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Immune microenvironment of ovarian cancer : evolution under chemo/immunotherapy and characterization of the heterogeneity and role of antibody-secreting cells
No full textMon projet concerne les carcinomes ovariens séreux de haut grade (HGSOC) et avait pour objectifs i) d'étudier l'impact de la chimiothérapie (CT) +/- immunothérapie (IT) sur les cellules immunitaires adaptatives, ii) d’identifier des biomarqueurs de réponse à ces traitements, et iii) de caractériser l'hétérogénéité phénotypique et fonctionnelle des cellules sécrétant des anticorps (ASC) infiltrant la tumeur et leur impact clinique. A partir d'échantillons de l'essai clinique de phase II NeoPembrOv (PI : Pr Ray-Coquard I.), qui vise à évaluer l'efficacité du Pembrolizumab en association avec la CT dans les HGSOC non résécables d’emblée, et par du RNA-seq et des marquages de tumeurs par immunofluorescence multiplexée (multi-IF), nous montrons que la chimiothérapie augmente de manière significative la densité des structures lymphoïdes tertiaires, des lymphocytes CD8 et des ASC IgA+ à la fois dans la tumeur et le stroma, et des macrophages de type 2, tandis que les lymphocytes B totaux et les ASC IgG+ restent stables. L’addition d’anti-PD-1 est associée à une augmentation significative des lymphocytes T CD8+PD1+ intra-épithéliaux. Une infiltration monocytaire exprimant de faibles niveaux de TREM2 ainsi qu’une infiltration intra-épithéliale de CD8+PD1+ sous traitement sont associées à la réponse au traitement évaluée par une absence de rechute à 24 mois. Au contraire, une forte densité en cellules endothéliales exprimant des taux élevés de PGF avant traitement était associée à une résistance à la combinaison CT+anti-PD-1. Grâce à des analyses par cytométrie de flux multiparamétrique, des marquages multi-IF associés à la pathologie digitale et du séquençage d’ARN en cellules uniques, nous montrons que les HGSOC sont infiltrés par des cellules B aux différents stades de différenciation, dont 40 % sont des ASC constitués à la fois de plasmablastes et de cellules plus matures spécialisées dans le sécrétion d’anticorps . Ces ASC se localisent dans le stroma et dans une moindre mesure dans la tumeurs, produisent majoritairement des IgG, mais une fraction des patientes est enrichie en ASC IgA+. La chimiothérapie néo-adjuvante (NACT) induit un remodelage du compartiment B avec une augmentation des lymphocytes B naïfs et des ASC et des B mémoires exprimant IgA. L'exploration des données transcriptomiques (RNA-seq) du TCGA et l'analyse multi-IF d’une cohorte de patientes a révélé qu'une densité tumorale élevée d'ASC à IgG, et dans une moindre mesure d’ASC à IgA, est associée à une meilleure survie dans les HGSOC. De plus, un ratio IgA/IgG élevé est associé à une moins bonne survie sans progression, suggérant un impact délétère des IgA. En revanche, aucun impact n’est retrouvé pour les patientes traitées par NACT. L’analyse des réactivités antigéniques des anticorps dans le sérum et les tumeurs (n = 35) à l’aide de puces à peptides chevauchant montre que les IgG et les IgA ciblent principalement des protéines différentes et que les antigènes associés à la tumeur et les cancer-testis antigènes sont plus fréquemment ciblées dans le micro-environnement tumoral par les IgG que par les IgA. Enfin, nos données préliminaires de scRNA-seq combiné au BCR-seq montrent une plus faible expansion clonale dans les tumeurs traitées versus naïves, à la fois dans les lymphocytes B mémoires et les ASC, et que les ASC à IgA présentent un phénotype immunosuppresseur avec une régulation à la hausse de gènes impliqués dans l'angiogenèse (VEGFA, VEGFB, PIGF, ANG, AGGF1).My project concerns high-grade serous ovarian carcinomas (HGSOC) and has the objectives i) to study the impact of chemotherapy (CT) +/- immunotherapy (IT) on adaptive immune cells, ii) to identify biomarkers of response to these treatments, and iii) to characterize the phenotypic and functional heterogeneity of antibody-secreting cells (ASC) infiltrating the tumor and their clinical impact. Using samples from the NeoPembrOv phase II clinical trial (PI: Pr Ray-Coquard I.), which aims to assess the efficacy of Pembrolizumab in combination with CT in unresectable HGSOC, and by analysing RNA-seq and multiplexed immunofluorescence (multi-IF) tumor staining data, we show that chemotherapy significantly increases the density of tertiary lymphoid structures, CD8 lymphocytes and IgA+ ASCs in both the tumor and the stroma, and type 2 macrophages, while total B cells and IgG+ ASCs remain stable. The addition of