1,720,967 research outputs found
Matrix : estudio de las propiedades biológicas de una matriz dérmica humana para su aplicación en cirugías reconstructivas del suelo pélvico
No full textLes malles irreabsorbibles de polipropilè (PP) han estat àmpliament utilitzades en el tractament quirúrgic de les patologies del sòl pèlvic com ara la incontinència urinària (IU) o el prolapse d'òrgans pèlvics (POP). Tot i això, les malles de PP s'associen a complicacions greus com el dolor pèlvic crònic. Les matrius dèrmiques humanes (MDh) han demostrat la seva eficàcia i seguretat en el camp de la medicina reconstructiva, però se'n desconeix el comportament a nivell vaginal. Objectius: 1. Avaluar el conill com a model animal per a l'estudi de biomaterials en el tractament de les disfuncions del sòl pèlvic (DSP) 2. Avaluar les propietats biològiques de les MDh, en comparació de les malles sintètiques de PP, implantades a nivell vaginal i abdominal en un model animal (conill). Disseny de lestudi: 20 conills femelles blancs de la raça New Zealand White (NZW) es van aleatoritzar en 2 grups: grup estudi (empelt de MDh) i grup control (empelt de PP). A cada animal, els empelts van ser quirúrgicament implantats sobre la fàscia abdominal anterior per via subcutània, i a la submucosa vaginal. Després de 180 dies, els empelts (explants) van ser extirpats, i es van analitzar les característiques macroscòpiques, biomecàniques, immunohistoquímiques i histològiques. Els resultats es detallen al document. Conclusions: El conill NZW és un model que permet estudiar empelts abdominals i vaginals. El maneig dels animals és senzill, tant durant la cirurgia com en el seguiment postoperatori, fins i tot per a investigadors amb escassa experiència en la manipulació i cura d'aquests animals. D'altra banda, la MDh s'associa a menys complicacions clíniques, així com a una major integració tisular, comparat amb les malles de PP. No obstant, les propietats biomecàniques de la MDh no es mantenen estables després de 6 mesos d'implantació.Las mallas irreabsorbibles de polipropileno (PP) han sido ampliamente utilizadas en el tratamiento quirúrgico de las patologías del suelo pélvico como la incontinencia urinaria (IU) o el prolapso de órganos pélvicos (POP). Sin embargo, las mallas de PP se asocian a complicaciones graves como el dolor pélvico crónico. Las matrices dérmicas humanas (MDh) han demostrado su eficacia y seguridad en el campo de la medicina reconstructiva, pero se desconoce su comportamiento a nivel vaginal. Objetivos: 1. Evaluar al conejo como modelo animal para el estudio de biomateriales en el tratamiento de las disfunciones del suelo pélvico (DSP) 2. Evaluar las propiedades biológicas de las MDh, en comparación con las mallas sintéticas de PP, implantadas a nivel vaginal y abdominal en un modelo animal (conejo). Diseño del estudio: 20 conejos hembras blancos de la raza New Zealand White (NZW) se aleatorizaron en 2 grupos: grupo estudio (injerto de MDh) y grupo control (injerto de PP). En cada animal, los injertos fueron quirúrgicamente implantados sobre la fascia abdominal anterior por vía subcutánea, y en la capa submucosa vaginal. Tras 180 días, los injertos (explantes) fueron extirpados, y se analizaron las características macroscópicas, biomecánicas, inmunohistoquímicas e histológicas. Los resultados se detallan en el documento. Conclusiones: El conejo NZW es un modelo que permite el estudio de injertos abdominales y vaginales. El manejo de los animales es sencillo, tanto durante la cirugía como en el seguimiento postoperatorio, incluso para investigadores con escasa experiencia en la manipulación y cuidado de estos animales. Por otro lado, la MDh se asocia a menos complicaciones clínicas, así como a una mayor integración tisular, comparado con las mallas de PP. Sin embargo, debido a esa integración, las propiedades biomecánicas de la MDh no se mantienen estables tras 6 meses de implantación.Non-absorbable polypropylene (PP) meshes have been widely used in the surgical treatment of pelvic floor disorders such as urinary incontinence (UI) or pelvic organ prolapse (POP). However, PP mesh is associated with serious complications such as chronic pelvic pain. Human dermal matrices (hDM) have demonstrated their efficacy and safety in the field of reconstructive medicine, but their behavior at the vaginal level is unknown. Objectives: 1. Evaluate the rabbit as an animal model for the study of biomaterials in the treatment of pelvic floor