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Intégration visuelle et vestibulaire pour la stabilisation du regard dans le modèle murin
No full textUne image stable de l'environnement est cruciale pour l'équilibre, l'orientation et la navigation. La stabilisation du regard est assurée chez tous les vertébrés par les réflexes vestibulaires et visuels qui compensent les respectivement mouvements internes ou externes. Le réflexe vestibulo-oculaire dans l'obscurité (VORd) minimise le flou de mouvement induit par les mouvements de la tête grâce à des mouvements oculaires compensatoires. Le réflexe optocinétique (OKR) stabilise l'œil dans un environnement visuel en mouvement. Ces deux réflexes fonctionnent en synergie pour assurer une stabilisation optimale du regard combiné dans des conditions physiologiques. Pour mieux comprendre l'intégration visuo-vestibulaire et sa plasticité suite à une perte sensorielle, nous avons réalisé chez la souris une série d'expériences comportementales en quantifiant le VORd et l'OKR suite à des perturbations visuelles ou vestibulaires. Dans une première étude, les altérations du VOR et de l'OKR au cours de la semaine ont été étudiées en utilisant un protocole de mismatch visuo-vestibulaire précédemment développé. Ce protocole est basé sur un dispositif implanté de façon permanente sur la tête de la souris pendant deux semaines, perturbant ainsi la vision sans altérer les signaux vestibulaires. Les dynamiques d'adaptation et de récupération des réflexes OKR et VOR ont été comparées dans deux conditions de mismatch qui différaient par l'importance du glissement rétinien (França de Barros, Schenberg et al 2020). Nous avons constaté que le protocole de mismatch visuo-vestibulaire a entraîné une réduction du gain du VOR et de l'OKR, qui concerne principalement les réponses aux basses fréquences de stimulation. Les changements observés dans l'OKR étaient généralement de moindre intensité et se sont rétablis plus rapidement que les changements dans le VOR. L'utilisation de 2 variantes de l'appareil avec des contrastes différents n'a pas révélé de différences majeures, ce qui suggère que l'absence de retour visuel est le principal facteur déterminant des changements dans la calibration du VOR et de l'OKR. La deuxième étude (Schenberg et al. en prép.) est basée sur l'altération transitoire des entrées vestibulaires. Elle utilise un protocole ototoxique dit " subchronique ", basé sur une exposition d'une semaine à de faibles doses d'IDPN (3,3'-iminodipropionitrile) dans l'eau potable (Greguske et al. 2021). Nous rapportons que 6 semaines de traitement subchronique à l'IDPN affectent également les réflexes vestibulo-oculaires dépendants des canaux semi-circulaires et des organes otolithiques et que la perte de cellules ciliées spécifique à l'organe est en corrélation avec les déficiences individuelles des souris. Nous montrons que la plasticité adaptative optocinétique est spécifique à la fréquence et est dynamiquement décalée par rapport aux changements du VOR. Les changements du VOR se produisent dans la gamme de fréquences où les entrées vestibulaires dominent physiologiquement les réflexes compensatoires de stabilisation du regard. Enfin, l'intégration des entrées vestibulaires et visuelles reste altérée chez les souris traitées par l'IDPN après 6 semaines de sevrage, ce qui entraîne une stabilisation suboptimale du regard. Collectivement, les résultats produits au cours de ma thèse éclairent l'intégration des entrées visuelles et vestibulaires dans les modèles de souris en fournissant de nouvelles données sur la dynamique de l'adaptation hebdomadaire qui se développe lorsqu'une perte sensorielle transitoire se produit. Ces résultats sont importants pour mieux comprendre les mécanismes physiologiques qui soutiennent la repondération multisensorielle chez les patients souffrants, par exemple, d'un dysfonctionnement vestibulaire périphérique fluctuant.A stable image of the environment is crucial to balance, orientation and navigation. Gaze stabilization is achieved in all vertebrates by the vestibular and visual reflexes that compensate for internal or external movements, respectively. The vestibulo-ocular reflex in dark (VORd) minimizes motion blur induced by head movements with compensatory eye movements. The optokinetic reflex (OKR) stabilizes the eye in a moving visual environment. Both reflexes work synergistically to perform optimal combined gaze stabilization in physiological conditions. To better understand visuo-vestibular integration and its plasticity following sensory loss, we