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Synthesis and biological evaluation of Santacruzamate-A based analogues
No full textSeveral derivatives of Santacruzamate-A, a natural product that is structurally related to SAHA, were synthesized to explore the potential of carbamates and oxalylamides as novel biasing element for targeting the catalytic site of zinc-dependent histone deacetylases (HDACs). An additional class of Santacruzamate-A derivatives was synthesized to investigate the influence of the cap group and the linker element on HDAC inhibitory activity. All compounds were evaluated in dose response for their in vitro cytotoxic activity in MTT assay in HCT116 cells. HDAC inhibitory activity was evaluated in vitro by western blot analysis for histone hyperacetylation assay and biochemically for representative human HDACs isoforms. Two novel compounds were identified to exhibit potent time dependent anti proliferative activity. However, unlike hydroxamic acid analogues, the tested Santacruzamate-A derivatives showed no noticeable HDAC inhibitory activity. The ethylcarbamate moiety as unusual zinc-binding group displayed no ability to coordinate the zinc ion and thus, presumably, was not able to reproduce known inhibitor-substrate zinc-binding group interactions with the HDAC catalytic site. This study confirmed that the accommodation of the zinc-binding group is deeply critical of the positioning of the linker and the projection of the cap group toward the different surface pockets of the enzyme
A highly stereo-controlled protocol to prepare pipecolic acids based on Heck and cyclohydrocarbonylation reactions
No full textA novel synthetic protocol based on an indium-mediated glyoxylate allylation, Heck coupling and Rh-catalysed cyclohydrocarbonylation (CHC) was established to access enantiomerically pure polysubstituted pipecolic acids. The key steps are the Heck reaction, which is performed exclusively using a phenone-oxime derived palladacycle and the domino hydroformylation-cyclisation of a styryl derivative obtained from the Heck coupling. The reaction scheme, proceeding with good stereoselectivity, is also suitable for the preparation of substituted piperidine derivatives
Steroidal hydroxamic acid derivatives: A structurally novel class of hdac inhibitors
No full textSome original chimeric structures formed by a hydroxamic acid moiety separated from a steroid nucleus (derived from cholanoic or abietic acids) by a seven atoms linker have been prepared and tested against the 11 HDAC isoforms. The products derived from abietic acid show promising results with a particular activity against Class IIb tubuline deaceyilating HDAC
Gentamicina: derivatizzazione molecolare per migliorare la maneggevolezza sintetica e la farmacocinetica
No full textLa gentamicina è un ben noto antibiotico appartenente alla classe degli amminiglicosidi ed è costituito da quattro molecole strutturalmente estremamente simili -differiscono tra loro per un gruppo metilico- e, pertanto, difficilmente separabili. I gruppi chimici caratterizzanti tutti gli isomeri sono di tipo amminico (porzione farmacoforica) ed alcolico, pertanto, la miscela viene utilizzata come sale solfato ed è caratterizzata da un’elevata idrofilia ed igroscopicità.
Numerosi sforzi chimici sono stati effettuati per rendere la gentamicina più maneggevole, anche se in letteretura sono riportati pochi esempi in cui questo obiettivo è stato facilmente raggiunto.
In questo lavoro vengono proposte modifiche strutturali al fine di aumentare il grado di lipofilia della gentamicina, richiesto per agevolare il suo inserimento in formulazioni innovative e di ampliare le modalità di somministrazione del farmaco per permetterne l’utilizzo nel trattamento di numerose patologie.
La metodica utilizzata prevede uno schema sintetico di tre reazioni quali la protezione dei cinque gruppi amminici con CbzCl (benzil cloroformiato), la successiva protezione dei gruppi ossidrilici con BzCl (benzoil cloruro), la deprotezione dei gruppi amminici mediante idrogenolisi. La scelta dei gruppi protettori è stata effettuata sia per assicurare regioselettività delle reazioni di derivatizzazione sia in base ad una esigenza di tipo pratico volta a rendere la molecola tracciabile nel range UV-visibile e sviluppare metodi LC-MS per una rapida determinazione e separazione delle molecole appartenenti al pattern gentamicinico. Il lavoro sintetico è stato, infatti, strettamente associato a un innovativo studio analitico che ha previsto l’utilizzo di tecniche cromatografiche quali HPLC, LC-MS sia di tipo analitico che preparativo, utilizzando diverse fasi stazionarie come colonne C8/C18 .
È stato possibile, dunque, proteggere i gruppi amminici delle molecole appartenenti al pattern gentamicinico, effettuare successivamente la protezione dei gruppi ossidrilici sotto stretto regiocontrollo ed isolare, infine, mediante i metodi HPLC e LC-MS creati, ogni singolo intermedio ottenuto, dati fino ad ora mai riportati in letteratura
Sintesi di derivati SAHA-like utilizzati per indagare sulla selettività verso le diverse isoforme HDAC
No full textLo studio dell’inibizione della famiglia di enzimi istone deacetilasi (HDAC) riveste un’elevata importanza nell’ambito dell’individuazione di nuove terapie epigenetiche atte a curare diversi stati patologici come il cancro, infiammazione, malattie neurodegenerative, diabete ecc. È oramai noto che l’individuazione di inibitori HDAC punta a molecole selettive verso una particolare isoforma enzimatica.