anti-PD-1 is associated with a significant increase in intraepithelial CD8+PD1+ T cells. Monocytic infiltration expressing low levels of TREM2 as well as intraepithelial infiltration of CD8+PD1+ under treatment are associated with response defined as an absence of relapse at 24 months. On the contrary, a high density of endothelial cells expressing high levels of PGF before treatment was associated with resistance to the CT+anti-PD-1 combination. Using multiparameter flow cytometry analyses, multi-IF labeling associated with digital pathology and single-cell RNA sequencing, we show that HGSOCs are infiltrated by B cells at different stages of differentiation, of which 40% are ASCs consisting of both plasmablasts and more mature cells specialized in antibody secretion. These ASCs are localized in the stroma and to a lesser extent in the tumors, produce mainly IgG, but a fraction of the patients is enriched in ASC IgA+. Neoadjuvant chemotherapy (NACT) induces a remodeling of the B compartment with an increase in naïve B lymphocytes and ASCs and memory B cells expressing IgA. TCGA transcriptomic (RNA-seq) data mining and multi-IF analysis of a cohort of patients revealed that a high tumor density of IgG ASC, and to a lesser extent of IgA ASC , is associated with better survival in HGSOC. In addition, a high IgA/IgG ratio is associated with poorer progression-free survival, suggesting a deleterious impact of IgA. On the other hand, no impact was found for patients treated with NACT. Analysis of antibody antigen reactivities in serum and tumors (n=35) using overlapping peptide arrays shows that IgG and IgA mainly target different proteins and that tumor-associated antigens and cancer-testis antigens are more frequently targeted in the tumor microenvironment by IgG than by IgA. Finally, our preliminary data of scRNA-seq combined with BCR-seq show a lower clonal expansion in treated versus naïve tumors, both in memory B cells and ASCs, and that IgA ASCs exhibit an immunosuppressive phenotype with upregulation of genes involved in angiogenesis (VEGFA, VEGFB, PIGF, ANG, AGGF1)
Journée d'étude : "Constellations vianiennes, ailleurs et figures de l’autre autour de Boris Vian" (INA, BnF)
No full textDe collaborations vianiennes « posthumes », ou comment l'exposition pionnière sur la science-fiction, intitulée « Présence du futur », organisée par Valérie Schmidt en décembre 1953 à la librairie La Balance, dessine une constellation d’acteurs et de thématiques communes : arts premiers et héritage surréaliste, science-fiction, antiracisme, avec Jean-Marie Serreau, Jean-Michel Folon, Ray Bradbury, et Philippe Curval.De collaborations vianiennes « posthumes », ou comment l'exposition pionnière sur la science-fiction, intitulée « Présence du futur », organisée par Valérie Schmidt en décembre 1953 à la librairie La Balance, forme une constellation d’acteurs et d'intérêts communs : autour de la science-fiction, arts premiers et héritage surréaliste, engagement antiraciste, avec Jean-Marie Serreau, Jean-Michel Folon, Ray Bradbury. Nous nous arrêtons longuement sur un important projet de science-fiction mené par le service de la recherche dirigé par Pierre Schaeffer, et sur l’adaptation par Jean-Marie Serreau d’une nouvelle de Philippe Curval : "C’est du billard !", parue dans la première anthologie de science-fiction française en mai 1959 (numéro spécial de la revue Fiction), est adapté pour la scène en "TILT !".Communications de Sylvie CHALAYE et Romain FOHR (Université Sorbonne Nouvelle), Isabelle DOUILLET-DEPANGE (Fondation Folon), Elsa MARTY et Isabelle GALEZ (INA), Nadège LE LAN (Université du Littoral). Avec la présence de Guillaume SOULEZ (Sorbonne Nouvelle)
Women health and chronic disease : Identification of comorbidities and risk factors ; impact of a specific gynecologic management : example in cystic fibrosis
No full textL’espérance de vie des patients atteints de mucoviscidose s’est améliorée grâce à différents types d’interventions thérapeutiques et organisationnelles. En conséquence, des problématiques et questions nouvelles émergent, comme celles de la prise en charge gynécologique et de la santé sexuelle des femmes adultes atteintes de mucoviscidose. L’objectif de ce travail de thèse a été d’évaluer la prise en charge gynécologique des femmes atteintes de mucoviscidose, de décrire leurs comorbidités gynécologiques, et de proposer des pistes d’amélioration de prise en charge et de prévention. Une première étude descriptive, réalisée au sein CRCM de Lyon, a mis en évidence une prise en charge gynécologique insuffisante (proportion et fréquence des femmes