dysfunctions (PFD) 2. Evaluate the biological properties of hDM, in comparison with synthetic PP meshes, implanted at the vaginal and abdominal level in an animal model (rabbit). Study design: Twenty female New Zealand White (NZW) rabbits were randomized into 2 groups: study group (hDM graft) and control group (PP graft). In each animal, the grafts were surgically implanted over the anterior abdominal fascia, and into the vaginal submucosal layer. After 180 days, the grafts (explants) were removed and the macroscopic, biomechanical, immunohistochemical, and histological characteristics were analyzed. The results are detailed in the document. Conclusions: The NZW rabbit is a model that allows the study of abdominal and vaginal grafts. Animal handling is easy, both during surgery and in postoperative follow-up, even for researchers with little experience in handling and caring for these animals. On the other hand, hMD is associated with fewer clinical complications, as well as greater tissue integration, compared to PP mesh. However, due to this integration, the biomechanical properties of the hMD do not remain stable 6 months after its implantation
Matrix: estudio de las propiedades biológicas de una matriz dérmica humana para su aplicación en cirugías reconstructivas del suelo pélvico
No full textLes malles irreabsorbibles de polipropilè (PP) han estat àmpliament utilitzades en el tractament quirúrgic de les patologies del sòl pèlvic com ara la incontinència urinària (IU) o el prolapse d'òrgans pèlvics (POP). Tot i això, les malles de PP s'associen a complicacions greus com el dolor pèlvic crònic. Les matrius dèrmiques humanes (MDh) han demostrat la seva eficàcia i seguretat en el camp de la medicina reconstructiva, però se'n desconeix el comportament a nivell vaginal.
Objectius:
1. Avaluar el conill com a model animal per a l'estudi de biomaterials en el tractament de les disfuncions del sòl pèlvic (DSP)
2. Avaluar les propietats biològiques de les MDh, en comparació de les malles sintètiques de PP, implantades a nivell vaginal i abdominal en un model animal (conill).
Disseny de lestudi:
20 conills femelles blancs de la raça New Zealand White (NZW) es van aleatoritzar en 2 grups: grup estudi (empelt de MDh) i grup control (empelt de PP). A cada animal, els empelts van ser quirúrgicament implantats sobre la fàscia abdominal anterior per via subcutània, i a la submucosa vaginal. Després de 180 dies, els empelts (explants) van ser extirpats, i es van analitzar les característiques macroscòpiques, biomecàniques, immunohistoquímiques i histològiques.
Els resultats es detallen al document.
Conclusions:
El conill NZW és un model que permet estudiar empelts abdominals i vaginals. El maneig dels animals és senzill, tant durant la cirurgia com en el seguiment postoperatori, fins i tot per a investigadors amb escassa experiència en la manipulació i cura d'aquests animals. D'altra banda, la MDh s'associa a menys complicacions clíniques, així com a una major integració tisular, comparat amb les malles de PP. No obstant, les propietats biomecàniques de la MDh no es mantenen estables després de 6 mesos d'implantació.Las mallas irreabsorbibles de polipropileno (PP) han sido ampliamente utilizadas en el tratamiento quirúrgico de las patologías del suelo pélvico como la incontinencia urinaria (IU) o el prolapso de órganos pélvicos (POP). Sin embargo, las mallas de PP se asocian a complicaciones graves como el dolor pélvico crónico. Las matrices dérmicas humanas (MDh) han demostrado su eficacia y seguridad en el campo de la medicina reconstructiva, pero se desconoce su comportamiento a nivel vaginal.
Objetivos:
1. Evaluar al conejo como modelo animal para el estudio de biomateriales en el tratamiento de las disfunciones del suelo pélvico (DSP)
2. Evaluar las propiedades biológicas de las MDh, en comparación con las mallas sintéticas de PP, implantadas a nivel vaginal y abdominal en un modelo animal (conejo).
Diseño del estudio:
20 conejos hembras blancos de la raza New Zealand White (NZW) se aleatorizaron en 2 grupos: grupo estudio (injerto de MDh) y grupo control (injerto de PP). En cada animal, los injertos fueron quirúrgicamente implantados sobre la fascia abdominal anterior por vía subcutánea, y en la capa submucosa vaginal. Tras 180 días, los injertos (explantes) fueron extirpados, y se analizaron las características macroscópicas, biomecánicas, inmunohistoquímicas e histológicas.
Los resultados se detallan en el documento.
