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Bile Acids in Polycystic Liver Diseases: Triggers of Disease Progression and Potential Solution for Treatment
No full textPolycystic liver diseases (PLDs) are a group of genetic hereditary cholangiopathies characterized by the development and progressive growth of cysts in the liver, which are the main cause of morbidity. Current therapies are based on surgical procedures and pharmacological strategies, which show short-term and modest beneficial effects. Therefore, the determination of the molecular mechanisms of pathogenesis appears to be crucial in order to find new potential targets for pharmacological therapy. Ductal plate malformation during embryogenesis and abnormal cystic cholangiocyte growth and secretion are some of the key mechanisms involved in the pathogenesis of PLDs. However, the discovery of the presence of bile acids in the fluid collected from human cysts and the intrahepatic accumulation of cytotoxic bile acids in an animal model of PLD (i.e. polycystic kidney (PCK) rat) suggest a potential role of impaired bile acid homeostasis in the pathogenesis of these diseases. On the other hand, ursodeoxycholic acid (UDCA) has emerged as a new potential therapeutic tool for PLDs by promoting the inhibition of cystic cholangiocyte growth in both PCK rats and highly symptomatic patients with autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD: most common type of PLD), and improving symptoms. Chronic treatment with UDCA normalizes the decreased intracellular calcium levels in ADPKD human cholangiocytes in vitro, which results in the reduction of their baseline-stimulated proliferation. Moreover, UDCA decreases the liver concentration of cytotoxic bile acids in PCK rats and the bile acid-dependent enhanced proliferation of cystic cholangiocytes. Here, the role of bile acids in the pathogenesis of PLDs and the potential therapeutic value of UDCA for the treatment of these diseases are reviewed and future lines of investigation in this field are proposed.</jats:p
The role of TREM-2 receptor in cholestasis and fibrosis-associated hepatocellular carcinoma (HCC)
No full text346 p.La progresión de enfermedades hepatobiliares crónicas, tales como las enfermedades colestásicas (entrelas que destacan la colangitis biliar primaria y la colangitis esclerosante primaria), así como el carcinomahepatocelular (HCC), es un proceso complejo en el cual participan distintos mecanismos moleculares. Laseñalización derivada de productos bacterianos que se translocan del intestino al hígado, se propone comoun mecanismo clave en esta progresión. El receptor TREM2 (tiggering receptor expressed on myeloidcells 2) modula estas señales por su acción en los receptores TLR (toll like receptors). En esta tesisdoctoral se ha investigado el papel del receptor TREM2 en el desarrollo de la colestasis y el carcinomahepatocelular. Nuestros resultados muestran que la expresión de TREM2 incrementa en el tejido hepáticode pacientes con colestasis en comparación a tejido hepático sano, esta observación se confirma enhígado de ratón. Además ratones deficientes en Trem2 muestran una respuesta exacerbada, caracterizadapor una mayor expansión biliar, muerte celular e inflamación, ante el daño inducido por colestasis endistintos modelos murinos de esta condición patológica. Estos efectos son en parte dependientes de laacción de TREM2 sobre la señalización derivada de productos bacterianos en TLRs. Además, losreceptores TREM1 y TREM2 median algunos de los efectos beneficiosos del ácido ursodeoxicólico enlas células de kupffer, siendo el UDCA un ácido biliar endógeno que se considera el tratamiento dereferencia para las enfermedades colestasicas. En tumores de HCC, TREM2 se expresa mayormente enmacrófagos residentes e infiltrados, y en modelos murinos de HCC asociado a fibrosis, ratonesdeficientes en Trem2 muestran una mayor carcinogénesis hepática. En conclusión, TREM2 se presentacomo una nueva diana terapéutica en el tratamiento de diversas enfermedades hepáticas, ya que actúacomo un freno natural en la inflamación tras la lesión hepatocelular, siendo un regulador crítico endiversos tipos de lesión hepatobiliar y carcinogénesis.BioDonosti
