274 research outputs found
Hypomethylating agents (HMA) for the treatment of acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndromes: mechanisms of resistance and novel HMA-based therapies
No full textAberrant DNA methylation plays a pivotal role in tumor development and progression. DNA hypomethylating agents (HMA) constitute a class of drugs which are able to reverse DNA methylation, thereby triggering the re-programming of tumor cells. The first-generation HMA azacitidine and decitabine have now been in standard clinical use for some time, offering a valuable alternative to previous treatments in acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndromes, so far particularly in older, medically non-fit patients. However, the longer we use these drugs, the more we are confronted with the (almost inevitable) development of resistance. This review provides insights into the mode of action of HMA, mechanisms of resistance to this treatment, and strategies to overcome HMA resistance including next-generation HMA and HMA-based combination therapies
Haalbaarheidsstudie naar de verbetering van de binnenlandse scheepvaartroute door het zuid-westelijke kustgebied van Colombia
No full textIn het kader van ontwikkelingshulp ondersteunt de Nederlandse regering een waterbouwkundig projekt dat de mogelijkheden moet onderzoeken voor de verbetering van de binnenlandse scheepvaart route door het zuidwestelijke kustgebied van Colombia, die de plaatsen Tumaco en Buenaventura met elkaar verbindt. Het projekt moet afgesloten worden met concrete voorstellen en ontwerpen voor te verbeteren en nieuw aan te leggen trajekten. Een aansluitend projekt moet de ontwerpen verder uitwerken en tijdens de aanleg assisteren. In dit verslag zijn de gegevens verwerkt, die in de eerste periode van het projekt verzameld zijn. Voor wat de natuurlijke omstandigheden betreft kunnen in het gebied twee regio's onderscheiden worden: het gedeelte dat onder de invloed van de Rio Patia ligt, een zeer uitgebreide en vlakke met mangrove overdekte delta, en het gedeelte hier noordelijk van, een heuvelachtige, 20km brede strook tussen de Pacifische oceaan en de hoge Andestoppen. Het kustgebied ligt op de rand van de continentale plaat van Zuid Amerika, een plaats met verhoogde seismische activiteit. Het klimaat is een warm vochtig tropisch klimaat, dat bijzondere eisen stelt aan mensen en materiaal. Het getijverschil van het semidiurnal getij is 2-4m. Het getij, de stromingen langs de kust en het uitmonden van rivieren in zee hebben vele getij- en rivierdelta's, spits en meanderende getijgeulen (esteros) in en langs de kust doen ontstaan. Voor het vervoer over water (de enige bestaande mogelijkheid naast te voet) worden uiteenlopende vaartuigen gebruikt. Voor het ontwerp van de nieuwe vaarweg is een maatgevende scheepstype geselekteerd. Om de diepte van het huidige en toekomstige traject te weten te komen, heeft men de bodem van deze trajecten geecholood. Om de bodemhoogten, die op een willekeurig moment in de getij cyclus gemeten zijn, met elkaar te kunnen vergelijken, is een horizontaal referentievlak bepaald. Aan de hand van de meetgegevens is het hele gemeten traject geklassificeerd naar bevaarbaarheid. Om een indruk te krijgen van het baggervolume bij een bepaalde vereiste minimale diepte is dit berekend met een waarschijnlijk dwarsprofiel. Tendensen in de verandering van het volume bij veranderingen in de uitgangspunten zijn doorgerekend. Door het ontbreken van een gedetailleerde kaart is gedurende de eerste fase van het projekt noodgedwongen veel met luchtfoto's en radarbeelden gewerkt. Met behulp van luchtfoto's is een eenvoudige kaart schaal 1:100000 gemaakt. Verder is er veel gebruik gemaakt van de luchtfoto's bij de geomorfologische interpretatie en bij orientatie in het veld.Hydraulic EngineeringCivil Engineering and Geoscience
Sequential cytogenetic analysis of 322 patients with myelodysplastic syndromes. Delineation of genetic evolution and clinical implications.