Conclusiones:
El conejo NZW es un modelo que permite el estudio de injertos abdominales y vaginales. El manejo de los animales es sencillo, tanto durante la cirugía como en el seguimiento postoperatorio, incluso para investigadores con escasa experiencia en la manipulación y cuidado de estos animales. Por otro lado, la MDh se asocia a menos complicaciones clínicas, así como a una mayor integración tisular, comparado con las mallas de PP. Sin embargo, debido a esa integración, las propiedades biomecánicas de la MDh no se mantienen estables tras 6 meses de implantación.Non-absorbable polypropylene (PP) meshes have been widely used in the surgical treatment of pelvic floor disorders such as urinary incontinence (UI) or pelvic organ prolapse (POP). However, PP mesh is associated with serious complications such as chronic pelvic pain. Human dermal matrices (hDM) have demonstrated their efficacy and safety in the field of reconstructive medicine, but their behavior at the vaginal level is unknown.
Objectives:
1. Evaluate the rabbit as an animal model for the study of biomaterials in the treatment of pelvic floor dysfunctions (PFD)
2. Evaluate the biological properties of hDM, in comparison with synthetic PP meshes, implanted at the vaginal and abdominal level in an animal model (rabbit).
Study design:
Twenty female New Zealand White (NZW) rabbits were randomized into 2 groups: study group (hDM graft) and control group (PP graft). In each animal, the grafts were surgically implanted over the anterior abdominal fascia, and into the vaginal submucosal layer. After 180 days, the grafts (explants) were removed and the macroscopic, biomechanical, immunohistochemical, and histological characteristics were analyzed.
The results are detailed in the document.
Conclusions:
The NZW rabbit is a model that allows the study of abdominal and vaginal grafts. Animal handling is easy, both during surgery and in postoperative follow-up, even for researchers with little experience in handling and caring for these animals. On the other hand, hMD is associated with fewer clinical complications, as well as greater tissue integration, compared to PP mesh. However, due to this integration, the biomechanical properties of the hMD do not remain stable 6 months after its implantation.Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Pediatria, Obstetrícia i Ginecologi
Estudio del valor pronóstico de los receptores catecolaminérgicos en cáncer de endometrio : contribución a la progresión tumoral
Get PDFEl càncer d'endometri és la neoplàsia ginecològica més freqüent a la nostra població. La majoria de pacients són diagnosticades en estadis inicials i tenen pronòstics favorables. Tot i així, un percentatge de pacients situat entre un 10% i un 20%, poden presentar recidives o diagnosticar-se en fases més avançades de la neoplàsia, per tant, la investigació en aquesta patologia ha centrar-se en desenvolupar noves estratègies per precisar el pronòstic i millorar les opcions terapèutiques. Les catecolamines, que intervenen com a neurotransmissors en resposta a l'estrès físic o emocional, s'han perfilat com un dels principals mediadors de la relació entre l'estrès crònic i la progressió del càncer. El treball que es planteja en aquesta tesi doctoral sorgeix de la investigació amb mostres de pacients, amb models in vivo i amb línies cel·lulars de càncer d'endometri per tal de caracteritzar el paper dels receptors catecolaminèrgics en la progressió d'aquest tipus tumoral. L'anàlisi dels nivells d'expressió a nivell de ARNm per als diferents subtipus de receptors catecolaminèrgics, associat a la revisió de resultats de la literatura, ha permès escollir ADRβ2, DRD1 i DRD2 com a principals dianes a ser avaluades mitjançant la tècnica immunohistoquímica. Les nostres dades suggereixen que el receptor adrenèrgic ADRβ2 no determina el pronòstic de les pacients avaluades, a diferència del que s'ha descrit en altres neoplàsies. Per la seva banda DRD1 presenta una expressió reduïda al tumor respecte al teixit endometrial sa. L'anàlisi de l'associació del receptor amb les variables clinico-patològiques suggereix que la seva expressió podria tenir una relació inversa en referència a la mida del tumor i a l'estadi tumoral. Finalment, l'anàlisi de DRD2 s'associa significativament al tipus histològic de càncer d'endometri no endometrioide, a tumors d'alt grau histològic i també a una pitjor supervivència lliure de malaltia i global en la cohort de pacients estudiada. A més, hem establert dos models xenògrafs derivats de mostres de pacient implantats a nivell ortotòpic en ratolí. Aquests models presenten una major rellevància traslacional i clínica. El model generat a partir del tumor END 17 presenta una progressió més ràpida i un pes mitjà tumoral final superior al model END 19, alhora que una supervivència menor; definint-se per tant com un potencial model de CE agressiu. A més, s'ha confirmat en tots dos models la conservació de les característiques del tumor original a partir del perfil immunohistoquímic i del patró d'expressió dels