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Lee, Hye-Sun
No full text학위논문(석사)----아주대학교 일반대학원 :신경과학기술과정,2008. 2뇌졸증 후 뇌 손상을 줄이기 위한 방법은 재 관류를 통한 혈액 공급만이 가장 좋은 치료 방법이다. 하지만 delayed neuronal cell death는 재 관류 후 몇 시간 이내에 일어나게 된다. 현재 뇌졸증 치료재 개발에 많은 노력을 하고 있지만 효과적인 therapeutic effect를 볼 수 있는 cell death molecules에 대한 profiling에 대한 연구가 제대로 되어 있지 않다. 본 연구에서는 cell death marker을 통하여 시간에 따라 공간에 따라 진행되는 cell death에 대하여 profiling을 하였다. MCAo medel을 reperfusion 0h~7day까지 유도한 후 mitochondria disfunction을 나타낼 수 있는 TTC staining을 통하여 뇌손상의 진행을 관찰한 결과 reperfusion 2h대부터 ipsilateral cortex에서부터 뇌 손상이 시작되며 6h대에는 striatum, 24h~3day에는 infarct area가 peak를 이루는 것을 볼 수 있었다. 하지만 reperfusion 7day에는 infarct area가 감소 하는데 이는 penumbra region에서 angiogenesis가 활발히 일어나서 spontaneous recovery가 일어남을 확인 할 수 있었다. 뇌 손상이 cortex에서 striatum으로 진행됨을 확인을 한 후 infarct core in cortex, striatum and penumbra 순으로 cell death가 어떻게 일어나는지 HE staining을 통하여 관찰한 결과 reperfusion 2h대부터 neuronal condensation이 일어나기 시작하며 12h에는 모든 region에서 nenronal condensation이 일어나 24h~3day에는 cytoplasmic vacuoles가 나타는 것을 관찰 할 수 있었다. Cell death가 region dependent 하게 time dependent 하게 일어나는 것을 확인을 한 후 강력한 apoptosis를 일으키는 Factor X에 대하여 관찰하였다. Normal 상태에서 Factor X은 cytoplasm에 있다가 cell death가 유도되면 핵안으로 translocation 된다고 알려져 있다. MCAo model 안에서 Factor X은 occlusion 상태인 reperfusion 0h에서부터 core region인 cortex부터 핵 안으로 이동하며 6h에는 모든 region까지 이동하는 것을 볼 수 있었다. 또한 acute phage 인 reperfusion 24h~3day에는 condensation 된 모든 region까지 Factor X이 이동되었으며 이는 mitochondria disfunction을 나타내는 TTC staining 결과보다 먼저 앞서서 일어남에 따리 Factor X은 cell death를 detection 할 수 있는 earlist marker임을 확인 할 수 있었다. 또한 Factor X은 caspase-8을 거쳐 cell death를 유도 함을 cleaved caspase-3을 통하여 볼 수 있었다. Cleaved caspase-3는 reperfusion 6h에 cortex의 cytoplasm에서 보이기 시작을 하였다가 12h에는 cortex의 nuclei에서 expression 하였으며 24h~3day에는 모든 cell 에서 cleaved caspase-3 expression을 관찰 할 수 있었다. Cleaved caspase-3에 의해 DNA repair 기능을 잃은 cleaved PARP는 reperfusion 24h~3day까지 수가 증가함을 볼 수 있었다. Caspase -independent molecues중 하나인 AIF에 대하여 profiling 한 결과 normal상태일 때 보이지 않던 AIF가 reperfusion 2h에 ipsilateral cortex부터 핵 안으로 이동하기 시작하여 12h에는 모든 region에서 AIF가 이동 한 것을 관찰 할 수 있었으며 3day까지 AIF의 이동이 점차적으로 증가하는 것을 볼 수 있었다. 이는 TTC staining을 통한 mitochondrial disfunction과 일치하는 것을 볼 수 있었다. 이러한 molecules에 의해 24h~3day일 때 apoptosis가 peak로 일어남을 TUNEL assay를 통하여 관찰 할 수 있었으며 reperfusion 7day에는 DNA break가 많이 일어나 TUNEL positive 한 cell 이 감소 한 것 임을 NeuN staining을 통해 관찰 할 수 있었다. Inflammation 또 한 brain injury에 많은 영향을 준다고 알려져 있다. Microglia와 monocyte marker인 Iba1으로 시간에 따른 microglia의 response를 관찰한 결과 normal 상태에서 small cell body과 long processor 가진 microglia 가 reperfusion 0h~12h까지 enlarge cell body와 processor fragmentation 이 일어나는 것을 관찰 할 수 있었다. Reperfusion 12h~24h에는 resident microglia death가 일어나서 Iba1 positive한 cell 수가 감소함을 관찰 할 수 있었으며 (Ji et al., 2007) reperfusion 3day~7day에 증가하는 Iba1 positive cell 은 blood bone microphage 임을 evans blue를 통한 BBB leakage를 통해 확인 할 수 있었다. Cell death related molecules profiling을 통하여 cell death를 억제 하고 inflammaion을 감소 시키고 neurogenesis를 증진 시킬수 있는 therapeutic time window 제시를 통해 뇌졸증 치료에 대한 효과적인 effect를 볼 수 있을 것이라 생각한다.ABSTRACT = ⅰ
LIST OF FIGURES = ⅴ
LIST OF TABLES = ⅵ
Ⅰ. INTRODUCTION = 1
A. Characteristics of focal cerebral ischemia = 2
B. Cell death = 3
C. Cell death related molecules = 4
1. Factor X = 4
2. Apoptosis inducing factor = 5
3. Caspase-3 = 6
4. Poly(ADP-ribose) polymerase = 7
D. Brain inflammation = 8
1. Ionized calcium-binding adapter molecules = 9
2. CD8 = 10
3. ED1(CD68) = 10
Ⅱ. MATERIALS AND METHODS = 11
A. MATERIALS = 11
1. Preparation of MCAo and reperfusion model = 11
B. METHODS = 12
1. Measurement of infarct volume = 12
2. Tissue preparation and immunohistochemistry = 13