The role of TREM-2 receptor in cholestasis and fibrosis-associated hepatocellular carcinoma (HCC)
No full text346 p.La progresión de enfermedades hepatobiliares crónicas, tales como las enfermedades colestásicas (entrelas que destacan la colangitis biliar primaria y la colangitis esclerosante primaria), así como el carcinomahepatocelular (HCC), es un proceso complejo en el cual participan distintos mecanismos moleculares. Laseñalización derivada de productos bacterianos que se translocan del intestino al hígado, se propone comoun mecanismo clave en esta progresión. El receptor TREM2 (tiggering receptor expressed on myeloidcells 2) modula estas señales por su acción en los receptores TLR (toll like receptors). En esta tesisdoctoral se ha investigado el papel del receptor TREM2 en el desarrollo de la colestasis y el carcinomahepatocelular. Nuestros resultados muestran que la expresión de TREM2 incrementa en el tejido hepáticode pacientes con colestasis en comparación a tejido hepático sano, esta observación se confirma enhígado de ratón. Además ratones deficientes en Trem2 muestran una respuesta exacerbada, caracterizadapor una mayor expansión biliar, muerte celular e inflamación, ante el daño inducido por colestasis endistintos modelos murinos de esta condición patológica. Estos efectos son en parte dependientes de laacción de TREM2 sobre la señalización derivada de productos bacterianos en TLRs. Además, losreceptores TREM1 y TREM2 median algunos de los efectos beneficiosos del ácido ursodeoxicólico enlas células de kupffer, siendo el UDCA un ácido biliar endógeno que se considera el tratamiento dereferencia para las enfermedades colestasicas. En tumores de HCC, TREM2 se expresa mayormente enmacrófagos residentes e infiltrados, y en modelos murinos de HCC asociado a fibrosis, ratonesdeficientes en Trem2 muestran una mayor carcinogénesis hepática. En conclusión, TREM2 se presentacomo una nueva diana terapéutica en el tratamiento de diversas enfermedades hepáticas, ya que actúacomo un freno natural en la inflamación tras la lesión hepatocelular, siendo un regulador crítico endiversos tipos de lesión hepatobiliar y carcinogénesis.BioDonosti
TREM-2 plays a protective role in cholestasis by acting as a negative regulator of inflammation
No full textBackground & Aims: Inflammation, particularly that mediated by bacterial components translocating from the gut to the liver and binding to toll-like receptors (TLRs), is central to cholestatic liver injury. The triggering receptor expressed on myeloid cells-2 (TREM-2) inhibits TLR-mediated signaling and exerts a protective role in hepatocellular injury and carcinogenesis. This study aims to evaluate the role of TREM-2 in cholestasis.Methods: TREM-2 expression was analyzed in the livers of pa-tients with primary biliary cholangitis (PBC) or primary scle-rosing cholangitis (PSC), and in mouse models of cholestasis. Wild-type (WT) and Trem-2 deficient (Trem-2-/-) mice were subjected to experimental cholestasis and gut sterilization. Pri-mary cultured Kupffer cells were incubated with lipopolysac-charide and/or ursodeoxycholic acid (UDCA) and inflammatory responses were analyzed.Results: TREM-2 expression was upregulated in the livers of patients with PBC or PSC, and in murine models of cholestasis. Compared to WT, the response to bile duct ligation (BDL)-induced obstructive cholestasis or alpha-naphtylisothiocyanate (ANIT)-induced cholestasis was exacerbated in Trem-2-/-mice. This was characterized by enhanced necroptotic cell death, in-flammatory responses and biliary expansion. Antibiotic treat-ment partially abrogated the effects observed in Trem-2-/-mice after BDL. Experimental overexpression of TREM-2 in the liver of WT mice downregulated ANIT-induced IL-33 expression and neutrophil recruitment. UDCA regulated Trem-1 and Trem-2 expression in primary cultured mouse Kupffer cells and damp-ened inflammatory gene transcription via a