receptors catecolaminèrgics al tumor generat. D'altra banda, l'experimentació in vitro ens ha permès avaluar l'efecte de la neuromodulació de les vies de senyalització adrenèrgica i dopaminèrgica en línies cel·lulars representatives de CE i la seva potencial utilització en teràpia antitumoral. La combinació de l'agonisme de DRD1 i de l'antagonisme de DRD2 ha induït una reducció significativament superior en la capacitat de proliferació cel·lular de la línia AN3CA, comparat amb el seu tractament en monoteràpia, representant una nova estratègia terapèutica. La informació obtinguda en aquest projecte aporta a la comunitat científica nou coneixement sobre el paper dels receptors catecolaminèrgics en càncer d'endometri. La seva aplicació a nivell pronòstic i/o terapèutic podria contribuir a millorar el maneig clínic de les pacients que el pateixen. A partir d'aquest punt, es poden definir dues vies d'actuació. En primer lloc, prosseguir l'experimentació per caracteritzar més detalladament, la contribució nerviosa al microentorn tumoral i els mecanismes implicats en aquesta contribució. En segon lloc, avaluar l'efectivitat terapèutica de la combinació d'agonistes i antagonistes a nivell preclínic, i valorar el reposicionament d'alguns fàrmacs ja aprovats i que podrien tenir noves aplicacions a nivell oncològic.El cáncer de endometrio (CE) es la neoplasia ginecológica más frecuente en nuestra población. La mayoría de pacientes son diagnosticadas en estadios tempranos y tienen pronósticos favorables. Aun así, un porcentaje de pacientes situado entre un 10% y un 20%, pueden presentar recidivas o diagnosticarse en fases más avanzadas de la neoplasia, por lo que la investigación en esta patología debe colaborar en el desarrollo de nuevas estrategias para precisar el pronóstico y las opciones terapéuticas. Las catecolaminas, que intervienen como neurotransmisores en respuesta al estrés físico o emocional, se han perfilado como uno de los principales mediadores de la relación entre el estrés crónico y la progresión del cáncer. El trabajo que se plantea en esta tesis doctoral surge de la investigación con muestras de pacientes, modelos in vivo y líneas celulares de cáncer de endometrio con el objetivo de caracterizar el papel de los receptores catecolaminérgicos en la progresión de este tipo tumoral. El análisis de los niveles de expresión a nivel de ARNm para los distintos subtipos de receptores catecolaminérgicos, asociado a la revisión de resultados de la literatura, ha permitido escoger ADRβ2, DRD1 y DRD2 como principales dianas a evaluar por la técnica inmunohistoquímica. Nuestros datos sugieren el receptor adrenérgico ADRβ2 no determina el pronóstico de las pacientes evaluadas, a diferencia de lo que se ha descrito en otras neoplasias. Por su parte DRD1 presenta una expresión reducida en el tumor con respecto al tejido endometrial sano. El análisis de la asociación del receptor con las variables clínico-patológicas sugiere que su expresión podría tener una relación inversa en referencia al tamaño y al estadio tumoral. Finalmente, el análisis de DRD2, se asocia significativamente al tipo histológico de cáncer de endometrio no endometrioide, a tumores de alto grado histológico y también a una peor supervivencia libre de enfermedad y global en la cohorte de pacientes estudiada. Además, hemos establecido dos modelos xenógrafos derivados de muestras de paciente implantados a nivel ortotópico en ratón. Estos modelos presentan una mayor relevancia traslacional y clínica. El modelo generado a partir del tumor END 17 presenta una progresión más rápida y un peso medio tumoral final superior al modelo END 19, a la vez que una supervivencia menor; definiéndose como potencial modelo de CE agresivo. Además, se ha confirmado en ambos modelos la conservación de las características del tumor original a partir del perfil inmunohistoquímico y del patrón de expresión de los receptores catecolaminérgicos en el tumor generado. Por otra parte, la experimentación in vitro, nos ha permitido evaluar el efecto de la neuromodulación de las vías de señalización adrenérgica y dopaminérgica en líneas celulares representativas de CE, y su potencial utilización en terapia antitumoral. La combinación del agonismo de DRD1 y del antagonismo de DRD2 ha inducido una reducción significativamente mayor en la capacidad de proliferación celular de la línea AN3CA, comparado con su tratamiento en monoterapia, representando una novedosa estrategia terapéutica. La información obtenida de este proyecto aporta a la comunidad científica nuevo conocimiento sobre el papel de los receptores catecolaminérgicos en cáncer de endometrio. Su aplicación a nivel pronóstico y/o terapéutico, podría contribuir a mejorar el manejo clínico de las pacientes. A partir de este punto, se pueden definir dos vías de actuación. En primer lugar, proseguir la experimentación para caracterizar más en detalle, la contribución nerviosa al microentorno tumoral y los mecanismos implicados en dicha contribución. En segundo lugar, evaluar la efectividad terapéutica de