No full textSequential cytogenetic analysis of 322 patients with myelodysplastic syndromes. Delineation of genetic evolution and clinical implications.
No full textLubbert, Henry (Birth, 1881-12-08)
No full textAddress: 107 Bremen St.7386/Pg.20/1881/M W/U.S./U.S./Mrs. K. Buecker, Mid.Original record filed in drawer labeled 'LONGO-LUCKER'
HULE
No full textCorrespondencia entre Juan R. Platt, Alejandro Lubbert, Francis B. Loomis, Grant Selgridge, Ray Lyman Wilbur, Francisco Javier Gaxiola, Luis Rivera Rosas, Manuel C. Acuña, J. M. Puig Casauranc, Alfonso Guerra, M. Lowenberg y el Gral. PEC informándole sobre los avances en la demostración de las aplicaciones de hule sintético. Asimismo, se notifica el interés de las compañías Standard Oil de Nueva Jersey, Sinclair Consolidated Oil Corporation y Gulf Oil Corporation de Pennsylvania de iniciar negociaciones para obtener participación en la Compañía Hulera Mexicana
Lubbert, Emma (Death, 1874-03-02)
No full textAddress: 211 Betts St.Age at death: 13 moPg 71/1874/52/F W S/City/Dr. M. Carey/G. Meyer/Carthage Rd.Original record filed in drawer labeled 'LONGO-LUCKER'
Trisomy 19 as the sole chromosomal abnormality in proliferative chronic myelomonocytic leukemia
No full textDistinct morphologic and clinical features associated with specific chromosomal abnormalities have been described in subgroups of myelodysplastic syndromes (MDS), which often are losses or gains and only rarely translocations. Among 103 consecutive MDS patients diagnosed and karyotyped at the Albert-Ludwigs University of Freiburg (ALU) between 1993 and 1999, two chronic myelomonocytic leukemias (CMMoL) displayed trisomy 19 (+19) as the sole chromosomal abnormality. Three further CMMoL cases with +19 as the single abnormality, two of which previously reported, were collected from other centers. Four of the five patients presented with leukocytosis and splenomegaly, and an increased number of ringed sideroblasts was observed in two cases. Treatment was low-dose Decitabine (cases 1 and 2), oral steroids (case 3), hydroxyurea (case 4), and daunorubicin/Ara-C (case 5). Transformation to acute myeloid leukemias (AML) occurred in three/five patients (cases 1, 2, and 4) 26, 12, and 22 months after diagnosis of CMMoL, respectively. We conclude that +19 as the sole anomaly is a rare but recurrent change in CMMoL, in particular of the proliferative type. It is at present unclear which gene(s) located on chromosome 19 might have a functional role for the development of this phenotype. (c) 2006 Elsevier Ltd. All rights reserved
Microbial demethylation of dimethylsulfoniopropionate and methylthiopropionate
No full textAs discussed in chapter 1 , there is an increased interest in the production of certain natural sulfur-containing flavor compounds or flavor precursors. Production of natural flavors is becoming increasingly important, because consumerts end to prefer natural compounds for health reasons. With the aid of extraction techniques it is possible to obtain flavors directly from plant material, but these methods are time consuming and expensive, because the most interesting flavors are present in only very low concentrations. A more recent method to produce flavors is based on a biotechnological approach where natural precursors, isolated mainly from plant material, can be convertedt o the desired flavor in a bioreactor with the aid of enzymes and/or microorganisms.
Natural diversity and catalytic mechanisms of ∆1- and ∆4 3-ketosteroid dehydrogenase enzymes from actinomycetal origin
No full text3-Ketosteroid dehydrogenase (KSTD) enzymen katalyseren de introductie van een dubbele binding in de steroidenstructuur. Jan Knol heeft met behulp van kristallografie de (model) 3D-structuren van een KSTD-enzym opgehelderd. Dit heeft ook geresulteerd in inzicht in de reactiemechanismen van de twee verschillende type KSTD-enzymen en in identificatie van de katalytische belangrijke (kandidaat) aminozuurresiduen. Deze inzichten zouden gebruikt kunnen worden om nieuwe behandelvormen te vinden tegenM. tuberculosis, de veroorzaker van tuberculose.
