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Funktionelle Charakterisierung der gamma-Sekretasekomponente PEN-2
No full textDie gamma-Sekretase ist ein Proteasekomplex, der aus vier Komponenten, Presenilin
(PS), Nicastrin (NCT), APH-1 und PEN-2, besteht und der die intramembranöse Prozessierung verschiedener Typ I Transmembranproteine, einschliesslich
des Alzheimer-assoziierten beta-Amyloid Vorläuferproteins, katalysiert. In der vorliegenden Arbeit wurden stabile PEN-2 RNAi-Knockdown Zellen (PEN-2KD) dazu
verwendet, um Hinweise auf die Funktion von PEN-2 bei der Assemblierung und
Reifung des gamma-Sekretasekomplexes, die Rolle von PEN-2 im aktiven Komplex und
für die gamma-Sekretaseaktivität zu erhalten. Zusätzlich wurden, vor dem Hintergrund
des PEN-2KD, RNAi-resistente PEN-2 Varianten analysiert, die in einer Struktur-
/Funktionsanalyse auf ihre Fähigkeit hin untersucht wurden, den Defekt des PEN-
2KD aufzuheben, um damit funktionell wichtige Domänen im PEN-2 Protein zu
identifizieren.
Der Knockdown von PEN-2 war mit gestörter Reifung von NCT und blockierter
PS Endoproteolyse assoziiert. PS akkumulierte als Vollängenprotein (PSholo), das
durch Komplexbildung mit NCT und APH-1 stabilisiert wurde. In Abwesenheit von
PEN-2 können PS, NCT und APH-1 zu einem trimeren Komplex assemblieren, PEN-
2 ist danach allerdings notwendig, um die Reifung des gamma-Sekretasekomplexes durch Initialisierung der PS Endoproteolyse einzuleiten.
Interessanterweise bewirkte der Knockdown von PEN-2 auch in Endoproteolyse defizienten SwAPP/PS1 deltaExon9 Zellen einen Defekt in der Reifung von NCT. Dies
schlägt eine generelle Rolle von PEN-2 bei der Reifung und für die Aktivität der
gamma-Sekretase vor, die unabhängig von der PS Endoproteolyse ist.
Die Defekte des PEN-2KD konnten effektiv durch RNAi-resistentes wt-PEN-2
revertiert werden. In der folgenden Struktur-/Funktionsanalyse erwies sich am N-Terminus mit einem Epitop-tag verlängertes PEN-2 als voll funktionell, wohingegen
sowohl die Verlängerung des C-Terminus mit einem tag, als auch eine Trunkierung
des C-Terminus (PEN-2 deltaC) defekte PEN-2 Varianten hervorrief. Diese konnten zwar die Akkumulation von PSholo, die mit dem Knockdown von PEN-2 assoziiert war ausgleichen, konnten aber weder normale Spiegel an PS-NTF und -CTF herstellen, noch für eine Reifung von NCT sorgen. PEN-2 deltaC war sehr instabil und wurde schnell vom Proteasom abgebaut, was mit der Unfähigkeit einen stabilen gamma-Sekretasekomplex zu bilden konsistent war. Zusätzlich verursachte die Expression von PEN-2 deltaC eine selektive Instabilität des PS-NTF/-CTF Heterodimers, das ebenfalls vom Proteasom abgebaut wurde, wohingegen NCT und APH-1 stabil blieben. Der C-Terminus von PEN-2 ist nicht für die Einleitung der PS Endoproteolyse notwendig. Danach wird er allerdings benötigt um die entstandenen PS Fragmente und PEN-2 selbst im Komplexzu stabilisieren.
Um den PEN-2 C-Terminus genauer zu untersuchen, wurden unterschiedliche Deletionen und Mutationen mehrerer konservierter Aminosäuren, im PEN-2KD auf
funktionelle Aktivität hin analysiert. Progressive Verkürzung des C-Terminus bewirkte
einen zunehmenden Funktionsverlust. Dieser wurde auch bei einer internen
Deletion oder der groben Verdopplung der Länge durch einen Epitop-tag beobachtet.
Interessanterweise störte nur die kombinierte, nicht aber die einzelne Mutation der
konservierten Aminosäuren D90, F94, P97 und G99 die Funktion von PEN-2. Alle
funktionslosen Mutanten erlaubten zwar die PS Endoproteolyse, die PS Fragmente
und PEN-2 selbst waren aber instabil und wurden durch das Proteasom abgebaut.
Länge und gesamter Sequenzkontext des PEN-2 C-Terminus sind also, in der engen
räumlichen Anordnung der Komplexpartner, für die Stabilisierung des PS-NTF/-
CTF Heterodimers und von PEN-2 selbst im gamma-Sekretasekomplex notwendig.
