substituted quinolines. Using this procedure, we prepared the chiral quinoline moiety of the uncialamycin, a new enediyne natural product
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