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Targeted delivery of advanced functionality by nanomaterials : focus on nucleic acids delivery by novel block copolymers
Full text linkAbstract: Smart drug delivery systems are versatile examples of successful nanomedicine with
potential in diagnostics and medical therapy. The thesis presents selected
approaches in current drug delivery systems in the (pre-)clinical trials, and deals with
potential side effects, including complement activation and hypersensitivity reactions
as well as the design requirements of the delivery systems. Furthermore, it presents
approaches of cationic block copolymers, which are capable to condense negatively
charged nucleic acid molecules such as plasmid deoxyribonucleic acid (pDNA) and
small interfering ribonucleic acid (siRNA) with the aim of efficient cell gene delivery
and specific gene suppression, respectively.
The first part addresses the transfection efficiency of circular versus linearized
plasmid DNA using a green fluorescent protein expressing vector with Lipofectamine
2000 and linear 25 kDA polyethylenimine (PEI). These results show a considerably
improved transfection efficiency with the circular compared to the linearized DNA for
the two transfection reagents. The electron microscopy images with Lipofectamine or
PEI demonstrate that the circular DNA gives rise to random coil appearance of
compact, spherical shape, while linearized DNA appear as worm-like strands.
Particle size and shape are important in the cell biology of endocytosis and
phagocytosis. The findings indicate that the shape of the transfection particle is vital
for successful gene transfer.
To develop a delivery system for gene therapy, two cationic diblock copolymers
consisting of primary and tertiary amines were synthesized and analyzed with
respect to DNA condensation properties, morphology of the condensed plasmid DNA
and transfection efficiency using two cell lines. This study revealed proof-of-concept
showing an order of magnitude lower transfection efficiency of primary amine diblock
copolymers compared to PEI after 48 h with increasing plasmid DNA concentration.
Furthermore, primary amines compared to tertiary ones show much stronger binding
to DNA and improved transfection efficiency. Transmission electron and atomic force
microscopy data revealed morphologies of primary and tertiary amines regarding the
condensation of the plasmid DNA, in agreement with the transfection efficiency.
In a second part the design and characterization of pentablock-based polyplexes
based on the combination of cationic pentablock copolymers with folic acid
functionalized copolymers for targeted specific siRNA delivery is described. The
achieved 31 % knockdown efficiency shows its potential regarding cancer gene
therapy. The pentablock architecture allows the formation of highly stable
micelleplexes of (21 ± 3) nm in 10 mM PBS buffer solution with a neutral surface
charge, excellent siRNA condensation properties, outstanding colloidal stability in
10 % serum over 24 h and biocompatibility deduced from the absence of
considerable cytotoxicity even after 48 h incubation. Furthermore, selective delivery
of the siRNA could be proven by the introduction of a ligand-linked block copolymer,
resulting in 31 % compared to 8 % gene suppression for targeted a non-targeted
micelleplexes. This pentablock-based delivery system might yield impact to future
delivery systems as well as being a potential platform to be applied in vivo for cancer
gene therapy. ---------- Zusammenfassung
Innerhalb des Bereichs der Nanomedizin weisen intelligente Wirkstoffabgabesysteme
ein großes Potenzial auf, sowohl hinsichtlich der Diagnostik wie auch der
medizinischen Therapie. Die vorliegende Arbeit stellt im Rahmen einer
Literaturrecherche ausgewählte Wirkstoffabgabesysteme vor, welche sich in (vor-)
klinischen Studien befinden, den Nebenwirkungen welche durch diese entstehen
können, im speziellen der Komplementaktivierung und Überempfindlichkeitsreaktionen,
sowie deren Konstruktionsanforderungen. Des weiteren werden in einem
experimentellen Teil kationische Block-Kopolymere präsentiert, welche in der Lage
sind, negativ geladene Nukleinsäuremoleküle zu binden - wie etwa Plasmid
Desoxyribonukleinsäure (pDNA) und kleine interferierende Ribonukleinsäuren
(siRNA) - mit dem Ziel der Transfektion von fremder DNA in die Wirtszellen und
damit der spezifischen Unterdrückung der Genexpression.