suivies, couverture contraceptive et dépistage cervical). L’impact d’une offre de consultation gynécologique sur le site du CRCM a ensuite été évalué deux ans après sa mise en place, avec une amélioration significative de la prise en charge (selon les trois mêmes indicateurs). Des comorbidités gynécologiques particulières à la mucoviscidose ont été mises en évidence, notamment une fréquence élevée de pathologie cervicale liée au papillomavirus (HPV) (chez les femmes transplantées, et non transplantées). Une étude prospective a ensuite été menée afin de mieux comprendre le lien physiopathologique entre mucoviscidose et pathologie cervicale, en explorant l’histoire naturelle de l’infection à HPV dans cette population spécifique. Le lien épidémiologique entre mucoviscidose et pathologie cervicale est également en cours d’évaluation par le biais d’une étude à l’échelle nationale de croisement de données du SNDS et du Registre français de la mucoviscidose. Enfin, nous avons décrits chez les jeunes filles atteintes de mucoviscidose un recours insuffisant à la vaccination HPV, méthode de prévention efficace, ainsi que les freins à cette vaccination. Une sensibilisation des soignants et des femmes sur l’intérêt d’une prise en charge gynécologique régulière et adaptée au contexte particulier de la mucoviscidose devraient permettre une amélioration des pratiquesLife expectancy of patients with cystic fibrosis (CF) improved through different types of therapeutic and organizational interventions. As a result, new issues are emerging, such as gynecological management and sexual health in adult women with CF. The main objective of this work was to evaluate the gynecological management of women with CF, to describe their gynecological comorbidities, and to propose means to improve their management and prevention.A first descriptive study conducted in Lyon CF centre, found an insufficient gynecological management (proportion and frequency of women followed, contraceptive coverage and cervical screening). The impact of a gynecological consultation offer in the CF centre was then assessed two years after its implementation, with a significant improvement in gynecological management (according to the same three indicators). Gynecological comorbidities specific to CF were described, including a high frequency of cervical disease due to papillomavirus (HPV) infection (in transplanted, and non-transplanted women). A prospective study was then conducted to better understand the pathophysiological link between CF and cervical disease, exploring the natural history of HPV infection in this specific population. The epidemiological link between CF and cervical disease is also being evaluated through a national-wide study based on french national health insurance data and the French CF Registry. Finally, we have described an insufficient HPV vaccination rate, as well as the barriers to this vaccination in young girls with CF. Sensitization of health care providers and of women on the importance of a regular and specific gynecological management, tailored to the particular context of CF should lead to improved practice
Tumor Genotype Is an Independent Prognostic Factor in Primary Gastrointestinal Stromal Tumors of Gastric Origin: A European Multicenter Analysis Based on ConticaGIST
No full textPURPOSE: Although the mutational status in gastrointestinal stromal tumors (GIST) can predict the response to treatment with tyrosine kinase inhibitors, the role of tumor genotype as a prognostic factor remains controversial. The ConticaGIST study sought to determine the pathologic and molecular factors associated with disease-free survival (DFS) in patients with operable, imatinib-naive GIST. EXPERIMENTAL DESIGN: Clinicopathologic and molecular data from 1,056 patients with localized GIST who underwent surgery with curative intention (R0/R1) and were registered in the European ConticaGIST database were prospectively obtained and reviewed. Risk of tumor recurrence was stratified using the modified NIH criteria. The median follow-up was 52 months. RESULTS: On testing for potential prognostic parameters, the following were associated with inferior DFS on multivariable Cox model analysis: primary nongastric site, size >10 cm, mitotic index >10 mitoses per 50 high power field, and the KIT exon 9 duplication [hazard ratio (HR), 1.47; 95% confidence interval (CI), 0.9-2.5; P = 0.037] and KIT exon 11 deletions involving codons 557 and/or 558 [KITdel-inc557/558; HR, 1.45; 95% CI, 1.0-2.2; P = 0.004]. Conversely, PDGFRA exon 18 mutations were indicators of better prognosis [HR, 0.23; 95% CI, 0.1-0.6; P = 0.002]. KITdel-inc557/558 were an adverse indicator only in GIST localized in the stomach (P < 0.001) but not in tumors with nongastric origin. In gastric GIST, all other mutations presented remarkably superior 5-year DFS. CONCLUSIONS: In conclusion, tumor genotype is an independent molecular prognostic variable associated with gastric GIST and should be used for optimizing tailored adjuvant imatinib treatment.sponsorship: The ConticaGIST database was supported by CONTICANET, FP6 Network of Excellence (FP6-018806), and KU Leuven Concerted Action Grant 2011/010 (to M. Debiec-Rychter and R. Sciot). (CONTICANET, CONTICANET, FP6 Network of Excellence|FP6-018806, KU Leuven Concerted Action Grant|2011/010)status: Publishe
Exploring psychological and psychosocial experiences of prostate cancer patients in France : Analysis of two studies : VICAN and PRESAgE
No full textLe cancer est désormais considéré comme une maladie chronique touchant une population toujours croissante. Une prise en charge et un suivi à long terme, à l’origine d’un bouleversement de la vie des patients et de leur entourage, semblent nécessaires et sont susceptibles d’initier une réorganisation du système de santé. Dans ce travail de thèse interdisciplinaire, nous nous sommes intéressés à l’impact du cancer sur le vécu psychologique et psychosocial des patients en France, en choisissant le modèle du cancer de la prostate. Pour cela, nous avons souhaité combiner deux études. L’une portait sur l’état de santé sexuelle des patients atteints d’un cancer de la prostate via une approche quantitative descriptive basée sur les données représentatives des enquêtes nationales VICAN. L’autre visait à déterminer l’impact du cancer de la prostate sur le couple et sa qualité de vie via une approche compréhensive qualitative complémentaire, focalisée sur une prise en charge en Surveillance Active et basée sur des entretiens semi-directifs de patients et de leurs conjointes. L’analyse des données a permis de montrer une détérioration de la santé sexuelle des patients, selon différents déterminants non nécessairement médicaux, et un endommagement du couple et des relations affectives perçues, avec des stratégies d’ajustements divergentes pour chacun des membres du couple, malgré une prise en charge initialement considérée comme optimale et indemne de conséquences. Une approche pluridisciplinaire pourrait permettre un accompagnement complet des couples pour une amélioration de leurs vécus, de leur bien-être et de leur qualité de vieCancer is now considered as a chronic disease affecting an ever-increasing population. Long-term care and follow-up, which are responsible of lives disruptions on patients and their relatives, seem necessary and likely to initiate health system reorganization. In this interdisciplinary thesis work, we focused on the impact of cancer on the psychological and psychosocial experiences of patients in France, by choosing the prostate cancer model. To do this, we decided to combine two studies. One aimed on the sexual health status of prostate cancer patients through a descriptive quantitative approach based on data representative of VICAN national surveys. The other one concentrated on the impact of prostate cancer on the couple and its quality of life through a complementary comprehensive qualitative approach, focused on Active Surveillance management and based on semi-directive interviews of patients and their spouses. The data analysis showed deterioration in patients' sexual health associated to several factors, which are not necessarily medical ones, and damages in the couple and perceived affective relationships, with divergent coping strategies for each member of the couple, despite a care management initially considered as optimal and free of consequences. A multidisciplinary approach could help couples to improve their experiences, well-being and quality of lif
Medical practices and guidelines in oncology, different assessment methods : example of breast and colon cancers and sarcomas