la combinación de agonistas y antagonistas a nivel preclínico, y valorar el reposicionamiento de algunos fármacos ya aprobados que podrían tener nuevas aplicaciones a nivel oncológico.Endometrial cancer is the most common gynecologic malignancy in our population. Most patients are diagnosed in early stages and have favorable prognoses. However, somewhere between 10% and 20% of those patients may present recurrences or be diagnosed in more advanced stages. Therefore, researchers must make a concerted effort to develop new strategies to optimize the prognosis and offer new therapeutic options for this pathology. Catecholamines, which act as neurotransmitters in response to physical or emotional stress, have emerged as one of the main mediators of the relationship between chronic stress and cancer progression. There are data suggesting that tumor cells use neurotransmitters and their neuroreceptors to activate the mechanisms of tumor growth and metastasis via nerve fibers that are part of the so-called tumor microenvironment. The project proposed in this doctoral thesis arises from research based on patient samples, in vivo models and established cell lines of endometrial cancer to characterize the role of catecholaminergic receptors in the progression of this tumor. The analysis of the mRNA expression levels for the different subtypes of catecholaminergic receptors along with the results seen in a review of the literature, has made it possible to choose ADRβ2, DRD1 and DRD2 as the main targets to be evaluated by means of the immunohistochemical technique. Our data suggest that ADRβ2 does not determine the prognosis of the patients evaluated, unlike what has been described in other tumor types. On the other hand, DRD1 has a reduced expression in the tumor tissue compared to healthy endometrial tissue. The analysis of the association of the receptor with clinicopathological variables suggests that its expression may have an inverse relationship with tumor size and stage. Finally, DRD2 expression analysis is significantly associated with non-endometrioid endometrial cancer, high grade FIGO classification tumors and worse disease-free and overall survival in the cohort of patients studied. In addition, we have established two patient-derived xenograft models from patient samples implanted orthotopically in mice. These models have greater translational and clinical relevance. Initially, its viability as well as its capacity for tumor implantation and dissemination have been verified. The model generated from the END 17 tumor shows a more rapid progression and a greater tumor weight as well as shorter survival than the END 19 model, thereby defining itself as a potential model of aggressive endometrial cancer. In addition, the conservation of the characteristics of the original tumor has been confirmed in both models based on the immunohistochemical profile and the expression pattern of the catecholaminergic receptors in the generated tumor. In the end, in vitro experimentation has made it possible to evaluate the effect of neuromodulation of adrenergic and dopaminergic signaling pathways in cell lines representative of EC and its potential use in antitumor therapy. The combination of DRD1 agonism and DRD2 antagonism induce a significantly greater reduction in the cell proliferation capacity of the AN3CA cell line, compared to its monotherapy treatment, representing a new therapeutic strategy. The information obtained from this project provides new knowledge to the scientific community on the role of catecholaminergic receptors play in endometrial cancer. Its application as a prognostic and/or therapeutic tools may well contribute to improving the clinical management of affected patients. From this point, two courses of action can be defined. First, continued experimentation to further characterize the nervous contribution to the tumor microenvironment and the mechanisms involved in endometrial cancer is called for. Second, there is a need to evaluate the therapeutic effectiveness of the combination of agonists and antagonists at a preclinical level and to assess the repositioning of some drugs already approved that might have new applications for oncological treatment
Estudio del valor pronóstico de los receptores catecolaminérgicos en cáncer de endometrio: contribución a la progresión tumoral
Get PDFEl càncer d’endometri és la neoplàsia ginecològica més freqüent a la nostra població. La majoria de pacients són diagnosticades en estadis inicials i tenen pronòstics favorables. Tot i així, un percentatge de pacients situat entre un 10% i un 20%, poden presentar recidives o diagnosticar-se en fases més avançades de la neoplàsia, per tant, la investigació en aquesta patologia ha centrar-se en desenvolupar noves estratègies per precisar el pronòstic i millorar les opcions terapèutiques. Les catecolamines, que intervenen com a neurotransmissors en resposta a l’estrès físic o emocional, s’han perfilat com un dels principals mediadors de la relació entre l’estrès crònic i la progressió del càncer.