3. Terminal deoxynucleotidyl transferase-mediated biotinylated UTP nick end labeling (TUNEL) staining = 14
4. Determination of BBB permeability with the use of Evans Blue = 14
Ⅲ. RESULTS = 15
PARTⅠ. Spatio-temporal distribution of cell death-related molecules = 15
A. Increment of infarct volume following to ischemic injury = 15
B. Progressive neuronal cell death in the ischemic brain = 15
C. Neuron- specific expression of Factor X = 16
D. Spatio-temporal distribution of Factor X in the ischemic brain = 16
E. Spatio-temporal distribution of AIF in the ischemic brain = 17
F. Spatio-temporal assessment of caspase-3 activation = 17
G. Spatio-temporal distribution of cleaved PARP in ischemic brain = 18
H. Spatio-temporal distribution of TUNEL and NeuN positive cells in ischemic brain = 18
PARTⅡ. Spatio-temporal distribution of inflammation-related molecules = 29
A. Spatio-temporal responses of microglia in ischemic brain (Morphological changes of Iba1-positive cells) = 29
B. Iba1-positive cells are TUNEL-negative after ischemic injury = 30
C. Concomitant infiltration of blood cells upon vascular leakage = 30
Ⅳ. CONCLUSION ＆ DISCUSSION = 34
REFERENCES = 39
―국문요약― = 46MasterDelayed neuronal cell death occurring hours after reperfusion is a hallmark of ischemic stroke. The cell death processes include caspase-dependent cleavage of poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) and caspase-independent process such as nuclear translocation of AIF. In this study, we investigated spatial and temporal distribution of these death related molecules in rat brain following to two hours occlusion of middle cerebral artery. Immunohistological analyses revealed that sequential profiles about caspase-dependent cleavage of PARP, caspase3 activation, and nuclear translocation of caspase-independent molecules, apoptosis inducing factor (AIF), after reperfusion. Involvement of microglia and T-lymphocytes was evaluated by antibodies against ionized calcium-binding adapter molecule 1 (Iba1) and CD8 in reverse proportion to the integrity of blood brain barrier. Further studies about the effects of microglia on the infiltration of immune cells will provide information about the potential targets of treatment in patho-physiological status of
brain ischemia
Going Beyond Counting First Authors in Author Co-citation Analysis
Full text linkThe present study examines one of the fundamental aspects of author co-citation analysis (ACA) - the way co-citation
counts are defined. Co-citation counting provides the data on which all subsequent statistical analyses and mappings
are based, and we compare ACA results based on two different types of co-citation counting - the traditional type that
only counts the first one among a cited work's authors on the one hand and a non-traditional type that takes into
account the first 5 authors of a cited work on the other hand. Results indicate that the picture produced through this non-traditional author co-citation counting contains more coherent author groups and is therefore considerably clearer. However, this picture represents fewer specialties in the research field being studied than that produced through the traditional first-author co-citation counting when the same number of top-ranked authors is selected and analyzed. Reasons for these effects are discussed
A study on the updating of prediction model for the development of hepatoma
No full text의학전산통계학협동과정 의학통계학전공/석사[한글]의학 분야에서 예측모형은 환자의 위험 요인을 토대로 환자의 질병을 예측함으로써 진단과 치료의 의사결정에 도움을 줄 수 있다. 그러므로 조기 진단을 위한 예측모형의 구축은 중요한 이슈이다. 이 때 예측모형은 미래 환자들에 대한 예측력을 향상시키기 위해 변화하는 환자의 양상을 반영하여 개선시킬 필요성이 있다.
