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Evaluation der Möglichkeit zur separaten Quantifizierung von gelöstem vs. aggregiertem Eisen bei Patienten und am Phantom
No full textThematik:
Sowohl die hereditäre Hämochromatose als auch wiederholte therapeutische Bluttransfusionen können zur Eisenüberladung führen. Da eine Eisenüberladung vielseitige und weitreichende Organschäden verursachen kann, sind betroffene Patienten auf eine verlässliche Diagnostik vor allem des Leber-Eisengehalts (LIC, Liver iron concentration) angewiesen. Zur Bestimmung der LIC gibt es bereits unterschiedliche Verfahren. Aufgrund eines geringeren Risikos für den Patienten gewinnen die nicht invasiven Verfahren immer mehr an Bedeutung, wobei sich insbesondere die MRT-Diagnostik (MRT = Magnetresonanztomografie) aufgrund ihrer breiten Verfügbarkeit und geringerer Kosten anbietet. Durch die Verwendung der Relaxometrie nach St. Pierre et al. gibt es gegenwärtig ein Verfahren (FerriScan®) zur Bestimmung der LIC mittels MRT. Da dieses Verfahren nicht zwischen den zwei Bestandteilen Hämosiderin und Ferritin unterscheidet, diese jedoch unterschiedliche toxische Wirkung auf den Körper haben, untersuchte Jensen et al. die Möglichkeit zur differenzierten Erfassung von Hämosiderin und Ferritin mittels der MRT. Hierzu nutzte er eine MC-SE-Methode (MC-SE = Multikontrastpinecho), um die unterschiedlichen Bestandteile Hämosiderin und Ferritin zu erfassen. Dazu untersuchte er zum einen Patienten mit erhöhter LIC und zum anderen Phantome mit variierenden Konzentrationen an Mangan und Eisenpartikeln. Diese sollten jeweils die Bestandteile Ferritin und Hämosiderin imitieren. Zur Erfassung der beiden Anteile wurden die Parameter der reduzierten Relaxationsrate für Ferritin und der Aggregationsindex für Hämosiderin genutzt.
Methodik:
Mit der vorliegenden Studie wurde evaluiert, wie aussagekräftig die von Jensen et al. vorgeschlagene MC-SE-Methode ist. Dafür wurden Patienten im Alter von 6 bis 57 Jahren mittels MRT untersucht und ausgewertet. Weiterhin wurden die Patienten in die zwei Gruppen mit Erkrankungen der effektiven und ineffektiven Erythropoese unterteilt. Dabei sollte untersucht werden, ob sich ein Unterschied in der Verteilung der beiden Anteile Hämosiderin und Ferritin innerhalb der Erkrankungen darstellen lässt. Separat dazu wurden in einem Verfahren angelehnt an Jensen et al. Phantome hergestellt und mittels MRT untersucht. Alle Aufnahmen wurden mit und ohne MTC (Magnetisierungs-Transfer-Kontrast) durchgeführt, um einen möglichen Einfluss auf die Messungen zu untersuchen. Als Referenz diente die bereits im klinischen Alltag etablierte nicht invasive FerriScan®-Methode.
Insgesamt zeigten sich Limitationen bezüglich der Messung von hohen Konzentrationen über 200 µmol/g. Oberhalb dieser Schwelle zeigte sich nur ein bedingter Zusammenhang zwischen den gemessenen Hämosiderin- und Ferritin-Konzentrationen und der gesamten LIC. Unterhalb dieser Schwelle konnte eine signifikante Korrelation und gute Ergebnisse der Regression zwischen sowohl der LIC und der reduzierten Relaxationsrate, als auch dem Aggregationsindex festgestellt werden. Jedoch konnten keine so aussagekräftigen Ergebnisse wie in den Vergleichsstudien erreicht werden. Möglicherweise bedingt durch die andere Referenzmethode dieser Arbeit oder der Verwendung eines anderen Fits.
Ergebnisse:
Bei der Untersuchung der beiden Gruppen wurden ausschließlich signifikante Ergebnisse für die Gruppe mit ineffektiver Erythropoese festgestellt. Dies könnte dafürsprechen, dass bei den Patienten mit effektiver Erythropoese der Anteil an Hämosiderin in der LIC überwiegt. Jedoch sind die Größe und die Verteilung des Geschlechts in den beiden Gruppen sehr unterschiedlich, wodurch der Effekt nicht genau zugeordnet werden kann. Daher sollte in zukünftigen größeren Studienpopulationen Wert auf eine balancierte Verteilung der Geschlechter gelegt werden.