Der erste Teil der experimentellen Arbeit untersucht die Transfektionseffizienz von
zirkulärer gegenüber linearisierter Plasmid-DNA mittels eines Vektors, welcher ein
grün fluoreszierendes Protein exprimiert. Transfiziert wurde einerseits mit
Lipofectamine 2000 und andererseits mit linearem 25 kDa Polyethylenimin (PEI),
zwei etablierten Transfektionsreagenzien. Die Ergebnisse zeigen eine wesentlich
verbesserte Transfektionseffizienz der zirkulären, verglichen mit der linearisierten
DNA für beide Transfektionsreagenzien. Die elektronenmikroskopischen Bilder von
Lipofectamine sowie PEI komplexiert mit DNA zeigen, dass die zirkuläre DNA
zufällige, kompakte Kugelformen bildet, während die linearisierte DNA wurmartige
Stränge aufweist. Partikelgröße und -form spielen in der Zellbiologie eine wichtige
Rolle bei der Endozytose und Phagozytose. Die Ergebnisse legen die Vermutung
nahe dass die Form der zu transfizierenden DNA-Transfektions-Komplexen eine
wichtige Rolle einnimmt für einen erfolgreichen Gentransfer.
Für die Entwicklung eines intelligenten Wirkstoffabgabe-Systems für die Gentherapie
wurden zwei kationische Diblock-Kopolymere, die aus primären und tertiären Aminen
bestehen synthetisiert und im Hinblick auf deren DNA-Kondensationseigenschaften,
Morphologie der kondensierten Plasmid-DNA sowie Transfektionseffizienz unter
Verwendung von zwei Zelllinien analysiert. Die Studie bestätigt trotz einer um den
Faktor 10 schwächeren Transfektionseffizienz der primären Amin-DiblockKopolymeren
im Vergleich zu PEI nach 48 h mit zunehmender pDNA Konzentration
eine Bestätigung des Konzepts. Außerdem weisen die primären Amin-Block-
Kopolymere im Vergleich zu den tertiären eine viel stärkere Komplexbildung der DNA
auf - wie transmissions-elektronen- und rasterkraft-mikroskopische Daten ergaben -
als auch eine verbesserte Transfektionseffizienz. Diese physikalischmorphologischem
Erkenntnisse über die Kondensation der primären und tertiären
Amine mit Plasmid-DNA konnten mittels der biologischen Transfektionseffizienzdaten
validiert werden.
Der zweite Teil der experimentellen Arbeit befasst sich mit dem Design sowie der
Charakterisierung von pentablock-basierten Polyplexen für einen gezielten siRNA
Transport. Diese Polyplexe beruhen auf einer Kombination von kationischen
Pentablock-Kopolymeren mit folsäure-funktionalisierten Kopolymeren. Die erreichten
31% Gen-Suppression in einem Krebszellkulturmodell, zeigen das Potenzial des
Wirkstoffabgabesystems in Bezug auf eine Krebstherapie auf. Die Architektur
ermöglicht die Bildung von sehr stabilen Mizellen mit einer Grösse von (21 ± 3) nm in
10 mM PBS Pufferlösung, eine neutrale Oberflächenladung, ausgezeichneten siRNAKondensationseigenschaften,
hervorragender kolloidaler Stabilität in
Zellkulturmedium supplementiert mit 10 % Serum über 24 h, sowie guter
Biokompatibilität aufgrund fehlender erheblicher Zytotoxizität auch nach 48 h
Inkubation in einem Zellkulturmodell. Ferner konnte durch die Einführung eines
liganden-gebundenen Block-Kopolymers der selektive Transport der siRNA
nachgewiesen werden, was zu einer Gen Suppression von 31% gegenüber 8% nicht
funktionalisierter Polyplexen führte. Das in dieser Arbeit eingeführte und
charakterisierte pentablock-basierte Wirkstoffabgabesystem könnte Auswirkungen
auf das Design zukünftiger Wirkstoffabgabesystem haben als auch als eine
potentielle Plattform für in vivo-Krebsgentherapien angewendet werden
Douglas Alexander Stewart, poet, author and playwright
No full textDouglas Alexander Stewart, poet, author and playwrigh
Author inscription in William Hazlitt, essayist and critic; selections from his writings, with a memoir, biographical and critical by Alexander Ireland
No full textAuthor's gift inscription, "To W. C. Hazlitt Esq with kind regards, from Alexr Ireland," with tipped-in review of the book.ASU Library edition has inscription from Ireland to Hazlitt [a child of William Hazlitt?].