본 논문에서는 새로운 모형을 다시 만들지 않고 기존 환자 정보를 반영한 예측모형에 새로운 환자 정보를 추가함으로써 모형을 개선시켜 예측력을 향상시키고자 하였다.
기존 자료의 연구 결과, 간암 발생 위험인자라고 알려진 간경변, 만성 간염, C형 간염, B형 간염, 연령, 성별, -FP, ALT, 상습적 음주자, 미확인 음주력을 포함한 10개의 변수들을 적용하여, 기존에 만들어진 예측모형의 절편과 기울기를 재보정과 축소 방법을 이용하여 기존 예측모형을 4가지 방법을 통해 개선시키고 비교하였다. 첫 번째 방법은 기존 식을 그대로 이용하는 것이고, 두 번째 방법은 전반적인 절편을 재보정하는 것이고, 세 번째 방법은 전반적인 절편과 기울기를 재보정하는 것이고, 네 번째 방법은 전반적인 절편과 기울기, 개별 예측인자를 재보정하고 축소시키는 것이다. 그 결과 네 번째 개선방안이 새로운 환자 예측에 가장 유용한 모형으로 평가되어졌다.
[영문]The statistical prediction models are useful to establishing diagnostic and treatment rule in clinical area. So, there is an increasing interest in building a precise model to predict the probability of diseases for individual patient. In doing that, it is important to reflect the patient's changeable characteristics for improvement of predictive power.
In this thesis, we studied the methods for the updating of prediction model that add the information of new patients to the existing model.
To update the prediction model, we used an estatblished model including 7 risk factors such as diagnostic type, hepatitic virus type, age, sex, -FP, ALT, and drinking history and did the re-calibration and shrinkage of intercept and slope of existing one.
In detail, we considered 4 updating methods, that is, the first one is to use existing model as it is and the second one is to re-calibrate the overall intercept. Also the third one is to re-calibrate overall intercept and slope and the last one is to re-calibrate and shrink overall intercept, and individual slope. Of them, the last updating method was found to be the most accurate and useful one.ope
Net reclassification index for ordinal outcome
Full text link의과대학/박사In clinical research, identifying new factors that improve predictions of certain disease outcomes is important. Net reclassification improvement (NRI) is a useful measure for assessing the added predictive ability of a new factor. NRI was developed to assess improvements in diagnostic accuracy for various outcomes, including binary, survival, and multiclass outcomes. Ordinal outcomes, such as diagnosis ratings and disease stages, are also important endpoints, for which NRI has not been considered.
In the present study, application of NRI for ordinal outcomes is proposed by extending NRI for binary outcomes and multiclass outcomes with weights that take into account the closeness to the true category when counting reclassification. The standard error of the proposed NRI can be estimated utilizing the variance estimation procedures of the Stuart-Maxwell test and Bhapkar’s test statistics.
A simulation study was designed to assess the performance of the proposed method and to compare it with existing methods, such as volume under the receiver operating characteristic surface for ordinal data, reclassification index and NRI for multiclass data, and NRI and the area under the receiver operating characteristic curve for binary data with arbitrary cutoff points. Among the simulation results, the proposed method demonstrated a higher coverage rate for predictive ability than the other methods, especially Delong’s method. Also, a simulation setting based on an ordinal structure was more stable than that of a multinomial structure in regards to relative risk. The proposed method was also found to be simple and exhibited a short computing time, while Nakas’s method was complex and had a long computing time.
To validate the study results, the noted methods were applied to glaucoma data and nonrelevant cerebral atherosclerosis data. For the glaucoma data, the predictive ability of glaucomatous eyes measured by ΔAUC and NRI using Pencina’s method and Delong’s method was not improved by adding new factors to existing known factors when considering binary outcomes according to arbitrary cutoff points. Meanwhile, NRI using the newly proposed method led to improved predictive ability with the addition of new factors to existing known factors. For nonrelevant cerebral atherosclerosis data, applying NRI by the newly proposed method revealed improvement in reclassification with the addition of the presence of nonrelevant cerebral atherosclerosis or burden of nonrelevant cerebral atherosclerosis when the original categories of seven was kept; however, the significance of NRI was not shown in other categories divided arbitrarily. In other words, the predictive ability increased when keeping the original categories of the ordinal outcomes.
