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Going Beyond Counting First Authors in Author Co-citation Analysis
Get PDFThe present study examines one of the fundamental aspects of author co-citation analysis (ACA) - the way co-citation
counts are defined. Co-citation counting provides the data on which all subsequent statistical analyses and mappings
are based, and we compare ACA results based on two different types of co-citation counting - the traditional type that
only counts the first one among a cited work's authors on the one hand and a non-traditional type that takes into
account the first 5 authors of a cited work on the other hand. Results indicate that the picture produced through this non-traditional author co-citation counting contains more coherent author groups and is therefore considerably clearer. However, this picture represents fewer specialties in the research field being studied than that produced through the traditional first-author co-citation counting when the same number of top-ranked authors is selected and analyzed. Reasons for these effects are discussed
Combination therapies to improve dendritic cell-based treatment of melanoma
No full textDendritische Zellen (DC) sind wichtige Mediatoren von Immunantworten aufgrund ihrer beispiellosen Fähigkeit, Antigene aufzunehmen, zu verarbeiten und an T- Zellen zu präsentieren. Durch die Expression von co-stimulatorischen oder inhibitorischen Rezeptoren und die Produktion von Zytokinen sind DC in der Lage, sowohl zytotoxische als auch humorale Antworten gegen Antigene zu initiieren oder Toleranz zu fördern. Das Tumormilieu unterdrückt jedoch aktiv die Funktion der DC. Frühere klinische Studien haben die Sicherheit und Machbarkeit der DC-basierten Immuntherapie gezeigt. Darüber hinaus haben neuere Studien unser Wissen über die Rolle von DC in der Anti-Tumor-Immunantwort erweitert, die sich nicht nur auf die Aktivierung von naiven Tumorantigen-spezifischer T-Zellen beschränkt, sondern auch die Verstärkung der Effektor-T-Zellfunktion im Tumorgewebe umfasst.
Das Melanom ist eine Form von Hautkrebs mit der höchsten Sterblichkeitsrate. Die Entwicklung und das Fortschreiten des Melanoms wird bei einem signifikanten Anteil der Patienten auf Mutationen in der Tyrosinkinase BRAF zurückgeführt, von denen die V600E-Substitution die prominenteste ist. Aufgrund ihres Auftretens wurde die BRAF-Mutation gezielt mit -spezifischen Inhibitoren gegen mutiertes BRAF behandelt. Trotz beeindruckender anfänglicher Reaktionen erwerben die Tumorzellen jedoch eine Resistenz gegen BRAF-Inhibitoren und der Tumor schreitet bei der Mehrzahl der Patienten fort. In den letzten Jahren wurde die Immuntherapie, insbesondere die Checkpoint-Inhibition, in die Reihe der therapeutischen Ansätze zur Behandlung des Melanoms aufgenommen. Trotz ermutigender Ergebnisse spricht nur ein Teil der Patienten auf Checkpoint-Inhibitoren an. Zusätzlich macht das Auftreten schwerer Nebenwirkungen die Entwicklung alternativer Ansätze für die Behandlung des Melanoms notwendig.
Wir stellten die Hypothese auf, dass wir in murinen BRAF-mutierten Melanom-Modellen durch die Kombination von BRAF-Inhibitor und DC-Immuntherapie robuste Immunantworten induzieren und das Überleben verbessern können.
Unser erstes Ziel war es, das myeloide Zellinfiltrat von BRAF-mutierten Melanom-Modellen während der BRAFi-Behandlung und bei Resistenzentwicklung zu charakterisieren. Unsere Ergebnisse zeigen die Induktion eines entzündlichen Tumormilieus während der BRAFi-Behandlung, die sich bei der Etablierung einer Resistenz in eine Immunsuppression umkehrt. Darüber hinaus zeigte unsere Analyse einen Anstieg der infiltrierenden DC und vor allem der cDC1, der potentesten DC-Untergruppe bei der Kreuzpräsentation von Antigenen an CD8+ T-Zellen, als Reaktion auf die BRAFi-Behandlung. Wir kamen zu dem Schluss, dass die durch die BRAFi-Behandlung induzierte hochentzündliche Tumorumgebung eine große Chance für die Kombination mit einer Immuntherapie darstellt.