El treball que es planteja en aquesta tesi doctoral sorgeix de la investigació amb mostres de pacients, amb models in vivo i amb línies cel·lulars de càncer d’endometri per tal de caracteritzar el paper dels receptors catecolaminèrgics en la progressió d’aquest tipus tumoral. L’anàlisi dels nivells d’expressió a nivell de ARNm per als diferents subtipus de receptors catecolaminèrgics, associat a la revisió de resultats de la literatura, ha permès escollir ADRβ2, DRD1 i DRD2 com a principals dianes a ser avaluades mitjançant la tècnica immunohistoquímica. Les nostres dades suggereixen que el receptor adrenèrgic ADRβ2 no determina el pronòstic de les pacients avaluades, a diferència del que s’ha descrit en altres neoplàsies. Per la seva banda DRD1 presenta una expressió reduïda al tumor respecte al teixit endometrial sa. L’anàlisi de l’associació del receptor amb les variables clinico-patològiques suggereix que la seva expressió podria tenir una relació inversa en referència a la mida del tumor i a l’estadi tumoral. Finalment, l’anàlisi de DRD2 s’associa significativament al tipus histològic de càncer d’endometri no endometrioide, a tumors d’alt grau histològic i també a una pitjor supervivència lliure de malaltia i global en la cohort de pacients estudiada.
A més, hem establert dos models xenògrafs derivats de mostres de pacient implantats a nivell ortotòpic en ratolí. Aquests models presenten una major rellevància traslacional i clínica. El model generat a partir del tumor END 17 presenta una progressió més ràpida i un pes mitjà tumoral final superior al model END 19, alhora que una supervivència menor; definint-se per tant com un potencial model de CE agressiu. A més, s’ha confirmat en tots dos models la conservació de les característiques del tumor original a partir del perfil immunohistoquímic i del patró d’expressió dels receptors catecolaminèrgics al tumor generat. D’altra banda, l’experimentació in vitro ens ha permès avaluar l’efecte de la neuromodulació de les vies de senyalització adrenèrgica i dopaminèrgica en línies cel·lulars representatives de CE i la seva potencial utilització en teràpia antitumoral. La combinació de l’agonisme de DRD1 i de l’antagonisme de DRD2 ha induït una reducció significativament superior en la capacitat de proliferació cel·lular de la línia AN3CA, comparat amb el seu tractament en monoteràpia, representant una nova estratègia terapèutica.
La informació obtinguda en aquest projecte aporta a la comunitat científica nou coneixement sobre el paper dels receptors catecolaminèrgics en càncer d’endometri. La seva aplicació a nivell pronòstic i/o terapèutic podria contribuir a millorar el maneig clínic de les pacients que el pateixen. A partir d’aquest punt, es poden definir dues vies d’actuació. En primer lloc, prosseguir l’experimentació per caracteritzar més detalladament, la contribució nerviosa al microentorn tumoral i els mecanismes implicats en aquesta contribució. En segon lloc, avaluar l’efectivitat terapèutica de la combinació d’agonistes i antagonistes a nivell preclínic, i valorar el reposicionament d’alguns fàrmacs ja aprovats i que podrien tenir noves aplicacions a nivell oncològic.El cáncer de endometrio (CE) es la neoplasia ginecológica más frecuente en nuestra población. La mayoría de pacientes son diagnosticadas en estadios tempranos y tienen pronósticos favorables. Aun así, un porcentaje de pacientes situado entre un 10% y un 20%, pueden presentar recidivas o diagnosticarse en fases más avanzadas de la neoplasia, por lo que la investigación en esta patología debe colaborar en el desarrollo de nuevas estrategias para precisar el pronóstico y las opciones terapéuticas. Las catecolaminas, que intervienen como neurotransmisores en respuesta al estrés físico o emocional, se han perfilado como uno de los principales mediadores de la relación entre el estrés crónico y la progresión del cáncer.