The newly proposed method for ordinal outcomes described in the present study is a useful discriminant measure with a short computing time and it is simple to interpret. Therefore, the method is more readily applicable to real data than other existing methods.ope
Obesity in children and adolescents related to parents socioeconomic status
No full text보건정책관리학과/석사이 연구의 목적은 부모의 사회경제적 지위가 소아청소년 비만에 미치는 영향을 성별로 나누어 파악하고자 하였다. 연구 자료는 ｢2007년 국민건강ㆍ영양조사｣와 ｢2008년 국민건강․영양조사｣ 원자료를 이용하였고 연구대상자는 2-18세 소아청소년 1,871명 중 남자 986명, 여자 885명을 대상으로 분석하였다.부모의 사회경제적 지위는 가구소득, 부모의 직업, 부모의 교육수준으로 측정하였으며, 소아청소년 비만은「2007년 소아청소년 표준 성장도표」에서 정한 기준에 따라 성별, 연령별 체질량지수가 95백분위수 이상이거나 25㎏/㎡이상인 경우로 정의하였다. 일반적 특성에 따른 소아청소년 비만 유병률의 차이는 카이제곱 검정을 실시하였고, 부모의 사회경제적 지위와 소아청소년 비만과의 관련성은 소아청소년의 연령, 부모의 건강관련 특성요인, 가족의 식습관 요인을 단계적으로 추가한 4개의 모형에 가중치 부여한 Surveylogistic Procedure을 이용하여 성별로 나누어 분석하였다. 주요 결과를 요약하면 다음과 같다.첫째, 소아청소년 비만 유병률에서 남자는 12.7%, 여자는 8.5%였다.둘째, 남자의 경우, 모의 교육수준이 높을수록, 모가 직업이 없거나 주부일 때 비만 유병률이 낮았고, 연령이 13-18세일 때, 부모가 비만일 때 비만 유병률이 높았다. 여자의 경우, 부의 교육수준이 높을수록, 부의 직업이 상위층일 때 비만 유병률이 낮았고, 부모가 비만일 때, 아침을 결식할 때 비만 유병률이 높았다.셋째, 남자의 경우, 부모의 사회경제적 지위인 가구소득, 부모의 교육수준, 부모의 직업과 소아청소년 비만과는 유의한 관련성이 없었다.
여자의 경우, 부모의 사회경제적 지위 중 부의 교육수준에서 하위층(중졸 이하)에 비해 상위층(전문대 이상)의 교차비가 0.327(95% CI=0.117-0.920)로 여자 소아청소년의 비만위험이 낮았고 통계적으로 유의하였다.이 연구결과를 통해 부모의 사회경제적 지위와 소아청소년 비만과의 관련성을 성별로 비교해 보면, 남자에 비해 여자 소아청소년의 비만 유병률이 낮았고, 남자의 경우 모가 직업이 있는 경우 비만위험이 높았으나 혼란변수가 추가되면서 유의한 관련성이 없어진 반면, 여자의 경우는 부의 교육수준 상위층에서 비만위험이 낮았고 혼란변수가 차례로 추가되어도 유의한 관련성을 보였다. 결론적으로 남아에 비해 여아의 비만이 부모의 사회경제적 지위와 유의한 관련성이 있었고, 카이제곱 검정과 서베이로지스틱 분석을 통해 부모의 교육수준은 자녀의 비만 유병률을 변경할 수 있는 중요한 요인임을 확인할 수 있었다. 중재는 비만위험이 높은 소아청소년과 교육수준이 낮은 계층의 부모를 대상으로 성별로 특화된 비만예방 및 치료 프로그램의 실시가 고려되어야 할 것이며 소아청소년 개인의 문제로 국한시키기 보다는 부모를 포함한 가정 중심으로 지지되어 가정에서 생활방식의 변화를 유도하는 것이 중요하다고 본다.restrictio
Variations on the Author
Full text link“Variations on the Author” discusses two of Eduardo Coutinho’s recent films (Um Dia na Vida, from 2010, and Últimas Conversas, posthumously released in 2015) and their contribution to the general question of documentary authorship. The director’s filmography is characterized by a consistent yet self-effacing form of authorial self-inscription: Coutinho often features as an interviewer that rather than express opinions propels discourses; an interviewer that is good at listening. This mode of self-inscription characterizes him as an author who is not expressive but who is nonetheless markedly present on the screen. In Um Dia na Vida, however, Coutinho is completely absent form the image, while Últimas Conversas, on the contrary, includes a confessional prologue that moves the director from the margins to the center of his films. This article examines the ways in which these works stand out in the filmography of a director who offers new insights into the notion of cinematic authorship
Appropriate Similarity Measures for Author Cocitation Analysis
Full text linkWe provide a number of new insights into the methodological discussion about author cocitation analysis. We first argue that the use of the Pearson correlation for measuring the similarity between authors’ cocitation profiles is not very satisfactory. We then discuss what kind of similarity measures may be used as an alternative to the Pearson correlation. We consider three similarity measures in particular. One is the well-known cosine. The other two similarity measures have not been used before in the bibliometric literature. Finally, we show by means of an example that our findings have a high practical relevance.information science;Pearson correlation;cosine;similarity measure;author cocitation analysis
Hypoperfusion in Alzheimer's Disease-Prone Regions and Dementia Conversion in Parkinson's Disease