performed in the mouse a series of behavioural experiments by quantifying VORd and OKR following visual or vestibular perturbations. In a first study, VOR and OKR week-long alterations were studied using a previously developed visuo-vestibular mismatch protocol. This protocol is based on a device permanently implanted on the mouse head for two weeks, thus perturbing vision without altering vestibular signals. The adaptation and recovery dynamics of the OKR and VOR reflexes were compared in two mismatch conditions that differed in the amount of retinal slip (França de Barros, Schenberg et al 2020). We found that the visuo-vestibular mismatch protocol led to a reduction of the gain of both VOR and OKR, which mostly concerned the responses to lower frequencies of stimulation. The changes observed in the OKR were generally of lower intensity and recovered more rapidly than the changes in the VOR. Using 2 variants of the device with different contrasts didn’t reveal major differences, suggesting that the absence of visual feedback is the main determining factor driving the changes in the calibration of the VOR and OKR. The second study (Schenberg et al. in prep) is based on the transitory alteration of vestibular inputs. This is achieved using a so-called “subchronic” ototoxic protocol, based on week-long exposure to low doses of IDPN (3,3'-iminodipropionitrile) in the drinking water (Greguske et al. 2021). We report that 6 weeks of IDPN subchronic treatment equally affects the canal- and otolith-dependent vestibulo-ocular reflexes and that organ-specific loss of hair cells correlates with individual mice impairments. We show that optokinetic adaptive plasticity is frequency-specific and dynamically lags VOR changes. OKR changes occur in the frequency range where the vestibular inputs are physiologically dominating compensatory gaze-stabilizing reflexes. Finally, the integration of vestibular and visual inputs remains impaired in IDPN-treated mice after 6 weeks of washout, leading to suboptimal gaze stabilization. Collectively, the results produced during my PhD shed light on the integration of visual and vestibular inputs in the mouse models by providing new data about the dynamics of week-long adaptation that develop when a transitory sensory loss occurs. These results are of importance to better understand the physiological mechanisms that sustain the multisensory reweighting in patients suffering from e.g fluctuating peripheral vestibular malfunction
Bacque-Cazenave et al, Locomotion-induced ocular motor behavior in larval Xenopus is developmentally tuned by visuo-vestibular reflexes_Dataset
No full textDataset repository for "Locomotion-induced ocular motor behavior in larval Xenopus is developmentally tuned by visuo-vestibular reflexes"Julien Bacqué-Cazenave, Gilles Courtand, Mathieu Beraneck, Hans Straka, Denis Combes, François M. LambertRaw data are accessible with Dataview (.dtw-dat files) and Labview (.hor files) software.THIS DATASET IS ARCHIVED AT DANS/EASY, BUT NOT ACCESSIBLE HERE. TO VIEW A LIST OF FILES AND ACCESS THE FILES IN THIS DATASET CLICK ON THE DOI-LINK ABOV
Dataset_Barros_2021
No full textDataset of the manuscript entittled "Conservation of locomotion-induced oculomotor activity through evolution in higher tetrapods" by Filipa França de Barros, Julien Bacqué-Cazenave, Coralie Taillebuis, Gilles Courtand, Marin Manuel, Hélène Bras, Michele Tagliabue, Denis Combes , François Lambert, Mathieu Beranec
Dataset_Barros_2021
No full textDataset of the manuscript entittled "Conservation of locomotion-induced oculomotor activity through evolution in higher tetrapods" by Filipa França de Barros, Julien Bacqué-Cazenave, Coralie Taillebuis, Gilles Courtand, Marin Manuel, Hélène Bras, Michele Tagliabue, Denis Combes , François Lambert, Mathieu Beranec
Bacque-Cazenave et al, Locomotion-induced ocular motor behavior in larval Xenopus is developmentally tuned by visuo-vestibular reflexes_Dataset
No full textDataset repository for "Locomotion-induced ocular motor behavior in larval Xenopus is developmentally tuned by visuo-vestibular reflexes"Julien Bacqué-Cazenave, Gilles Courtand, Mathieu Beraneck, Hans Straka, Denis Combes, François M. LambertRaw data are accessible with Dataview (.dtw-dat files) and Labview (.hor files) software.THIS DATASET IS ARCHIVED AT DANS/EASY, BUT NOT ACCESSIBLE HERE. TO VIEW A LIST OF FILES AND ACCESS THE FILES IN THIS DATASET CLICK ON THE DOI-LINK ABOV
Propriétés électrophysiologiques intrinsèques des neurones vestibulaires centraux en conditions physiologiques et physiopathologiques