Unser zweites Ziel war es, Antigene spezifisch an DC zu liefern. Zu diesem Zweck klonierten und produzierten wir Antikörper-Antigen-Fusionsproteine, die einen zielgerichteten Antikörper gegen den C-Typ-Lektin-Rezeptor DEC-205, gekoppelt an kurze, MHC-I-restringierte Epitope, enthalten. Wir produzierten sowohl DC-Vakzine mit einzelnen Peptiden von den Melanom-assoziierten Antigenen gp100 und Trp2, als auch eine Kombination von beiden Epitopen in einer DC-Vakzine. Die in-vitro Inkubation von BMDC mit unserem DEC-gp100-DC-Impfstoff und die in vivo Vakzinierung mit DEC-gp100 und einer Adjuvantmischung aus Poly(I:C) und agonistischem CD40-Antikörper zur Aktivierung der DC bestätigten, dass die DC-Vakzine in der Lage waren, die Kreuzpräsentation der Antigene und die Proliferation von CD8+ T-Zellen zu induzieren, die einen transgenen T-Zellrezeptor für gp100-Antigen experimieren. Zusätzlich induzierte die Verabreichung unserer DC-Vakzinen (DEC-gp100, DEC-Trp2 und das Doppel Epitop DEC-gp100-Trp2) in naiven Mäusen eine Expansion von endogenen antigenspezifischen CD8+ T-Zellen.
Unser nächstes Ziel war es, die BRAFi-Therapie mit der DC-Immuntherapie zu kombinieren. Unsere Ergebnisse zeigen, dass die Kombination von BRAFi mit einem DC-aktivierenden Stimulus, wie dem Adjuvant-Mix aus Poly(I:C) und anti-CD40, die Immunantwort verstärken und die Resistenzentwicklung in einem transplantierbaren, BRAF-mutierten Melanom-Modell verzögern kann. Obwohl die Verabreichung unserer DC-Vakzine die Immunantwort in diesem Setting nicht weiter verstärkte, konnten wir zeigen, dass die DC-Vakzinierung mit dem Doppel-Epitop DEC-gp100-Trp2 DC-Vakzine gegen ein alternatives, BRAF-nicht-mutiertes, transplantierbares Melanom-Modell (B16.OVA) schützen kann.
Zusammenfassend unterstreichen die Ergebnisse meiner Arbeit die Bedeutung der DC bei der Immunantwort im Zuge der BRAFi-Behandlung des Melanoms. Durch eine Aktivierung der DC in der BRAFi-behandelten Mäusen konnten wir die Resistenz-Entwicklung verzögern. Obwohl die Kombination von DC-Vakzinen und BRAFi das Tumorwachstum nicht weiter verzögern konnte, konnten wir zeigen, dass eine DC-Vakzinierung die Expansion endogener, antigenspezifischer CD8+ T-Zellen induzieren und Schutz vor der Melanomentwicklung in einem alternativen Melanom-Modell bieten kann. Wir leiten daraus ab, dass die DC-Immuntherapie eine geeignete therapeutische Alternative ist, die den Krankheitsverlauf beim Melanom verbessern kann.Dendritic cells (DC) are the foundation of immune responses due to their unprecedented ability to capture, process, and present antigens to T cells. Through the expression of co-stimulatory or inhibitory receptors and the production of cytokines, DC are able to initiate both cytotoxic and humoral responses against antigens, or promote tolerance. However, the tumour microenvironment actively suppresses the function of DC. Previous clinical trials have demonstrated the safety and feasibility of DC-based immunotherapy. Additionally, recent studies have extended our knowledge of the role of DC in anti-tumour immune responses, which is not limited in the priming of naïve tumour antigen-specific T cells but also includes enhancement of effector T cell function in the tumour microenvironment.
Melanoma is a type of skin cancer with the highest mortality rate. Melanoma development and progression is attributed to gain-of-function mutations in the tyrosine kinase BRAF in a significant proportion of patients, the most prominent of which, is the V600E substitution. Due to its occurrence, mutant BRAF has been targeted for treatment with BRAF mutant-specific inhibitors. Despite impressive initial responses however, tumour cells acquire resistance to BRAF inhibitors, and the tumour progresses in the majority of patients. In recent years, immunotherapy, namely checkpoint inhibition, has been added to the array of therapeutic approaches for the treatment of melanoma. Despite encouraging results, only a subset of patients responds to checkpoint inhibitors. Additionally, the occurrence of severe adverse effects necessitates the development of alternative approaches for the treatment of melanoma.