No full textLa base de la pratique médicale est l’observation : observation clinique du patient, observation épidémiologique d’une population, etc… L’analyse des pratiques observe la pluralité des attitudes adoptées par les praticiens face à une situation clinique. A un fait scientifique reconnu correspond une multitude d’attitudes pratiques. L’analyse de ces pratiques décrit la répartition et les variations de ces pratiques, et tente d’en expliquer les raisons. En France, la pratique clinique quotidienne reste encore un secteur peu étudié. Si les variations ne s’expliquent pas par les caractéristiques des patients, les raisons des variations sont peut-être à rechercher du côté médical. L’un des domaines étudié, où il peut y avoir également des variations de pratiques médicales est la cancérologie. Dans ce domaine les raisons de variations des pratiques peuvent être nombreuses et liées aux médecins, à leur structure ou à la politique d’hospitalisation de la région. Le postulat de départ est que l’harmonisation des prises en charge et des traitements des patients peut influencer leur survie. C’est pourquoi ce travail c’est intéressé à comparer la prise en charge des patients atteints de cancers fréquents (cancer du sein et du colon) à un cancer rare (les sarcomes) dans la région Rhône-Alpes. Nous avons montré, à travers des études prospectives et rétrospectives, le rôle du thesaurus et de son implémentation dans les pratiques médicales et leurs modifications. Nous avons également développé un outil informatique sous forme d’algorithmes décisionnels permettant de montrer le cas échéant si certaines étapes de l’audit clinique pouvaient être automatisées. La comparaison entre l’évaluation des pratiques médicales par un évaluateur et les algorithmes nous ont permis de conclure sur l’importance de la reproductibilité des décisions et sur les apports, de l’informatisation de ces procédés. Nous avons également montré l’importance d’une relecture des blocs de tumeurs par un expert dans une pathologie cancéreuse rare et complexe. Cela nous a permis de spécifier la nouvelle incidence des sarcomes en région Rhône-AlpesObservation is the basis of medical practice: clinical observation of the patient, epidemiological observation of a population, and so on… the analysis of practices observes the plurality of attitudes physicians take when they face a clinical situation. An acknowledged scientific fact given meets dozen of practical attitudes. The analysis of these practices describes their distribution and variations and try to explain the causes. In France, the daily clinical practice is still a sector on which few studied have been realized. If patients' characteristics can't explain variations, the causes of these variations may be found on the medical side. Medical practice variations can also be found in oncology, one of the studied domains. Causes of variations of practices in this domain can be numerous and linked to physicians, to their structures or to the region hospital care .policy. The postulate is that the harmonization of management and treatment of patients can act up on their survival. That is the reason why this work get interested in comparing the management of patients with frequent cancers (breast and colon) to rare cancers (sarcomas) in the Rhône-Alpes region. We showed, through prospective and retrospective studies, the role of a thesaurus and of its implementation in medical practices and their modifications. We have also developed a computing tool in decision-making algorithm form which could show if need be if some steps of clinical audit could be automated. The comparison between the assessment of medical practice made by an assessor or made thanks to the algorithms allowed us to conclude on the importance of reproducibility of decisions and on the contribution of the computerization of these processes. We also showed the necessity for tumours samples to be reviewed by an expert in a rare and difficult cancerous pathology. We could therefore specify the new incidence of sarcomas in the Rhône-Alpes regio
Le flux et la propagation des rayons cosmiques dans des nuages atomiques magnétisés
No full textPlusieurs théories et modèles ont été élaborés pour comprendre la propagation des rayons cosmiques et leurs interactions avec le milieu interstellaire de la Galaxie. Les observations avec Fermi-LAT des rayons gamma produits par les interactions entre les rayons cosmiques et le gaz ont été utilisées pour sonder le spectre des particules de quelques GeV à plusieurs TeV à travers la Galaxie. Compte tenu de l'incertitude de 10 à 15% inhérente aux observations HI à 21cm sur la masse du gaz, les mesures gamma effectuées dans plusieurs nuages proches montrent un flux de rayons cosmiques assez uniforme à moins d'environ 1kpc du Soleil. Un déficit de 30 à 50% du flux de rayons cosmiques a été mesuré dans un cirrus proche nommé Eridu, situé à proximité de la superbulle d'Orion-Eridanus. Nous avons examiné comment le flux des rayons cosmiques dans les nuages locaux, notamment dans Eridu, se comparait aux observations directes près du Système Solaire. Nous avons ensuite étudié si la configuration magnétique d'Eridu pouvait favoriser l’évasion