Hazlitt , William, 1778-1830.
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The Author of the Alexander Romance
No full textThis paper, which is based on a portion of the introduction of the author’s edition of Il Romanzo di Alessandro (Mondadori: Fondazione Valla 2007), surveys the generic components of the Alexander Romance in an attempt to arrive at a definition of the work. The argument builds on Merkelbach’s categorisation of elements and uses Fusillo’s insight into the novel as an ‘encyclopaedic genre’ to propose that ‘historical novel’ is not, as Hägg contended, a misnomer for the work. The main components I discuss are: ‘life’; praxeis; chreiai; Cynic elements, including choliambic poetry and utopian perspectives; and the Egyptian aspects of the narrative. A concluding jeu d’esprit offers a characterisation of the putative author, his antecedents and his process of composition.Richard Stoneman was for 25 years editor for classics at Croom Helm and then Routledge. In 1997 he was appointed an Honorary Fellow in the department of classics, University of Exeter. After retiring from publishing in 2006 he has been pursuing his researches on the Alexander legends and teaching a course on the subject at Exeter. His Penguin translation of the Alexander Romance was published in 1991, and a volume of translated Legends of Alexander the Great appeared from Everyman in 1994. Also in 1994 he co-edited Greek Fiction with John Morgan. His edition of the Greek recensions of the Alexander Romance was published (volume I) by the Fondazione Valla in 2007 – volumes II and III will follow over the next few years – and his Alexander the Great: A Life in Legend appeared from Yale University Press in spring 2008. He is the author of a number of other books on Greek history and travel, and is writing a book on oracles
Author Correction: The dengue-specific immune response and antibody identification with machine learning
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Alexander Woollcott, author and stage actor
No full textAlexander Woollcott, author and stage actorTo order a reproduction, inquire about permissions, or for information about prices see:
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Please cite the Order NumberScanned at 600ppi with an Epson 20000 flatbed scanner. Image then rotated, cropped, level-adjusted, and sharpened using Photoshop CS3. Converted to a JPEG2000 image upon ingest into CONTENTdm
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Nationalismus und Rechtspopulismus
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„... daß einem leid tut, wie er aufgehört hat, deutsch zu sein“ - Alexander von Humboldt, Preußen und Amerika
Full text linkAbstractWithin the context of the recent „Prussia Tricentennial 2001“, this paper encourages a different view of Prussia by offering a new look on the writings and activities of one of its most famous citizens, Alexander von Humboldt. Starting with the traditional (and problematic) image of Prussia focussed on the Hohenzollern and, above all, Friedrich II, it highlights the problems between Prussian and German historiography on one side, and the author of „Cosmos“ and his world-wide prestige on the other. Interestingly enough, the tensions or misunderstandings between Alexander and his home country can be dated back to the Humboldt family, i.e. to Wilhelm from Humboldt who noted, in a letter to his wife, how his brother had „stopped to be German“. Alexander von Humboldt's cosmopolitanism and the characteristic development of his scientific conceptions, building a globalized and globalizing praxis based upon a scientific network and continous comparisons in global scale, allow us to discover new dimensions in Humboldtian science and thinking as well as promising perspectives for understanding Alexander von Humboldt's role and significance for transdisciplinary science today -and a different view of Prussia and cultural identity in Europe beyond the well-known stereotypes
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