No full textM. DIERINGER Norbert M. VINAY Laurent Examinateurs : Mme. TRITSCH Danièle M. NAGY Frédéric M. VIDAL Pierre-PaulThe rationale of this thesis is to investigate both the resting and the dynamical properties of central vestibular neurons. A principal objective of this work is to determine the functional properties of different populations of neurons within a particular nucleus. In particular, two neuronal groups in the medial vestibular nucleus (MVN), type A and type B, having different action potential profiles, were investigated to evaluate their resting and dynamical properties. In order to address these issues, we compared different central vestibular neurons recorded under several experimental conditions. Namely, we studied (1) the behaviour of normal MVN neurons, (2) the plasticity of the intrinsic properties of MVN neurons after lesions, (3) the properties of vestibular neurons located in the lateral nucleus, and finally (4) the characterictics of vestibular neurons in another species, the frog. For (1) and (2), long term studies of the plasticity of MVN neurons intrinsic properties following unilateral labyrinthectomy showed that the lesion differentially affects ipsi and contralesional neurons. Ipsilesional MVN neurons developed more tonic discharge properties while contralesional MVN neurons evolved towards more phasic discharge properties. From a functional point of view, some of these neural modifications might help to restore the deficits triggered by the lesion, whereas others will indefinitly impaire the behaviour. On (3), a comparison of the normal electrophysiological intrinsic properties of MVN neurons and of the giant Deiters' neurons located in the lateral vestibular nuclei recorded in control conditions was performed. This shows that a particular function of neurons appears to be directly correlated with its electrophysiological intrinsic properties. Finally in (4), the properties of guinea-pig and frog central vestibular neurons were compared. Central vestibular pathways are organized in complementary, frequency tuned channels. The neuronal populations constituting those overlapping channels were involved in common motor tasks. These studies suggest that in both frog and guinea-pig, the central vestibular system consists of essentially linear tonic neurons and more nonlinear phasic neurons. Thus it would appear that the basic organization of the vestibular system is conserved throughout Vertebrates. These results are interpreted within the framework of a coadaptation between the intrinsic electrophysiological properties and the synaptic inputs for particular neurons.Nous nous sommes attachés à étudier les propriétés électrophysiologiques intrinsèques des neurones vestibulaires centraux. Notre objectif était de déterminer les propriétés fonctionnelles de différentes populations de neurones enregistrés au sein d'un même noyau. Plus précisément, deux types cellulaires ont été décrits au sein du noyau vestibulaire médian (NVM) à partir de la forme de leurs potentiels d'action : il s'agit des neurones de type A et B. Afin de comprendre la pertinence physiologique de cette classification, nous avons comparé les propriétés intrinsèques de groupes de neurones enregistrés dans différentes conditions au sein des noyaux vestibulaires centraux. Nous avons (1) étudié le comportement des neurones du NVM en conditions contrôles. (2) Nous avons étudié la plasticité post-lésionelle des propriétés intrinsèques de ces neurones. (3) Par la suite, nous avons comparé les neurones du NVM et du noyau vestibulaire latéral (NVL) en conditions normales. (4) Finalement nous avons comparé les propriétés des neurones vestibulaires enregistrés chez le cobaye à celles des neurones enregistrés chez la grenouille. Nos études de la plasticité à long terme des propriétés électrophysiologiques des neurones vestibulaires médians au cours de la compensation vestibulaire (1) et (2) nous ont permis de montrer que la labyrinthectomie unilatérale affecte différemment les neurones vestibulaires situés de part et d'autre du tronc cérébral. Les neurones ipsilatéraux à la lésion développent des propriétés de décharge plus toniques qu'en contrôle, alors que les neurones contralatéraux à la lésion développent des propriétés de décharge plus phasiques. D'un point de vue fonctionnel, certaines des modifications observées favoriseront la compensation comportementale des déficits induits par la labyrinthectomie unilatérale, mais d'autres rendront au contraire certaines réponses définitivement impossibles. Puis, en (3), l'extension