Die Interaktion der C-terminalen PEN-2 Mutanten mit den PS Fragmenten und
den anderen beiden Komplexpartnern konnte allerdings unter Bedingungen, wo der
proteasomale Abbau blockiert war, wiederhergestellt werden. Somit wurde ein Komplex
aus allen vier essentiellen gamma-Sekretasekomponenten stabilisiert und isoliert, der
zwar vollständig assembliert, aber noch nicht komplett gereift war. Dieser prämature
Komplex zeigte noch keine gamma-Sekretaseaktivität, für welche sowohl die vollständige Assemblierung der Komponenten, als auch deren komplette Reifung essentiell sind.
Zusammenfassend schlagen die vorliegenden Daten folgende Funktionen für PEN-
2 im gamma-Sekretasekomplex vor: PEN-2 wird für die Reifung des gamma-Sekretasekomplexes und die Einleitung der PS Endoproteolyse benötigt. Darüber hinaus stabilisiert PEN-2 die, durch die Endoproteolyse entstandenen PS Fragmente im Komplex. Für letztere Funktion ist ein in Länge und Gesamtsequenzkontext intakter C-Terminus wichtig, der allerdings für die Einleitung der PS Endoproteolyse nicht benötigt wird. Unabhängig von der Rolle bei der PS Endoproteolyse ist PEN-2 aber generell für die Reifung und Aktivität des gamma-Sekretasekomplexes wichtig
Conflict over condition-dependent sex allocation can lead to mixed sex-determination systems
No full textTheory suggests that genetic conflicts drive turnovers between sex-determining mechanisms, yet these studies only apply to cases where sex allocation is independent of environment or condition. Here, we model parent–offspring conflict in the presence of condition-dependent sex allocation, where the environment has sex-specific fitness consequences. Additionally, one sex is assumed to be more costly to produce than the other, which leads offspring to favor a sex ratio less biased toward the cheaper sex in comparison to the sex ratio favored by mothers. The scope for parent–offspring conflict depends on the relative frequency of both environments: when one environment is less common than the other, parent–offspring conflict can be reduced or even entirely absent, despite a biased population sex ratio. The model shows that conflict-driven invasions of condition-independent sex factors (e.g., sex chromosomes) result either in the loss of condition-dependent sex allocation, or, interestingly, lead to stable mixtures of condition-dependent and condition-independent sex factors. The latter outcome corresponds to empirical observations in which sex chromosomes are present in organisms with environment-dependent sex determination. Finally, conflict can also favor errors in environmental perception, potentially resulting in the loss of condition-dependent sex allocation without genetic changes to sex-determining loci
Children’s Creativity Lab : creating a ‘pen of the future’
No full textThis work is funded by EPSRC and SICSA.Technology is changing the way we acquire new skills and proficiencies and handwriting is no exception to this. However, while some technological advancements exist in this area, the question of how we can digitally enhance the process of learning handwriting remains under-explored. Being immersed in this process on an everyday basis, we believe that school aged children can provide valuable ideas and insights into the design of future writing tools for learners developing their (hand)writing skills. As end-users of the proposed technology, we explore including children in a form of informed participatory design during a creativity lab where we invited 12 children, aged 11–12, to put themselves into the shoes of a product designers and create a Pen of the Future using prototyping materials. In this paper we describe our methodology and discuss the design ideas that children came up with and how these may inform the design of future writing tools
Conveni de col·laboració entre l'Ajuntament de Barcelona i el PEN Català per al projecte "Programa escriptor escollit"
No full textAprovat per l'Ajuntament de Barcelona i el Centre Català del PEN el 03-10-201
Data set for: "The role of stiffness variation in switches and crossings: comparison of vehicle-track interaction models with field measurements"
No full textThis data supports the publication: Grossoni, I., Le Pen, L., Jorge, P., Bezin, Y., Watson, G., Kostovasilis, D., & Powrie, W. (2019). The role of stiffness variation in switches and crossings: comparison of vehicle-track interaction models with field measurements. Proceedings of the Institution of Mechanical Engineers, Part F: Journal of Rail and Rapid Transit.