El trabajo que se plantea en esta tesis doctoral surge de la investigación con muestras de pacientes, modelos in vivo y líneas celulares de cáncer de endometrio con el objetivo de caracterizar el papel de los receptores catecolaminérgicos en la progresión de este tipo tumoral. El análisis de los niveles de expresión a nivel de ARNm para los distintos subtipos de receptores catecolaminérgicos, asociado a la revisión de resultados de la literatura, ha permitido escoger ADRβ2, DRD1 y DRD2 como principales dianas a evaluar por la técnica inmunohistoquímica. Nuestros datos sugieren el receptor adrenérgico ADRβ2 no determina el pronóstico de las pacientes evaluadas, a diferencia de lo que se ha descrito en otras neoplasias. Por su parte DRD1 presenta una expresión reducida en el tumor con respecto al tejido endometrial sano. El análisis de la asociación del receptor con las variables clínico-patológicas sugiere que su expresión podría tener una relación inversa en referencia al tamaño y al estadio tumoral. Finalmente, el análisis de DRD2, se asocia significativamente al tipo histológico de cáncer de endometrio no endometrioide, a tumores de alto grado histológico y también a una peor supervivencia libre de enfermedad y global en la cohorte de pacientes estudiada.
Además, hemos establecido dos modelos xenógrafos derivados de muestras de paciente implantados a nivel ortotópico en ratón. Estos modelos presentan una mayor relevancia traslacional y clínica. El modelo generado a partir del tumor END 17 presenta una progresión más rápida y un peso medio tumoral final superior al modelo END 19, a la vez que una supervivencia menor; definiéndose como potencial modelo de CE agresivo. Además, se ha confirmado en ambos modelos la conservación de las características del tumor original a partir del perfil inmunohistoquímico y del patrón de expresión de los receptores catecolaminérgicos en el tumor generado. Por otra parte, la experimentación in vitro, nos ha permitido evaluar el efecto de la neuromodulación de las vías de señalización adrenérgica y dopaminérgica en líneas celulares representativas de CE, y su potencial utilización en terapia antitumoral. La combinación del agonismo de DRD1 y del antagonismo de DRD2 ha inducido una reducción significativamente mayor en la capacidad de proliferación celular de la línea AN3CA, comparado con su tratamiento en monoterapia, representando una novedosa estrategia terapéutica.
La información obtenida de este proyecto aporta a la comunidad científica nuevo conocimiento sobre el papel de los receptores catecolaminérgicos en cáncer de endometrio. Su aplicación a nivel pronóstico y/o terapéutico, podría contribuir a mejorar el manejo clínico de las pacientes. A partir de este punto, se pueden definir dos vías de actuación. En primer lugar, proseguir la experimentación para caracterizar más en detalle, la contribución nerviosa al microentorno tumoral y los mecanismos implicados en dicha contribución. En segundo lugar, evaluar la efectividad terapéutica de la combinación de agonistas y antagonistas a nivel preclínico, y valorar el reposicionamiento de algunos fármacos ya aprobados que podrían tener nuevas aplicaciones a nivel oncológico.Endometrial cancer is the most common gynecologic malignancy in our population. Most patients are diagnosed in early stages and have favorable prognoses. However, somewhere between 10% and 20% of those patients may present recurrences or be diagnosed in more advanced stages. Therefore, researchers must make a concerted effort to develop new strategies to optimize the prognosis and offer new therapeutic options for this pathology. Catecholamines, which act as neurotransmitters in response to physical or emotional stress, have emerged as one of the main mediators of the relationship between chronic stress and cancer progression. There are data suggesting that tumor cells use neurotransmitters and their neuroreceptors to activate the mechanisms of tumor growth and metastasis via nerve fibers that are part of the so-called tumor microenvironment.
The project proposed in this doctoral thesis arises from research based on patient samples, in vivo models and established cell lines of endometrial cancer to characterize the role of catecholaminergic receptors in the progression of this tumor. The analysis of the mRNA expression levels for the different subtypes of catecholaminergic receptors along with the results seen in a review of the literature, has made it possible to choose ADRβ2, DRD1 and DRD2 as the main targets to be evaluated by means of the immunohistochemical technique. Our data suggest that ADRβ2 does not determine the prognosis of the patients evaluated, unlike what has been described in other tumor types. On the other hand, DRD1 has a reduced expression in the tumor tissue compared to healthy endometrial tissue. The analysis of the association of the receptor with clinicopathological variables suggests that its expression may have an inverse relationship with tumor size and stage. Finally, DRD2 expression analysis is significantly associated with non-endometrioid endometrial cancer, high grade FIGO classification tumors and worse disease-free and overall survival in the cohort of patients studied.