de nos études aux neurones de Deiters du NVL chez le cobaye a montré comment la fonction particulière des cellules d'un noyau peut déterminer l'expression de leurs conductances. Finalement, en (4), la comparaison des propriétés des neurones vestibulaires centraux de deux espèces nous a permis de proposer une organisation des voies centrales vestibulaires en voies fréquentielles complémentaires de traitement des informations sensorielles. Au sein de chaque espèce, nous retrouvons la même distinction fonctionnelle entre les neurones toniques à réponses plutôt linéaires et les neurones phasiques pourvus de non-linéarités importantes, suggérant une conservation de l'organisation de base du système vestibulaire chez les Vertébrés. L'ensemble de mes résultats peut être interprété dans le cadre d'une coadaptation des propriétés intrinsèques et des entrées synaptiques reçues par les neurones
Murine models of cochleo-vestibular disorders : a function approach of the vestibular system
No full textLes déficits vestibulaires chez l’enfant sont retrouvés dans environ un tiers des consultations pour troubles de l’équilibre et dans la moitié des consultations pré-implant cochléaire. Les complications peuvent être importantes avec des troubles de l’équilibre, un retard à l’acquisition de la verticalité, un déficit de la stabilisation du regard, de l’orientation spatiale et de la construction du soi. Les modèles murins peuvent aider à mieux comprendre la physiologie vestibulaire, à identifier les acteurs moléculaires ou cellulaires de la physiopathologie vestibulaires, et aider à mettre en place des thérapeutiques innovantes telles que la thérapie génique. L’exploration fonctionnelle chez la souris permet grâce à la vidéonystagmographie, d’explorer différents réflexes vestibulo-oculaires canalaires et otolithiques. Nous avons dans ce travail exploré différents modèles murins, soit des modèles mutants (inactivation des gènes de la clarine, snap-25 ou celsr1), soit des souris normales en induisant une lésion vestibulaire chirurgicale ou chimique par kaïnate (TTK) ou 3-3’-iminodipropanenitrile (IDPN). Les mutations du gène CLARINE-1 sont responsables du syndrome cochléo-vestibulaire de Usher type III. Des modèles murins avec invalidation des gènes clarine-1 et/ou clarine-2 ont été développés pour comprendre le rôle de ces molécules. Nous avons montré que la clarine-1 semble indispensable au bon fonctionnement vestibulaire (dysfonction en son absence malgré une présence de clarine-2), à l’inverse de la clarine-2. La molécule SNAP-25 est une protéine impliquée dans le mécanisme d’exocytose synaptique des cellules ciliées. L’exploration fonctionnelle des souris snap-25-KO sans thérapie génique a montré des déficits canalaire et otolithique complets. La fonction vestibulaire était entièrement restaurée après thérapie génique, ce qui semble montrer le caractère essentiel de la protéine snap25 dans le fonctionnement de la cellule ciliée vestibulaire mature. Enfin, la molécule CELSR1 est une protéine qui participe à la polarité cellulaire planaire et le modèle de souris celsr1-KO présente une désorganisation de la polarité des cellules ciliées vestibulaires chez la souris, surtout au niveau de la cupule. L’étude fonctionnelle a montré chez les souris mutantes une hypo-fonction canalaire d’environ 50% surtout sur les basses fréquences et otolithique d’environ 70%. La polarité ciliaire semble critique pour le bon fonctionnement otolithique, ainsi que le recrutement d’un nombre suffisant de cellules ciliées avec des informations concordantes pour les mouvements rotatoires, surtout lents. Le modèle de lésion vestibulaire le plus ancien pour étudier la compensation vestibulaire chez le rongeur est chirurgical. Une labyrinthectomie unilatérale (UL) est plus simple à réaliser avec moins de comorbidités qu’une neurectomie unilatérale du VIII (UVN), même si cette dernière technique est utile si une destruction du premier neurone vestibulaire est recherchée. La fonction vestibulaire résiduelle et la récupération fonctionnelle sont cependant comparables pendant le 1er mois de compensation. Un autre modèle de lésion chimique a été développé par injection trans-tympanique de TTK, qui permet de déclencher une désafférentation des cellules ciliées, avec un déficit fonctionnel transitoire et partiel par rapport à la neurectomie. Enfin une lésion chimique par injection péritonéale d’IDPN permet de détruire préférentiellement les cellules de type I. L’analyse fonctionnelle a montré une relation dose-dépendante, avec un déficit canalaire surtout sur les