De dubbele binding in steroiden kan op twee plaatsen in de steroidstructuur geìntroduceerd worden. Hhiervoor zijn twee type 3-ketosteroid dehydrogenases verantwoordelijk (∆1- en ∆4 3-ketosteroid dehydrogenases). Uit het onderzoek van Knol blijkt dat er een grote natuurlijke diversiteit is aan 3-ketosteroid dehydrogenases (KSTDs) in bacteriën zoalsRhodococcus,Mycobacteriumen andere soorten uit dezelfde familie. De ketosteroiddehydrogenases kunnen op basis van hun verwantschap in aminozuursequentie in duidelijke clusters worden verdeeld. Verschillende enzymen uit deze clusters zijn door Knol biochemisch gekarakteriseerd en vertonen verschillen in hun substraatspecificiteit. De biochemische data geven inzicht in de fysiologische functie van de 3-ketosteroid dehydrogenases. Een van de KSTD-enzymen (KSTD3 vanRhodococcus erythropolisSQ1) blijkt betrokken bij de afbraak van cholesterol en heeft een voorkeur voor verzadigde steroiden. Een orthologe KSTD (RV3537) inMycobacterium tuberculosisvertoont dezelfde substraatspecificiteit. Deze resultaten impliceren dat verzadigde steroiden intermediaire producten zijn in de cholesterol afbraakroute, terwijl de literatuur zich meer richtte op onverzadigde steroiden. In de literatuur staat al beschreven dat de mogelijkheid vanM. tuberculosisom cholesterol af te breken ook belangrijk is voor de pathogeniciteit vanM. tuberculosis. Behalve de industriële toepassing van deze enzymen (in de productie van steroiden toepasbaar in de farmaceutische industrie) zijn de enzymen dus ook interessant voor de medische wereld: de ontwikkeling van remmers tegen KSTD die als medicijnen gebruikt kunnen worden om tbc te bestrijden.
Phylogenetic analysis of known and putative KSTD amino acid sequences showed that the KSTD enzymes cluster into distinct groups. A representative enzyme of each group was further characterized. The newly identified ∆1 KSTD3 of Rhodococcus erythropolis SQ1, its orthologue Rv3537 (∆1 KSTD) of Mycobacterium tuberculosis H37Rv and the ∆4 KSTD Rv1817 of M. tuberculosis H37Rv clearly preferred saturated steroids while other KSTD enzymes showed higher activity on unsaturated steroids. The genes encoding ∆1 KSTD3 of R. erythropolis SQ1 and iorthologue Rv3537 (∆1 KSTD) of M. tuberculosis H37Rv both are located on a DNA fragment containing other genes involved in cholesterol catabolism. Rv3537 was also identified as one of several essential pathogenicity proteins. The results of Knol imply that saturated steroids are newly identified intermediates in the cholesterol catabolic pathway and important steroids with respect to pathogenicity.
At the start of this research, information about the reaction mechanism and catalytic important residues was lacking for KSTD enzymes. The obtained crystal structure of native and steroid bound ∆4 KSTD Ro05698 of Rhodococcus jostii RHA1 allowed elucidation of its reaction mechanism. Site-directed mutagenesis confirmed the identity of the catalytic residues. This structure was also used as template for ∆1 KSTD homology modelling and helped to identify candidate catalytic residues in ∆1 KSTD enzymes. In all KSTD enzymes tyrosines play a key role in the dehydrogenation reaction. The amino acid that abstract the proton from the steroid substrate is specific for the ∆1- and ∆4 KSTD enzymes. This detailed information may stimulate structure-based design of inhibitors for the virulence-associated KSTD enzymes of M. tuberculosis to combat tuberculosis, a disease that causes millions of victims worldwide every year.
- …