We hypothesized that we could induce robust immune responses and improve survival in murine BRAF mutated melanoma models by combining BRAF inhibitor and DC immunotherapy.
Our first aim was to characterize the myeloid cell infiltrate in BRAF mutated melanoma mouse models during BRAFi treatment and upon resistance development. Our findings revealed an induced inflammatory tumour microenvironment during BRAFi treatment which reverses to immunosuppression upon establishment of resistance. Furthermore, our analysis revealed an increase in infiltrating DC and most importantly cDC1, the most potent DC subset for cross-presentation of antigens to CD8+ T cells, in response to BRAFi treatment. We concluded that the highly inflammatory tumour microenvironment induced by BRAFi treatment presented a great opportunity for combination with immunotherapy.
Our second aim was to deliver antigens specifically to DC. To this end, we cloned and produced antibody-antigen fusion proteins containing a targeting antibody against the C-type lectin receptor DEC-205 coupled to short, MHC-I restricted epitopes. We produced DC vaccines with single antigenic peptides of the melanoma-associated antigens gp100 and Trp2 and also combined both epitopes in one DC vaccine. In vitro incubation of BMDC with our DEC-gp100 DC vaccine and in vivo vaccination using DEC-gp100 and an adjuvant mix of poly (I:C) and agonistic CD40 antibody to activate DC, confirmed that the DC vaccines were able to induce cross-presentation of the antigens and proliferation of CD8+ T cells expressing a transgenic T cell receptor for the gp100 antigen. Additionally, administration of our DC vaccines (DEC-gp100, DEC-Trp2, and the double-epitope DEC-gp100-Trp2) in naïve mice induced expansion of endogenous antigen-specific CD8+ T cells.
Our next aim was to combine BRAFi therapy with DC immunotherapy. Our results demonstrate that combination of BRAFi with a DC activating stimulus, such as the adjuvant mix of poly (I:C) and anti-CD40 can boost the immune response and delay resistance development in a transplantable, BRAF mutant melanoma model. Although administration of our DC vaccines did not further enhance immune responses in this setting, we were able to demonstrate that DC vaccination using the double epitope DEC-gp100-Trp2 DC vaccine could protect against an alternative, BRAF non-mutated, transplantable melanoma mouse model, namely the B16.OVA tumours.
To conclude, the findings of my thesis underline the importance of DC in the immune response to BRAFi treatment of melanoma. Thus, by activating DC in the BRAFi-treated mice, resistance development could be delayed. Although, the combination therapy of DC-vaccines and BRAFi did not improve the outcome in the BRAF-mutant mouse model, we were able to demonstrate that DC vaccination can induce the expansion of endogenous, antigen-specific CD8+ T cells and provide protection against melanoma development in an alternative mouse model. We deduce that DC immunotherapy is a suitable therapeutic alternative that can improve disease outcome in melanoma.by Athanasios Seretis, MScZusammenfassung in deutscher SpracheDissertation Medical University of Innsbruck 202
Combination therapies to improve dendritic cell-based treatment of melanoma
No full textDendritische Zellen (DC) sind wichtige Mediatoren von Immunantworten aufgrund ihrer beispiellosen Fähigkeit, Antigene aufzunehmen, zu verarbeiten und an T- Zellen zu präsentieren. Durch die Expression von co-stimulatorischen oder inhibitorischen Rezeptoren und die Produktion von Zytokinen sind DC in der Lage, sowohl zytotoxische als auch humorale Antworten gegen Antigene zu initiieren oder Toleranz zu fördern. Das Tumormilieu unterdrückt jedoch aktiv die Funktion der DC. Frühere klinische Studien haben die Sicherheit und Machbarkeit der DC-basierten Immuntherapie gezeigt. Darüber hinaus haben neuere Studien unser Wissen über die Rolle von DC in der Anti-Tumor-Immunantwort erweitert, die sich nicht nur auf die Aktivierung von naiven Tumorantigen-spezifischer T-Zellen beschränkt, sondern auch die Verstärkung der Effektor-T-Zellfunktion im Tumorgewebe umfasst.