This article/data set is a joint work between the universities of Southampton and Huddersfield. This data set includes the data gathered and processed by University of Southampton. Further data will be available from the University of Huddersfield repository.</span
The evolution of haplodiploidy by male-killing endosymbionts: Importance of population structure and endosymbiont mutualisms
No full textHaplodiploid inheritance systems, characterized by male transmission of only their maternally inherited genomic elements, have evolved more than 20 times within the animal kingdom. A number of theoretical studies have argued that infection with certain male-killing endosymbionts can potentially lead to the evolution of haplodiploidy. By explicitly investigating the coevolutionary dynamics between host and endosymbiont, we show that the assumptions of current models cannot explain the evolution of haplodiploidy very well, as the endosymbiont will often go extinct in the long term. Here, we provide two additional mechanisms that can explain the stable evolution of haplodiploidy by male-killing endosymbionts. First of all, a spatially structured population can facilitate the long-term persistence of haplodiploidy, but this applies only when levels of inbreeding are very high. By contrast, endosymbionts that are mutualistic with their hosts provide a much more general and promising route to the stable evolution of haplodiploidy. This model is the first to provide a formal explanation of the supposed association between the evolution of haplodiploidy and the highly inbred lifestyles of some ancestors, while it also provides a hypothesis for the evolution of haplodiploidy in more outbred ancestors
Llibre de sang, de Kim de l'Horizon
No full textEn aquest text, Joan Ferrarons, traductor de «Llibre de sang» de Kim de l'Horizon, fa una defensa d'aquesta novel·la, finalista del Premi Montserrat Franquesa de Traducció l'any 2024. El traductor descriu els reptes de traduir una novel·la amb una veu protagonista de gènere fluid i que combina diversos gèneres, estils i registres. Ferrarons evoca un seminari de traducció a Suïssa, que va ser crucial per a abordar les complexitats del text, incloent-hi l'ús de dialectes, el llenguatge no-binari i l'argot juvenil i queer. Finalment, Ferrarons subratlla la naturalesa creativa i enriquidora del procés de traducció i dona les gràcies a tots els qui van fer possible que es publiqués
Italo Calvino i nosaltres
No full textEl 1988 Josep M. Castellet publicava Els escenaris de la memòria, en què recordava així l'escriptor italià que ens ocupa: «De Calvino, no en puc parlar ara per una mena de bloqueig emocional i mental i perquè convé que, amb el temps, la memòria es decanti o faci el seu paper de separar el gra de la palla. D'altra banda, els seus darrers llibres m'han colpit massa, i em fa por barrejar lectures recents amb records antics».[1] La intensitat que expressava el crític pel que fa a la vivència que havia tingut de l'autor italià (com a lector, i també en el tracte personal), sembla congruent amb el determini amb què la literatura catalana ha fet seus els títols calvinians: avui les obres traduïdes al llarg de gairebé sis dècades depassen la quinzena, i l'interès que desperta als lectors sembla, encara, ben viu
Sex ratios under asymmetrical local mate competition in the parasitoid wasp Nasonia vitripennis
No full textSex ratio theory has proved remarkably useful in testing the adaptive nature of animal behavior. A particularly productive area in this respect is Hamilton's theory of local mate competition (LMC), which has been extended in numerous directions to include greater biological realism, allowing more detailed tests in specific organisms. We have presented one such extension, termed asymmetrical LMC, which occurs when egg laying by females on a patch is asynchronous, and emerging males do not disperse, resulting in the extent of LMC on a patch varying over time. Our aim here is to test whether the parasitoid wasp Nasonia vitripennis responds to variation in the degree of asymmetrical LMC. Specifically, we show that females adjust their offspring sex ratios in response to (1) variation in the amount of asynchrony in emergence between broods on a patch and (2) the number and proportion of previously parasitized hosts on the patch. Our results provide qualitative support for the predictions of theory, suggesting new levels of complexity in the sex ratio behavior of this much-studied organism. However, our results do not always provide quantitative support for theory, suggesting further complexities that must be clarified. © The Author 2006. Published by Oxford University Press on behalf of the International Society for Behavioral Ecology. All rights reserved
«Minima moralia», de Theodor W. Adorno: reflexions a tomb de la traducció de filosofia al català
No full textEn aquest text Joan Ferrarons reflexiona sobre la traducció de filosofia en català a propòsit de la seva versió de «Minima moralia», de Theodor W. Adorno. En la primera part de l'article el traductor fa un breu repàs de la recepció d'Adorno en català i situa la manca de traduccions de les seves obres principals en el context més general de la traducció de filosofia al català. Segons Ferrarons, més enllà de les dificultats intrínseques de la traducció filosòfica, en català cal afegir-hi els entrebancs que comporta la falta de referents en la llengua pròpia, tot i que admet que això confereix certa llibertat al traductor. En la segona part de l'article s'analitzen algunes d'aquestes dificultats a partir de termes filosòfics concrets, alguns propis del pensament adornià i d'altres manllevats a d'altres filòsofs
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