In der separat durchgeführten Untersuchung der Phantome konnte zwar ein Zusammenhang zwischen der Mangankonzentration und der reduzierten Relaxationsrate festgestellt werden, allerdings nicht zwischen den Eisenpartikeln und dem Aggregationsindex. Daher bleibt offen, inwiefern die beiden Parameter von Ferritin und Hämosiderin wirklich beeinflusst werden. Abschließend konnte durch die Verwendung des MTC kein relevanter Vorteil gegenüber der konventionellen Messung festgestellt werden. Es wird also mit der Arbeit von Jensen et al. ein innovatives Konzept zur Bestimmung der LIC sowie der Möglichkeit zur getrennten Erfassung von Hämosiderin und Ferritin aufgezeigt. Um die Zusammenhänge besser zu verstehen und eine eventuelle Etablierung in der Klinik zu ermöglichen, bedarf es weiterer Forschung, um zu evaluieren, ob die Diagnostik der Eisenüberladung verfeinert und verbessert werden kann
Functional analysis of resistance mechanisms in multiple myeloma cells
No full textAlthough multiple myeloma is treatable to some extent, it is not yet curable. Patients usually respond well to treatment at first but at some point, go into relapse of the disease – despite ongoing treatment. Exome sequencing revealed that at the point of relapse, patients acquired mutations, probably linked to development of specific resistance towards drugs. This led to the hypothesis that certain genetic alterations might be responsible for drug-specific resistance.
Based on the data of a previously performed CRISPR/Cas9 knockout screen with multiple myeloma cells undergoing different drug treatments identifying novel locations of genetic changes linked to resistance to treatment, viability assays and flow cytometry were
performed as well as western blots with knock-out cells under different treatments.
Candidate genes linked to impaired sensitivity to the glucocorticoid dexamethasone include ANKMY2, PCDHGB4 and PCDHA5.
The identification of specific genetic changes and their relation to drug response can help to develop personalized treatment for multiple myeloma patients in the future
Eine vergleichende Untersuchung funktioneller und klinischer Endpunkte zwischen der kathetergestützten Pulmonalvenenisolation und der nicht-interventionellen Therapie zur Behandlung von Vorhofflimmern bei Patienten älter als 75 Jahre
No full textMit zunehmendem Alter steigt die Wahrscheinlichkeit an Vorhofflimmern zu erkranken. Als häufigste anhaltende Herzrhythmusstörung und in Anbetracht der alternden Gesellschaft, ist auch in Zukunft mit einer stetig wachsenden Zahl an Vorhofflimmerpatienten zu rechnen. Dennoch gibt es nur wenig Publikationen, die sich rein mit älteren Patienten beschäftigen bzw. sind diese sogar häufig aus den Studien exkludiert.
Spätestens seit dem Einzug der Pulmonalvenenisolation als Behandlungsoption der ersten Wahl in die aktuelle Leitlinie der europäischen kardiologischen Fachgesellschaft, ist diese unverzichtbarer Teil des Therapieregimes des Vorhofflimmerns geworden. Dass die Cryo-Pulmonalvenenisolation bei jungen und alten Pateinten ein gleichermaßen sicheres und erfolgsversprechendes Therapieverfahren darstellt, wurde bereits gezeigt. Das beantwortet jedoch nicht die eigentliche klinische Fragestellung, ob nun ältere Vorhofflimmerpatienten von einer Pulmonalvenenisolation profitieren oder ob nicht auch die Standardtherapie ausreichenden Behandlungserfolg erbringt.
Hier setzt die vorliegende Arbeit an und versucht sich dieser Fragestellung zu nähern.
Es wurden insgesamt 164 Patienten im Alter über 75 Jahre untersucht, welche mittels Propensity Score Matching aus zwei größeren Kollektiven ermittelt wurden. Von diesen 164 Patienten erhielten jeweils 82 Pateinten eine Cryo-Pulmonalvenenisolation und 82 eine nicht-interventionelle, entweder rhythmisierende oder frequenzkontrolliere Therapie. Nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtungzeit von etwas über zwei Jahren konnte gezeigt werden, dass es in beiden Gruppen keinen Unterschied im Gesamtüberleben oder der Gesamtrehospitalisierung gibt. Jedoch war die Behandlung mit der Cryo-Pulmonalvenenisolation mit einer signifikant niedrigeren Symptomlast und einer deutlich besseren linksventrikulären Pumpfunktion vergesellschaftet. Diese sich abzeichnenden Vorteile der Pulmonalvenenisolation gilt es dringend in großen, randomisierten Studien weiter zu untersuchen, um die Hauptpatientengruppe einer optimalen Therapie zu führen zu können
Going Beyond Counting First Authors in Author Co-citation Analysis
Full text linkThe present study examines one of the fundamental aspects of author co-citation analysis (ACA) - the way co-citation
counts are defined. Co-citation counting provides the data on which all subsequent statistical analyses and mappings
are based, and we compare ACA results based on two different types of co-citation counting - the traditional type that
only counts the first one among a cited work's authors on the one hand and a non-traditional type that takes into
account the first 5 authors of a cited work on the other hand. Results indicate that the picture produced through this non-traditional author co-citation counting contains more coherent author groups and is therefore considerably clearer. However, this picture represents fewer specialties in the research field being studied than that produced through the traditional first-author co-citation counting when the same number of top-ranked authors is selected and analyzed. Reasons for these effects are discussed