SCOPO di questo lavoro è stato quello di sintetizzare derivati SAHA-like (suberoylanilide hydroxamic acid, vorinostat approvato in terapia nel 2006 per il linfoma cutaneo a cellule T) utilizzati come tools per indagare sulla selettività verso le undici isoforme HDAC.
METODI. Le molecole sintetizzate rispettano i punti farmacoforici descritti dal classico modello di inibizione HDAC mantenendo invariata la porzione che lega un atomo di zinco presente nel sito catalitico (ZBG di tipo idrossammico) e il linker, mentre viene rielaborata la porzione che si adagia all’esterno del sito stesso (cap group). In questa porzione, infatti, l’anello aromatico presente nel SAHA è stato diversamente funzionalizzato con diversi gruppi progettati per poter dare interazioni aggiuntive con i residui amminoacidici presenti nelle porzioni adiacenti a quelle del cap. Per l’ottenimento di questa classe di molecole SAHA-like, a struttura fenilammidica, sono stati messi a punto due strategie sintetiche ed in particolare è stato sviluppato un approccio metodologico di ottimizzazione della reazione di Baeyer-Villiger, assistita dalle microonde, che ha permesso di ottenere, in eccellente resa ed in tempi brevissimi, l’intermedio chiave utilizzato poi durante le diverse strategie sintetiche.
RISULTATI. Le molecole così ottenute sono state sottoposte a test biochimici d’inibizione enzimatica in modo da valutarne la selettività verso gli isozimi HDAC. Tali test hanno evidenziato che alcuni composti della serie sintetizzata possiedono una selettività dell’ordine sub-micromolare per l’isozima HDAC6.
CONCLUSIONI. In considerazione del fatto che in letteratura è presente un numero limitatissimo di inibitori selettivi HDAC6 (tubacina), queste strutture possono costituire degli interessanti e promettenti lead compounds da ottimizzare per migliorare sia il profilo di selettività sia la capacità di interazione con i siti di interazione addizionale
STRUCTURAL FEATURES OF PEPTIDES DERIVED FROM FELINE IMMUNODEFICIENCY VIRUS TM-GLYCOPROTEIN
No full textFeline immunodeficiency virus (FIV) is a pathogen that causes an AIDS-like syndrome in domestic cats and is extensively used as a model system by which criteria for anti-lentiviral vaccines and drugs development can be tested. Despite little homology sequence, the surface and TM gp of FIV and HIV-1 exhibit a common structural framework and appear to play similar roles in Initiation of cell infection mediating the final event of membrane fusion and virus entry. Recently a 20-mer synthetic peptide spanning amino acids 767L-G786 of the membrane-proximal ectodomain of FIV (TM) gp - gp41(767-786)- was found to be endowed with potent antiviral activity. Testing deleted or substituted peptides, the 8-mer gp41(770-777), designated C8, including in the sequence three Trp residues was identified as the minimal sequence needed for full antiviral activity. NMR conformational analysis of gp41(770-777) evidenced the presence of a b-turn conformation centered on the residues 773-776. Here we report the conformational analysis of the 20-mer TM-767-786 by means of NMR spectroscopy. A comparison between structural properties of gp41(767-786) and of gp41(770-777) was carried out in order to define the role played by the sequence length and by the Trp side chains on the active fragments stability
Going Beyond Counting First Authors in Author Co-citation Analysis
Full text linkThe present study examines one of the fundamental aspects of author co-citation analysis (ACA) - the way co-citation
counts are defined. Co-citation counting provides the data on which all subsequent statistical analyses and mappings
are based, and we compare ACA results based on two different types of co-citation counting - the traditional type that
only counts the first one among a cited work's authors on the one hand and a non-traditional type that takes into
account the first 5 authors of a cited work on the other hand. Results indicate that the picture produced through this non-traditional author co-citation counting contains more coherent author groups and is therefore considerably clearer. However, this picture represents fewer specialties in the research field being studied than that produced through the traditional first-author co-citation counting when the same number of top-ranked authors is selected and analyzed. Reasons for these effects are discussed
Variations on the Author
Full text link“Variations on the Author” discusses two of Eduardo Coutinho’s recent films (Um Dia na Vida, from 2010, and Últimas Conversas, posthumously released in 2015) and their contribution to the general question of documentary authorship. The director’s filmography is characterized by a consistent yet self-effacing form of authorial self-inscription: Coutinho often features as an interviewer that rather than express opinions propels discourses; an interviewer that is good at listening. This mode of self-inscription characterizes him as an author who is not expressive but who is nonetheless markedly present on the screen. In Um Dia na Vida, however, Coutinho is completely absent form the image, while Últimas Conversas, on the contrary, includes a confessional prologue that moves the director from the margins to the center of his films. This article examines the ways in which these works stand out in the filmography of a director who offers new insights into the notion of cinematic authorship
Appropriate Similarity Measures for Author Cocitation Analysis
Full text linkWe provide a number of new insights into the methodological discussion about author cocitation analysis. We first argue that the use of the Pearson correlation for measuring the similarity between authors’ cocitation profiles is not very satisfactory. We then discuss what kind of similarity measures may be used as an alternative to the Pearson correlation. We consider three similarity measures in particular. One is the well-known cosine. The other two similarity measures have not been used before in the bibliometric literature. Finally, we show by means of an example that our findings have a high practical relevance.information science;Pearson correlation;cosine;similarity measure;author cocitation analysis
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