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Patogenesi immuno-mediata dell'Emoglobinuria Parossistica Notturna e delle Sindromi Mielodisplastiche:analisi dei meccanismi di controllo della tolleranza.
No full textL’Emoglobinuria Parossistica Notturna (EPN) e le Sindromi Mielodisplastiche (SMD) sono caratterizzate da espansioni clonali emopoietiche la cui patogenesi non è ancora definita. Nell’EPN, la mutazione somatica a carico del gene PIG-A nel progenitore staminale emopoietico non sembra essere sufficiente a spiegare l’espansione della cellula mutata. A tale proposito, studi condotti da noi e da altri gruppi suggeriscono il coinvolgimento di meccanismi immuno-mediati nell’emergenza e dominanza del clone GPI-difettivo.
Le SMD sono disordini clonali ancora poco caratterizzati, in cui si osserva emopoiesi inefficace frequentemente seguita da sviluppo di leucemia. È interessante notare che l’insorgenza delle forme idiopatiche di SMD dipende da una complessa serie di eventi che include l’inibizione della crescita della cellula staminale emopoietica da parte del sistema immunitario. Numerosi dati concordano sulla possibilità che una patogenesi comune possa sottendere disordini emopoietici clinicamente diversi, quali SMD e EPN, caratterizzati dal verificarsi di espansione/dominanza clonale. In tale ottica è stato proposto il coinvolgimento di meccanismi immuno-mediati in grado di riconoscere, danneggiandolo, il progenitore emopoietico e/o cellule mesenchimali midollari.
L’infiammazione è un evento chiave per l’attivazione sia della risposta immunitaria innata che di quella adattativa. Dati provenienti da studi con microarray rivelano l’induzione selettiva di geni sotto il controllo dell’ IFN-gamma in precursori CD34+ nel midollo osseo (BM) di pazienti EPN ed SMD. Tali evidenze suggeriscono il coinvolgimento di un microambiente pro-infiammatorio nella patogenesi di queste malattie. In tale contesto, l’IL-17, citochina prodotta dalla sottopopolazione linfocitaria Th17, sembra essere il principale mediatore dell’infiammazione tissutale in numerose patologie.
Dati, recentemente pubblicati dal nostro gruppo, suggeriscono che la persistenza funzionale della molecola CD154 (ligando di CD40), il cui coinvolgimento nell’induzione della produzione di IFN-gamma è nota, possa essere rilevante per l’espansione e la dominanza del clone GPI-difettivo nei pazienti EPN. Inoltre, è ancora oggetto di studio la possibilità che alterazioni nei meccanismi sotto il controllo dell’INF-gamma possano essere critici per i processi di selezione/rimodellamento del clone displatico
La regolazione della risposta immunitaria comprende una serie di meccanismi di controllo periferico, sia intrinseci all’attivazione linfocitaria T che dipendenti da popolazioni cellulari specializzate nella modulazione della risposta T-dipendente, quali le popolazioni cellulari ad attività regolatoria come le cellule T CD4+CD25+FoxP3+ (Treg) e le NKTi Valpha24Vbeta11. Le cellule Treg sono in grado di controllare l’espansione clonale, la differenziazione, la produzione di citochine e la migrazione tissutale di cellule effettrici durante la risposta immunitaria, mentre le cellule NKTi Valpha24Vbeta11 sono in grado di produrre elevati livelli sia di citochine pro-infiammatorie Th1 che anti-infiammatorie Th2, nonché di svolgere una funzione citolitica. Di recente è stato inoltre suggerito il coinvolgimento della popolazione Th17 nella regolazione del processo di differenziamento delle Treg. In tale contesto, si è osservato che la disponibilità di IL6 rispetto al TGF-beta costituisce l’elemento critico per definire il bilancio Th17/Treg.
Questo progetto è volto a chiarire i meccanismi biologici che sottendono la relazione tra espansione clonale ed effettori immunitari a livello midollare, in disordini ematologici caratterizzati da manifestazioni cliniche molto differenti in presenza di espansioni di precursori difettivi e/o displastici. A tal proposito sarà analizzato il possibile coinvolgimento di un’alterata regolazione degli effettori immunitari nella patogenesi della dominanza clonale nella EPN così come nella selezione/rimodellamento del clone displastico. Il progetto focalizzerà l’attenzione sui meccanismi CD40-dipendenti e di controllo della tolleranza. Lo studio sarà eseguito su campioni di sangue periferico di pazienti EPN nonché su campioni di sangue midollare in pazienti SMD nei differenti stadi della malattia.
Dopo una prima analisi dell’assetto fenotipico e funzionale delle popolazioni regolatorie in pazienti EPN e SMD, il progetto prevede di approfondire l’analisi dei meccanismi di controllo della tolleranza. Lo studio valuterà i segnali di reclutamento midollare di Treg ed NKTi mediati dalla disponibilità nel microsito delle chemochine CCL22 e CCL2; nonché l’implicazione di un’alterata costimolazione CD154/CD40. Inoltre, sarà studiato il ruolo patogenetico dei livelli di IL-6 e TGF-beta nel definire il bilancio Th17/Treg nei pazienti SMD ed EPN. Si prevede inoltre di analizzare il possibile coinvolgimento patogenetico della popolazione Th17 nel mediare l’espansione/dominanza dei cloni difettivi e/o displastici in corso di EPN e SMD
Detection, distribution and possible role of the CuZn-superoxide dismutase (SOD) in the human thymus.
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Going Beyond Counting First Authors in Author Co-citation Analysis
Full text linkThe present study examines one of the fundamental aspects of author co-citation analysis (ACA) - the way co-citation
counts are defined. Co-citation counting provides the data on which all subsequent statistical analyses and mappings
are based, and we compare ACA results based on two different types of co-citation counting - the traditional type that
only counts the first one among a cited work's authors on the one hand and a non-traditional type that takes into
account the first 5 authors of a cited work on the other hand. Results indicate that the picture produced through this non-traditional author co-citation counting contains more coherent author groups and is therefore considerably clearer. However, this picture represents fewer specialties in the research field being studied than that produced through the traditional first-author co-citation counting when the same number of top-ranked authors is selected and analyzed. Reasons for these effects are discussed
CD40 expressed on melanoma cells is able to mediate T costimulation and tumor cell growth
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HLA Class II molecules on monocytes regulate T cell proliferation through physical interactions in the CD3 activation pathway
No full textHLA class II molecules on monocytes regulate T cell proliferation through physical interaction in the CD3 activation pathway. .
No full textVariations on the Author
Full text link“Variations on the Author” discusses two of Eduardo Coutinho’s recent films (Um Dia na Vida, from 2010, and Últimas Conversas, posthumously released in 2015) and their contribution to the general question of documentary authorship. The director’s filmography is characterized by a consistent yet self-effacing form of authorial self-inscription: Coutinho often features as an interviewer that rather than express opinions propels discourses; an interviewer that is good at listening. This mode of self-inscription characterizes him as an author who is not expressive but who is nonetheless markedly present on the screen. In Um Dia na Vida, however, Coutinho is completely absent form the image, while Últimas Conversas, on the contrary, includes a confessional prologue that moves the director from the margins to the center of his films. This article examines the ways in which these works stand out in the filmography of a director who offers new insights into the notion of cinematic authorship
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