Das Melanom ist eine Form von Hautkrebs mit der höchsten Sterblichkeitsrate. Die Entwicklung und das Fortschreiten des Melanoms wird bei einem signifikanten Anteil der Patienten auf Mutationen in der Tyrosinkinase BRAF zurückgeführt, von denen die V600E-Substitution die prominenteste ist. Aufgrund ihres Auftretens wurde die BRAF-Mutation gezielt mit -spezifischen Inhibitoren gegen mutiertes BRAF behandelt. Trotz beeindruckender anfänglicher Reaktionen erwerben die Tumorzellen jedoch eine Resistenz gegen BRAF-Inhibitoren und der Tumor schreitet bei der Mehrzahl der Patienten fort. In den letzten Jahren wurde die Immuntherapie, insbesondere die Checkpoint-Inhibition, in die Reihe der therapeutischen Ansätze zur Behandlung des Melanoms aufgenommen. Trotz ermutigender Ergebnisse spricht nur ein Teil der Patienten auf Checkpoint-Inhibitoren an. Zusätzlich macht das Auftreten schwerer Nebenwirkungen die Entwicklung alternativer Ansätze für die Behandlung des Melanoms notwendig.
Wir stellten die Hypothese auf, dass wir in murinen BRAF-mutierten Melanom-Modellen durch die Kombination von BRAF-Inhibitor und DC-Immuntherapie robuste Immunantworten induzieren und das Überleben verbessern können.
Unser erstes Ziel war es, das myeloide Zellinfiltrat von BRAF-mutierten Melanom-Modellen während der BRAFi-Behandlung und bei Resistenzentwicklung zu charakterisieren. Unsere Ergebnisse zeigen die Induktion eines entzündlichen Tumormilieus während der BRAFi-Behandlung, die sich bei der Etablierung einer Resistenz in eine Immunsuppression umkehrt. Darüber hinaus zeigte unsere Analyse einen Anstieg der infiltrierenden DC und vor allem der cDC1, der potentesten DC-Untergruppe bei der Kreuzpräsentation von Antigenen an CD8+ T-Zellen, als Reaktion auf die BRAFi-Behandlung. Wir kamen zu dem Schluss, dass die durch die BRAFi-Behandlung induzierte hochentzündliche Tumorumgebung eine große Chance für die Kombination mit einer Immuntherapie darstellt.
Unser zweites Ziel war es, Antigene spezifisch an DC zu liefern. Zu diesem Zweck klonierten und produzierten wir Antikörper-Antigen-Fusionsproteine, die einen zielgerichteten Antikörper gegen den C-Typ-Lektin-Rezeptor DEC-205, gekoppelt an kurze, MHC-I-restringierte Epitope, enthalten. Wir produzierten sowohl DC-Vakzine mit einzelnen Peptiden von den Melanom-assoziierten Antigenen gp100 und Trp2, als auch eine Kombination von beiden Epitopen in einer DC-Vakzine. Die in-vitro Inkubation von BMDC mit unserem DEC-gp100-DC-Impfstoff und die in vivo Vakzinierung mit DEC-gp100 und einer Adjuvantmischung aus Poly(I:C) und agonistischem CD40-Antikörper zur Aktivierung der DC bestätigten, dass die DC-Vakzine in der Lage waren, die Kreuzpräsentation der Antigene und die Proliferation von CD8+ T-Zellen zu induzieren, die einen transgenen T-Zellrezeptor für gp100-Antigen experimieren. Zusätzlich induzierte die Verabreichung unserer DC-Vakzinen (DEC-gp100, DEC-Trp2 und das Doppel Epitop DEC-gp100-Trp2) in naiven Mäusen eine Expansion von endogenen antigenspezifischen CD8+ T-Zellen.