In addition, we have established two patient-derived xenograft models from patient samples implanted orthotopically in mice. These models have greater translational and clinical relevance. Initially, its viability as well as its capacity for tumor implantation and dissemination have been verified. The model generated from the END 17 tumor shows a more rapid progression and a greater tumor weight as well as shorter survival than the END 19 model, thereby defining itself as a potential model of aggressive endometrial cancer. In addition, the conservation of the characteristics of the original tumor has been confirmed in both models based on the immunohistochemical profile and the expression pattern of the catecholaminergic receptors in the generated tumor. In the end, in vitro experimentation has made it possible to evaluate the effect of neuromodulation of adrenergic and dopaminergic signaling pathways in cell lines representative of EC and its potential use in antitumor therapy. The combination of DRD1 agonism and DRD2 antagonism induce a significantly greater reduction in the cell proliferation capacity of the AN3CA cell line, compared to its monotherapy treatment, representing a new therapeutic strategy.
The information obtained from this project provides new knowledge to the scientific community on the role of catecholaminergic receptors play in endometrial cancer. Its application as a prognostic and/or therapeutic tools may well contribute to improving the clinical management of affected patients. From this point, two courses of action can be defined. First, continued experimentation to further characterize the nervous contribution to the tumor microenvironment and the mechanisms involved in endometrial cancer is called for. Second, there is a need to evaluate the therapeutic effectiveness of the combination of agonists and antagonists at a preclinical level and to assess the repositioning of some drugs already approved that might have new applications for oncological treatment.Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Pediatria, Obstetrícia i Ginecologi
Going Beyond Counting First Authors in Author Co-citation Analysis
Get PDFThe present study examines one of the fundamental aspects of author co-citation analysis (ACA) - the way co-citation
counts are defined. Co-citation counting provides the data on which all subsequent statistical analyses and mappings
are based, and we compare ACA results based on two different types of co-citation counting - the traditional type that
only counts the first one among a cited work's authors on the one hand and a non-traditional type that takes into
account the first 5 authors of a cited work on the other hand. Results indicate that the picture produced through this non-traditional author co-citation counting contains more coherent author groups and is therefore considerably clearer. However, this picture represents fewer specialties in the research field being studied than that produced through the traditional first-author co-citation counting when the same number of top-ranked authors is selected and analyzed. Reasons for these effects are discussed
Variations on the Author
Get PDF“Variations on the Author” discusses two of Eduardo Coutinho’s recent films (Um Dia na Vida, from 2010, and Últimas Conversas, posthumously released in 2015) and their contribution to the general question of documentary authorship. The director’s filmography is characterized by a consistent yet self-effacing form of authorial self-inscription: Coutinho often features as an interviewer that rather than express opinions propels discourses; an interviewer that is good at listening. This mode of self-inscription characterizes him as an author who is not expressive but who is nonetheless markedly present on the screen. In Um Dia na Vida, however, Coutinho is completely absent form the image, while Últimas Conversas, on the contrary, includes a confessional prologue that moves the director from the margins to the center of his films. This article examines the ways in which these works stand out in the filmography of a director who offers new insights into the notion of cinematic authorship
Appropriate Similarity Measures for Author Cocitation Analysis
Get PDFWe provide a number of new insights into the methodological discussion about author cocitation analysis. We first argue that the use of the Pearson correlation for measuring the similarity between authors’ cocitation profiles is not very satisfactory. We then discuss what kind of similarity measures may be used as an alternative to the Pearson correlation. We consider three similarity measures in particular. One is the well-known cosine. The other two similarity measures have not been used before in the bibliometric literature. Finally, we show by means of an example that our findings have a high practical relevance.information science;Pearson correlation;cosine;similarity measure;author cocitation analysis
Dispelling the Myths Behind First-author Citation Counts
Get PDFWe conducted a full-scale evaluative citation analysis study of scholars in the XML research field to explore just how different from each other author rankings resulting from different citation counting methods actually are, and to demonstrate the capability of emerging data and tools on the Web in supporting more realistic citation counting methods. Our results contest some common arguments for the continued
use of first-author citation counts in the evaluation of scholars, such as high correlations between author rankings by first-author citation counts and other citation
counting methods, and high costs of using more realistic citation counting methods that are not well-supported by the ISI databases. It is argued that increasingly available digital full text research papers make it possible for citation analysis studies to go beyond what the ISI databases have directly supported and to employ more
sophisticated methods
- …