des particules hors du nuage. Pour cela nous avons étudié le flux dans Reticulum, un autre nuage similaire. Il présente des caractéristiques communes avec Eridu en distance, orientation, état du gaz et configuration magnétique. En utilisant les spectres les plus récents de noyaux et de leptons cosmiques hors de l'héliosphère, ainsi que des sections efficaces récentes pour les interactions hadroniques, nous avons calculé l'émissivité gamma que l'on pourrait attendre près du Soleil et nous l'avons comparé aux mesures effectuées dans les nuages proches. Pour mesurer l'émissivité gamma par nucléon de gaz dans Réticulum, nous avons utilisé 14 ans de données de Fermi-LAT dans l'intervalle 0,16 à 63GeV. Nous avons estimé les densités de colonne de gaz dans les phases atomique et moléculaire de Reticulum et des différents nuages dans cette région pour modéliser l'émission gamma observée en combinant leurs contributions. L'émissivité attendue près du Soleil dépend du choix de section efficace parmi les paramétrisations les plus récentes disponibles. La différence dépasse trente pour cent dans les rayons gamma proches d'un GeV. Cette incertitude empêche de savoir si le flux de rayons cosmiques qui diffusent dans Eridu est comparable ou inférieur à celui qui atteint l'héliosphère. Elle empêche également de savoir si le spectre moyen de rayons cosmiques mesuré sur 1kpc autour du Soleil est supérieure ou comparable à celui qui atteint l'héliosphère. Dans Réticulum, nous avons trouvé une émissivité compatible avec le spectre moyen local et plus élevé de 57% ± 9% que dans Eridu. Nous n'avons trouvé aucune différence notable entre les deux nuages en ce qui concerne les propriétés du gas (densité volumique et compressibilité du gaz, rapport entre les pressions magnétique et thermique, dispersion de vitesse du gaz, amplitude du champ magnétique projeté' sur le ciel et dispersion dans l'orientation des lignes de champ). Nous avons trouvé des coefficients de diffusion similaires le long du champ magnétique dans le scénario d'auto-confinement des rayons cosmiques. Ces ressemblances entre les nuages ne permettent pas d'expliquer la perte de flux dans ce dernier. Toutes ces investigations ont été menées à une échelle d'environ 1pc et non à l'échelle beaucoup plus petite du rayon de giration des particules qui est inaccessible aux observations. Même si la perte de rayons cosmiques dans Eridu demeure inexpliquée, la comparaison de ces deux nuages fournira des contraintes importantes pour étudier comment la turbulence magnétohydrodynamique et son amortissement par les interactions ions-neutres ainsi que l'emmêlement des lignes de champ magnétique par les mouvements turbulents du gaz régulent la diffusion des rayons cosmiques dans la phase atomique des nuages qui forme la phase principale du milieu interstellaireSeveral theories and models have been developed to understand cosmic-ray propagation and their interactions with the interstellar medium of the Galaxy. Observations with Fermi-LAT of the gamma rays produced by interactions between cosmic rays and gas have been used to probe the spectrum of particles from a few GeV to several TeV across the Galaxy. Given the 10-15% uncertainty inherent in 21cm observations regarding the gas, the gamma-ray measurements made in several nearby clouds show a fairly uniform cosmic-ray flux within about 1kpc of the Sun. A 30-50% deficit in cosmic-ray flux has been measured in a nearby cirrus cloud called Eridu, located in the vicinity of the Orion-Eridanus superbubble. We have examined how the cosmic-ray flux in local clouds, notably in Eridu, compares with direct observations near the Solar System. We have then studied whether the magnetic configuration of Eridu could favour the escape of particles from the cloud. To do this, we have studied the flux in Reticulum, another similar. It shares many characteristics with Eridu in terms of distance, orientation, gas state, and magnetic configuration. Using the most recent spectra of cosmic nuclei and leptons outside the heliosphere, as well as recent cross sections for hadronic interactions, we have calculated the gamma-ray emissivity expected near the Sun and we have compared it with measurements made in nearby clouds. In order to measure the emissivity per gas nucleon in Reticulum, we have used 14 years of data from Fermi-LAT in the interval 0.16 to 63GeV. We have estimated the gas column densities in the atomic and molecular phases of Reticulum and of the clouds in this region in order to model the observed gamma-ray emission by combining their contributions. The expected emissivity near the Sun