Unser nächstes Ziel war es, die BRAFi-Therapie mit der DC-Immuntherapie zu kombinieren. Unsere Ergebnisse zeigen, dass die Kombination von BRAFi mit einem DC-aktivierenden Stimulus, wie dem Adjuvant-Mix aus Poly(I:C) und anti-CD40, die Immunantwort verstärken und die Resistenzentwicklung in einem transplantierbaren, BRAF-mutierten Melanom-Modell verzögern kann. Obwohl die Verabreichung unserer DC-Vakzine die Immunantwort in diesem Setting nicht weiter verstärkte, konnten wir zeigen, dass die DC-Vakzinierung mit dem Doppel-Epitop DEC-gp100-Trp2 DC-Vakzine gegen ein alternatives, BRAF-nicht-mutiertes, transplantierbares Melanom-Modell (B16.OVA) schützen kann.
Zusammenfassend unterstreichen die Ergebnisse meiner Arbeit die Bedeutung der DC bei der Immunantwort im Zuge der BRAFi-Behandlung des Melanoms. Durch eine Aktivierung der DC in der BRAFi-behandelten Mäusen konnten wir die Resistenz-Entwicklung verzögern. Obwohl die Kombination von DC-Vakzinen und BRAFi das Tumorwachstum nicht weiter verzögern konnte, konnten wir zeigen, dass eine DC-Vakzinierung die Expansion endogener, antigenspezifischer CD8+ T-Zellen induzieren und Schutz vor der Melanomentwicklung in einem alternativen Melanom-Modell bieten kann. Wir leiten daraus ab, dass die DC-Immuntherapie eine geeignete therapeutische Alternative ist, die den Krankheitsverlauf beim Melanom verbessern kann.Dendritic cells (DC) are the foundation of immune responses due to their unprecedented ability to capture, process, and present antigens to T cells. Through the expression of co-stimulatory or inhibitory receptors and the production of cytokines, DC are able to initiate both cytotoxic and humoral responses against antigens, or promote tolerance. However, the tumour microenvironment actively suppresses the function of DC. Previous clinical trials have demonstrated the safety and feasibility of DC-based immunotherapy. Additionally, recent studies have extended our knowledge of the role of DC in anti-tumour immune responses, which is not limited in the priming of naïve tumour antigen-specific T cells but also includes enhancement of effector T cell function in the tumour microenvironment.
Melanoma is a type of skin cancer with the highest mortality rate. Melanoma development and progression is attributed to gain-of-function mutations in the tyrosine kinase BRAF in a significant proportion of patients, the most prominent of which, is the V600E substitution. Due to its occurrence, mutant BRAF has been targeted for treatment with BRAF mutant-specific inhibitors. Despite impressive initial responses however, tumour cells acquire resistance to BRAF inhibitors, and the tumour progresses in the majority of patients. In recent years, immunotherapy, namely checkpoint inhibition, has been added to the array of therapeutic approaches for the treatment of melanoma. Despite encouraging results, only a subset of patients responds to checkpoint inhibitors. Additionally, the occurrence of severe adverse effects necessitates the development of alternative approaches for the treatment of melanoma.
We hypothesized that we could induce robust immune responses and improve survival in murine BRAF mutated melanoma models by combining BRAF inhibitor and DC immunotherapy.
Our first aim was to characterize the myeloid cell infiltrate in BRAF mutated melanoma mouse models during BRAFi treatment and upon resistance development. Our findings revealed an induced inflammatory tumour microenvironment during BRAFi treatment which reverses to immunosuppression upon establishment of resistance. Furthermore, our analysis revealed an increase in infiltrating DC and most importantly cDC1, the most potent DC subset for cross-presentation of antigens to CD8+ T cells, in response to BRAFi treatment. We concluded that the highly inflammatory tumour microenvironment induced by BRAFi treatment presented a great opportunity for combination with immunotherapy.
Our second aim was to deliver antigens specifically to DC. To this end, we cloned and produced antibody-antigen fusion proteins containing a targeting antibody against the C-type lectin receptor DEC-205 coupled to short, MHC-I restricted epitopes. We produced DC vaccines with single antigenic peptides of the melanoma-associated antigens gp100 and Trp2 and also combined both epitopes in one DC vaccine. In vitro incubation of BMDC with our DEC-gp100 DC vaccine and in vivo vaccination using DEC-gp100 and an adjuvant mix of poly (I:C) and agonistic CD40 antibody to activate DC, confirmed that the DC vaccines were able to induce cross-presentation of the antigens and proliferation of CD8+ T cells expressing a transgenic T cell receptor for the gp100 antigen. Additionally, administration of our DC vaccines (DEC-gp100, DEC-Trp2, and the double-epitope DEC-gp100-Trp2) in naïve mice induced expansion of endogenous antigen-specific CD8+ T cells.