Variations on the Author
Full text link“Variations on the Author” discusses two of Eduardo Coutinho’s recent films (Um Dia na Vida, from 2010, and Últimas Conversas, posthumously released in 2015) and their contribution to the general question of documentary authorship. The director’s filmography is characterized by a consistent yet self-effacing form of authorial self-inscription: Coutinho often features as an interviewer that rather than express opinions propels discourses; an interviewer that is good at listening. This mode of self-inscription characterizes him as an author who is not expressive but who is nonetheless markedly present on the screen. In Um Dia na Vida, however, Coutinho is completely absent form the image, while Últimas Conversas, on the contrary, includes a confessional prologue that moves the director from the margins to the center of his films. This article examines the ways in which these works stand out in the filmography of a director who offers new insights into the notion of cinematic authorship
Appropriate Similarity Measures for Author Cocitation Analysis
Full text linkWe provide a number of new insights into the methodological discussion about author cocitation analysis. We first argue that the use of the Pearson correlation for measuring the similarity between authors’ cocitation profiles is not very satisfactory. We then discuss what kind of similarity measures may be used as an alternative to the Pearson correlation. We consider three similarity measures in particular. One is the well-known cosine. The other two similarity measures have not been used before in the bibliometric literature. Finally, we show by means of an example that our findings have a high practical relevance.information science;Pearson correlation;cosine;similarity measure;author cocitation analysis
Immunhistochemische Charakterisierung Atm depletierter Pankreata im Mausmodell des duktalen pankreatischen Adenokarzinoms
No full textDas humane duktale Pankreaskarzinom (PDAC) gehört zu den Krebserkrankungen mit der höchsten Mortalität. Klinische Charakteristika sind ein aggressives Wachstum mit einer frühzeitigen Metastasierung und einer hohen Therapieresistenz. Die zu Grunde liegenden Mechanismen sind jedoch weiterhin nur unzu- reichend bekannt und erfordern eine weitere tiefgreifende Erforschung der molekularen Pathomechanismen, um daraus möglicherweise zukünftige Therapieoptionen ableiten zu können.
Ataxia telangiectasia mutiert (ATM) ist eine Serin-/Threoninkinase mit wichtiger Funktion in der Reparatur von DNA-Doppelstrangbrüchen. Zunehmendes Wissen über die biologische Relevanz von ATM deutet nebst anderen, auch auf eine mögliche Rolle im humanen Pankreaskarzinom hin. Daraus abgeleitet liegt der vorliegenden Arbeit als grundlegende Fragestellung die Aufarbeitung möglicher Einflüsse von Atm auf die Tumorentwicklung zu Grunde. Zu diesem Zweck wurde ein neues Mausmodell generiert, in das basierend auf dem p48-Cre+//LSL-KrasG12D+ Mausmodell (KC) eine pankreasspezifische Atm Deletion (AKC) eingebracht wurde. Die Charakterisierung des neuen AKC Mausmodells erfolgte anhand immun- histochemischer Methoden, im Vergleich zum derzeitigen Standard PDAC Mausmodell der KC Maus. Darüber hinaus erfolgte ein Übertrag der Befunde ins humane PDAC mittels Tissue Microarray, bestehend aus Gewebeproben von resezierten PDAC Patienten sowie gesundem Gewebe.
Zusammenfassend konnte dem Verlust von Atm eine relevante Rolle in der Tumorgenese des murinen PDAC zugewiesen werden. Der Verlust von Atm korreliert dabei mit einem Epithelial-Mesenchymalen-Transitions Phänotyp der Tumoren, einer erhöhten Metastasierungsrate, sowie dem signifikant verkürzten Überleben der Mäuse. Auffällig zeigt sich darüber hinaus eine kompensatorische Aktivie- rung von TP53, unabhängig von P21, sowie eine erhöhte Proliferationsrate bei Verlust von Atm. Diese Befunde konnten auch partiell auf das humane PDAC übertragen werden. Hier konnte eine Korrelation mit fortgeschritteneren Tumorstadien und dem Verlust der ATM Expression gezeigt werden
Dispelling the Myths Behind First-author Citation Counts
Full text linkWe conducted a full-scale evaluative citation analysis study of scholars in the XML research field to explore just how different from each other author rankings resulting from different citation counting methods actually are, and to demonstrate the capability of emerging data and tools on the Web in supporting more realistic citation counting methods. Our results contest some common arguments for the continued
use of first-author citation counts in the evaluation of scholars, such as high correlations between author rankings by first-author citation counts and other citation
counting methods, and high costs of using more realistic citation counting methods that are not well-supported by the ISI databases. It is argued that increasingly available digital full text research papers make it possible for citation analysis studies to go beyond what the ISI databases have directly supported and to employ more
sophisticated methods
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