depends on the choice of cross section among the most recent parameterisations available. The difference exceeds thirty percent in gamma rays near one GeV. That uncertainty makes it impossible to know whether the cosmic-ray flux diffusing through Eridu is comparable to or less than that reaching the heliosphere. It also prevents us from knowing whether the average cosmic-ray spectrum measured within 1kpc around the Sun is greater than or comparable to that reaching the heliosphere. In Reticulum, we have found an emissivity that is fully compatible with the local average spectrum and that is 57% ± 9% larger than in Eridu. We have found no significant differences between the two clouds in the properties of the gas (density and compressibility of the gas, ratio between magnetic and thermal pressures, gas velocity dispersion, amplitude of the plane-of-sky magnetic field and dispersion in the orientation of field lines). We have found similar diffusion coefficients along the magnetic field in the cosmic-ray self-confinement scenario. These similarities between the clouds do not explain the loss of flux in the latter. All these investigations were carried out on a scale of about 1pc and not on the much smaller scale of the particle gyroradius, which is inaccessible to observations. Even if the loss of cosmic rays in Eridu remains unexplained, the comparison of these two clouds will provide important constraints for studying how magnetohydrodynamic turbulence and its damping by ion-neutral interactions, together with the tangling of magnetic field lines by turbulent gas motions, regulate the scattering of cosmic rays in the atomic phase of clouds, which forms the main phase of the interstellar medium
Development of a new method to characterize low-to-medium energy X-ray beams (E<150 keV) used in dosimetry
No full textEn dosimétrie, la distribution énergétique des photons émis par une source constitue un paramètre incontournable. Dans la gamme des basses et moyennes énergies (i.e. E<150 keV ici), le LNHB possède 5 tubes à rayons X ainsi que des grains de curiethérapie à l’iode 125, présentant des hauts débits de fluence. La détermination du spectre émis par calcul (déterministe ou Monte-Carlo) est limitée, dans la gamme d’énergie considérée, par les incertitudes élevées sur les bases de données ainsi que par les approximations du modèle. La mesure directe avec un détecteur au germanium ultra-pur a donc été retenue, bien que nécessitant de lourds moyens. De plus, le spectre mesuré est le produit de convolution du spectre émis recherché par la réponse du système. Une fois la réponse du détecteur modélisée, il est possible de « déconvoluer» la mesure, i.e. de remonter au spectre réellement émis en corrigeant (par stripping, model-fitting, inférence bayésienne…) les déformations spectrales induites par le processus de détection. Pour la curiethérapie, le modèle de grain-source a ainsi pu être ajusté. Pour les tubes à rayons X, les résultats obtenus avec différents codes Monte-Carlo et 4 logiciels déterministes ont été comparés à un spectre dit de référence obtenu par mesure et déconvolué. Ainsi l’impact sur certaines grandeurs dosimétriques de la méthode utilisée a pu être quantifié.In the field of dosimetry, the knowledge of the whole photon fluence spectrum is an essential parameter. In the low-to-medium energy range (i.e. E<150 keV), the LNHB possess 5 X-ray tubes and iodine-125 brachytherapy seeds, both emitting high fluence rates. The performance of calculation (either Monte Carlo codes or deterministic software) is flawed by increasing uncertainties on fundamental parameters at low energies, and modelling issues. Therefore, direct measurement using a high purity germanium is preferred, even though it requires a time-consuming set-up and mathematical methods to infer impinging spectrum from measured ones (such as stripping, model-fitting or Bayesian inference…). Concerning brachytherapy, the knowledge of the seed’s parameters has been improved. Moreover, various calculated X-ray tube fluence spectra have been compared to measured ones, after unfolding. The results of all these methods have then be assessed, as well as their impact on dosimetric parameters
Détections de pulsars milliseconde avec le FERMI Large Area Telescope