fréquences rapides et un déficit otolithique peu prononcé lors d’inclinaisons statiques de la tête. L’exploration des troubles fonctionnels vestibulaires de modèles murins de pathologies cochléo-vestibulaires est une étape décisive pour permettre d’une part une meilleure compréhension de la physiopathologie et d’autre part le développement de thérapies ciblées comme la thérapie génique.Vestibular deficits in children are found in about a third of consultations for balance disorders and in half of pre-cochlear implant consultations. Complications can be significant with, more importantly balance disorders and a delay in posture acquisitions (sitting position, walking), but also impaired of gaze stabilisation, spatial orientation or self-construction. Murine models can help better understand vestibular physiology, identify molecular or cellular mechanisms in vestibular pathophysiology, and help set up innovative treatments such as gene therapy. Functional exploration in mice enables, using videonystagmography, exploration of different vestibulo-ocular canal and otolith reflexes. In this work, we explored different murine models, either mutant models (inactivation of clarin, snap-25 or celsr1 genes), or normal mice inducing a surgical vestibular lesion or a chemical one by kainate (TTK) or 3-3'-iminodipropanenitrile (IDPN) injections. Mutations of the CLARINE-1 gene are responsible for the cochleo-vestibular syndrome of Usher type III. Murine models with inactivation of the clarin-1 and / or clarin-2 genes have been developed to better understand the role of these molecules. A total of 51 mice were explored. We have shown that clarin-1 seems essential for proper vestibular function (impairment in its absence despite the presence of clarin-2), unlike clarin-2. The SNAP-25 molecule is a protein involved in the mechanism of synaptic exocytosis in hair cells. A total of 29 mice were studied including 8 snap-25-KO mice treated by gene therapy. Vestibular explorations of Snap-25-KO mice without injection showed complete canalar and otolithic deficits. Vestibular function was fully restored after gene therapy, which seems to show the importance of the snap25 protein in the mature vestibular hair cell function. Finally, the CELSR1 molecule is a protein which participates in planar cell polarity and a celsr1-KO mouse model induced a disorganization of the polarity of vestibular hair cells, especially in the crista ampullaris. The functional study of 10 celsr1-KO mice and 10 control mice showed in mutant mice a 50% canalar hypofunction especially at low frequencies and a 70% otolithic residual function. Ciliary polarity appears to be particularly critical for correct otolithic function. Also, recruiting a sufficient numbers of hair cells with coherent directional information for rotational movements, especially during slow movements, seems important. The most radical vestibular lesion model to study vestibular compensation in rodents is surgery. A unilateral labyrinthectomy (UL) is simpler to perform with fewer comorbidities than a unilateral VIII neurectomy (UVN), although the latter technique is useful if destruction of the first vestibular neuron is required. The residual vestibular function and functional recovery are however similar during the 1st month of vestibular compensation. Another model is a chemical lesion by trans-tympanic injection of TTK, which triggers deafferentation of hair cells, and induces a transient and partial functional deficit compared to neurectomy. Finally, a chemical lesion by peritoneal injection of IDPN makes it possible to preferentially destroy type I hair cells. Functional analysis of 43 mice showed a dose-dependent relationship, with a canalar deficit, especially at fast frequencies and a moderate otolithic deficit during static inclinations of the head. Functional exploration of vestibular disorders in murine models of cochleo-vestibular pathologies is of paramount importance to, on the one hand, better understand of the pathophysiology of the vestibular organs and, on the other hand, enable the development of targeted treatment such as gene therapy
Differential Organization of Intrinsic Membrane Properties of Central Vestibular Neurons and Interaction With Network Properties
No full textInternational audienc
Task-Specific Differentiation of Central Vestibular Neurons and Plasticity During Vestibular Compensation
No full textInternational audienc
Differential Organization of Intrinsic Membrane Properties of Central Vestibular Neurons and Interaction With Network Properties
No full text- …