No full textPurpose of the ReportAlthough early detection of individuals at risk of dementia conversion is important in patients with Parkinson's disease (PD), there is still no consensus on neuroimaging biomarkers for predicting future cognitive decline. We aimed to investigate whether cerebral perfusion patterns on early-phase 18F-N-(3-fluoropropyl)-2 beta-carboxymethoxy-3 beta-(4-iodophenyl) nortropane (18F-FP-CIT) PET have the potential to serve as a neuroimaging predictor for early dementia conversion in patients with PD. Materials and MethodsIn this retrospective analysis, we enrolled 187 patients with newly diagnosed PD who underwent dual-phase 18F-FP-CIT PET at initial assessment and serial cognitive assessments during the follow-up period (>5 years). Patients with PD were classified into 2 groups: the PD with dementia (PDD)-high-risk (PDD-H; n = 47) and the PDD-low-risk (PDD-L; n = 140) groups according to dementia conversion within 5 years of PD diagnosis. We explored between-group differences in the regional uptake in the early-phase 18F-FP-CIT PET images. We additionally performed a linear discriminant analysis to develop a prediction model for early PDD conversion. ResultsThe PDD-H group exhibited hypoperfusion in Alzheimer's disease (AD)-prone regions (inferomedial temporal and posterior cingulate cortices, and insula) compared with the PDD-L group. A prediction model using regional uptake in the right entorhinal cortex, left amygdala, and left isthmus cingulate cortex could optimally distinguish the PDD-H group from the PDD-L group. ConclusionsRegional hypoperfusion in the AD-prone regions on early-phase 18F-FP-CIT PET can be a useful biomarker for predicting early dementia conversion in patients with PD.
Prediction of Amyloid Positivity in Lewy Body Disease Using Early-Phase 18F-FP-CIT PET Images
No full textPurpose: To explore whether alterations in regional cerebral perfusion observed on early-phase F-18-FP-CIT PET imaging could predict beta-amyloid positivity in patients with Lewy body disease (LBD). Methods: We enrolled 132 patients with LBD (78 dementia with Lewy bodies and 54 Parkinson disease) who underwent dual-phase F-18-FP-CIT PET and 18F-FBB PET scans at initial assessment. Patients were divided into the amyloid-positive (n=69) and amyloid-negative (n=63) groups. We compared regional uptake on early-phase F-18-FP-CIT PET images between the 2 groups, whereas a linear discriminant analysis (LDA) was performed to predict beta-amyloid positivity based on the standard uptake value ratios (SUVRs) of each region of interest. Mediation analyses were performed to evaluate whether regional cerebral perfusion mediated the association between beta-amyloid load and longitudinal changes in the Mini-Mental State Examination (MMSE) scores. Results: There were no significant differences in age, sex, educational attainment, MMSE scores, motor deficits, or striatal dopamine depletion between the amyloid-positive and amyloid-negative groups. The amyloid-positive group exhibited decreased uptake in the parietal, precuneus, middle/inferior temporal, and isthmus cingulate cortices, as well as increased uptake in the caudate, compared with the amyloid-negative group on early-phase F-18-FP-CIT PET images. LDA prediction model demonstrated that SUVRs of the inferior parietal cortex and caudate optimally distinguished the 2 groups. Greater beta-amyloid burden was associated with a more rapid decline in MMSE scores, which was partially mediated by inferior parietal hypoperfusion. Conclusions: Alterations in regional cerebral perfusion on early-phase F-18-FP-CIT PET imaging may serve as a useful biomarker for predicting beta-amyloid deposition in LBD.
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