No full textLe satellite Fermi a été lancé le 11 juin 2008, avec à son bord le Large Area Telescope (LAT). Le LAT est un télescope sensible au rayonnement ? de 20 MeV à plus de 300 GeV. Avant la mise en service du LAT, six pulsars jeunes et énergétiques étaient connus dans le domaine ? . Le nombre de détections de pulsars par le LAT prédit avant lancement était de plusieurs dizaines au moins. Le LAT permettait également l’étude des pulsars milliseconde (MSPs), jamais détectés avec certitude à très haute énergie jusqu’alors. Cette thèse aborde dans un premier temps la campagne de chronométrie des pulsars émetteurs radio et/ou X, candidats à la détection par le LAT, en collaboration avec les grands radiotélescopes et télescopes X. Cette campagne a permis la recherche de signaux ? pulsés avec une grande sensibilité. En outre, la plupart des MSPs galactiques ont été suivis dans le cadre de cette campagne, sans biais de sélection a priori sur cette population d’étoiles. Pour la première fois, des pulsations ont été détectées pour huit MSPs galactiques au-dessus de 100 MeV. Quelques bons candidats à une détection prochaine apparaissent. Une recherche similaire a été conduite pour des MSPs d’amas globulaires, sans succès à présent. L’analyse des courbes de lumière et des propriétés spectrales des huit MSPs détectés révèle que leur rayonnement ? est relativement similaire à celui des pulsars ordinaires, et est vraisemblablement produit dans la magnétosphère externe. Cette découverte suggère que certaines sources non-identi?ées sont des MSPs, pour l’instant inconnus.The Fermi observatory was launched on June 11, 2008. It hosts the Large Area Telescope (LAT), sensitive to ? -ray photons from 20 MeV to over 300 GeV. Before the LAT began its activity, six young and energetic pulsars were known in ? rays. At least several tens of pulsar detections by the LAT were predicted before launch. The LAT also allowed the study of millisecond pulsars (MSPs), never ?rmly detected in ? rays before Fermi. This thesis ?rst presents the pulsar timing campaign for the LAT, in collaboration with large radiotelescopes and X-ray telescopes, allowing for high sensitivity pulsed searches. Furthermore, it lead to quasi-homogeneous coverage of the galactic MSPs, so that the search for pulsations in LAT data for this population of stars was not affected by an a priori bias. We present a search for pulsations from these objects in LAT data. For the ?rst time, eight galactic MSPs have been detected as sources of pulsed ? -ray emission over 100 MeV. In addition, a couple of good candidates for future detection are seen. A similar search for globular cluster MSPs has not succeeded so far. Comparison of the phase-aligned ? -ray and radio light curves, as well as the spectral shapes, leads to the conclusion that their ? -ray emission is similar to that of normal pulsars, and is probably produced in the outer-magnetosphere. This discovery suggests that many unresolved ?-ray sources are unknown MSPs
Calixarènes et nanoparticules : synthèse, propriétés et applications
No full textLe travail présenté dans ce manuscrit inclut la synthèse organique des différents types de calixarènes, l'étude de leurs propriétés optiques, des simulations théoriques pour déterminer leurs conformations favorables et leurs utilisations pour stabiliser des nanoparticules. Des nanoparticules d’argent, d’or, de platine et des nanoparticules bimétalliques (Ag-Au) ont été synthétisées en utilisant par réduction radiolytique ainsi que la synthèse la photochimique. Ces nanoparticules sont stabilisées en utilisant des calixarènes et divers polymères. Les nanomatériaux ont été caractérisés par spectroscopie d’absorption UV-Visible et spectroscopie de fluorescence et par des observations en microscopie électronique en transmission. Comme les nanoparticules métalliques sont connues pour leurs applications dans divers domaines, des propriétés antibactériennes de nanoparticules d'argent et des propriétés électrocatalytiques des nanoparticules d'or ont été testées.The work presented in this manuscript includes the organic synthesis of different types of calixarenes, the study of their optical properties, computational studies for determination of their favourable conformations and their use in the stabilisation of nanoparticles. Silver, gold, platinum and bimetallic (Ag-Au) nanoparticles were synthesised using radiolytic reduction as well as photochemical method. These nanoparticles were stabilised by calixarenes and also other ligands which included several polymers. The nanomaterials were characterised using UV-Visible absorption and fluorescence spectroscopy and transmission electron microscopy (TEM) measurements. As metal nanoparticles are known for their applications in various fields, the antibacterial properties of silver nanoparticles and the electrocatalytic properties of gold nanoparticles were tested
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