Our next aim was to combine BRAFi therapy with DC immunotherapy. Our results demonstrate that combination of BRAFi with a DC activating stimulus, such as the adjuvant mix of poly (I:C) and anti-CD40 can boost the immune response and delay resistance development in a transplantable, BRAF mutant melanoma model. Although administration of our DC vaccines did not further enhance immune responses in this setting, we were able to demonstrate that DC vaccination using the double epitope DEC-gp100-Trp2 DC vaccine could protect against an alternative, BRAF non-mutated, transplantable melanoma mouse model, namely the B16.OVA tumours.
To conclude, the findings of my thesis underline the importance of DC in the immune response to BRAFi treatment of melanoma. Thus, by activating DC in the BRAFi-treated mice, resistance development could be delayed. Although, the combination therapy of DC-vaccines and BRAFi did not improve the outcome in the BRAF-mutant mouse model, we were able to demonstrate that DC vaccination can induce the expansion of endogenous, antigen-specific CD8+ T cells and provide protection against melanoma development in an alternative mouse model. We deduce that DC immunotherapy is a suitable therapeutic alternative that can improve disease outcome in melanoma.by Athanasios Seretis, MScZusammenfassung in deutscher SpracheDissertation Medical University of Innsbruck 202
Variations on the Author
Get PDF“Variations on the Author” discusses two of Eduardo Coutinho’s recent films (Um Dia na Vida, from 2010, and Últimas Conversas, posthumously released in 2015) and their contribution to the general question of documentary authorship. The director’s filmography is characterized by a consistent yet self-effacing form of authorial self-inscription: Coutinho often features as an interviewer that rather than express opinions propels discourses; an interviewer that is good at listening. This mode of self-inscription characterizes him as an author who is not expressive but who is nonetheless markedly present on the screen. In Um Dia na Vida, however, Coutinho is completely absent form the image, while Últimas Conversas, on the contrary, includes a confessional prologue that moves the director from the margins to the center of his films. This article examines the ways in which these works stand out in the filmography of a director who offers new insights into the notion of cinematic authorship
Appropriate Similarity Measures for Author Cocitation Analysis
Get PDFWe provide a number of new insights into the methodological discussion about author cocitation analysis. We first argue that the use of the Pearson correlation for measuring the similarity between authors’ cocitation profiles is not very satisfactory. We then discuss what kind of similarity measures may be used as an alternative to the Pearson correlation. We consider three similarity measures in particular. One is the well-known cosine. The other two similarity measures have not been used before in the bibliometric literature. Finally, we show by means of an example that our findings have a high practical relevance.information science;Pearson correlation;cosine;similarity measure;author cocitation analysis
Dispelling the Myths Behind First-author Citation Counts
Get PDFWe conducted a full-scale evaluative citation analysis study of scholars in the XML research field to explore just how different from each other author rankings resulting from different citation counting methods actually are, and to demonstrate the capability of emerging data and tools on the Web in supporting more realistic citation counting methods. Our results contest some common arguments for the continued
use of first-author citation counts in the evaluation of scholars, such as high correlations between author rankings by first-author citation counts and other citation
counting methods, and high costs of using more realistic citation counting methods that are not well-supported by the ISI databases. It is argued that increasingly available digital full text research papers make it possible for citation analysis studies to go beyond what the ISI databases have directly supported and to employ more
sophisticated methods
koamabayili/VECTRON-author-checklist: VECTRON author checklist
No full textWe have done our best to complete the author checklist relating to the use of animals in the hut study. Note that the objective for the hut study was to evaluate the IRS treatment applications for residual efficacy against Anopheles mosquitoes, including the local An. coluzzii mosquito population. Cows were only used to attract mosquitoes into the huts and no tests were carried out directly on the cows. The author checklist is intended for use with studies where experiments are carried out on animals, which is why we have had such difficulty in completing this for the hut study, as many of the questions do not relate to how the cows were used
Author-wise bibliometric analysis based on entropy.
No full textAuthor-wise bibliometric analysis based on entropy.</p
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