TREM-2-dependent mechanism.Conclusions: TREM-2 acts as a negative regulator of inflamma-tion during cholestasis, representing a novel potential thera-peutic target.Lay summary: Cholestasis (the reduction or cessation of bile flow) causes liver injury. This injury is exacerbated when gut-derived bacterial components interact with receptors (spe-cifically Toll-like receptors or TLRs) on liver-resident immune cells, promoting inflammation. Herein, we show that the anti-inflammatory receptor TREM-2 dampens TLR-mediated signaling and hence protects against cholestasis-induced liver injury. Thus, TREM-2 could be a potential therapeutic target in cholestasis.Spanish Carlos III Health Institute (ISCIII) [J.M. Banales (FIS PI18/01075, PI21/00922 and Miguel Servet Program CPII19/00008); M.J. Perugorria (FIS PI14/00399, PI17/00022 and PI20/00186); J.J.G. Marin (FIS PI16/00598 and PI19/00819); P.M. Rodrigues (Sara Borrell CD19/00254)] cofinanced by “Fondo Europeo de Desarrollo Regional” (FEDER); “Instituto de Salud Carlos III” [CIBERehd: M.J. Monte, J.J.G. Marin, J.M. Banales, M.J. Perugorria, P. Aspichueta, P.M. Rodrigues and L. Bujanda], Spain; “Diputación Foral de Gipuzkoa” (M.J. Perugorria: DFG18/114), Department of Health of the Basque Country (M.J. Perugorria: 2019111024, 2015111100 and J.M. Banales: 2021111021), “Euskadi RIS3” (J.M. Banales: 2019222054, 2020333010, 2021333003), and Department of Industry of the Basque Country (J.M. Banales: Elkartek: KK-2020/00008); “Junta de Castilla y Leon” (J.J.G. Marin: SA063P17). La Caixa Scientific Foundation (J.M. Banales: HR17-00601). “Fundación Científica de la Asociación Española Contra el Cáncer” (AECC Scientific Foundation, to J.M. Banales and J.J.G. Marin); “Centro Internacional sobre el Envejecimiento” (J.J.G. Marin: OLD-HEPAMARKER, 0348_CIE_6_E); Fundació Marato TV3 (J.J.G. Marin: Ref. 201916-31). O Sharif was funded by the Austrian Science Fund (FWF-P35168). Work in the lab of T. Luedde was funded by the European Research Council (ERC) (Grant Agreement 771083), the German Research Foundation (DFG – LU 1360/3-2 (279874820), LU 1360/4-(1461704932) and SFB-CRC 1382-Project A01) and the German Ministry of Health (BMG – DEEP LIVER 2520DAT111). Contributions of M. Marzioni were funded by the Università Politecnica delle Marche PSA2017_UNIVPM grant. Contributions of DAM were supported by programme grants from CRUK (C18342/A23390) and MRC (MR/K0019494/1 and MR/R023026/1). MJ Perugorria was funded by the Spanish Ministry of Economy and Competitiveness (MINECO: “Ramón y Cajal” Programme RYC-2015-17755), I. Labiano, A. Agirre-Lizaso, P. Olaizola, A. Echebarria and F. González-Romero by the Basque Government (PRE_2016_1_0152, PRE_2018_1_0184, PRE_2016_1_0269 PRE_2020_1_0080, PRE_2018_1_0120, respectively), I. Olaizola by the Ministry of Universities (FPU 19/03327) and A. Esparza-Baquer by the University of the Basque Country (PIF2014/11). The funding sources had no involvement in study design, data collection and analysis, decision to publish, or preparation of the article
Observaciones sobre Eurípides y su uso dramático de la Retórica
No full textIn this paper the author tries to point out and give support to the idea of a dramatic usage of Rhetoric and persuasive strategies of the Sophistic by Euripides, in order to innovate and improve the development of tragic action, as far as possible, within dramatic conventions of the Greek Tragedy of his age.En este artículo el autor trata de señalar y apoyar la idea de que Eurípides hace un uso dramático de la Retórica y las técnicas de persuasión de la Sofística para innovar y mejorar, en la medida de lo posible, el desarrollo de la acción dramática dentro de las convenciones dramáticas de la Tragedia griega de su tiempo
The problem of Authorship of Xenophon’s Cynegeticus
No full textEl Cinegético de Jenofonte ha planteado desde finales del S. XIX problemas de autoría total o parcial, así como problemas de unidad de la obra. Entre los estudiosos las posturas son variadas: Radermacher y Breitenbach rechazan completamente su autoría, Marchant niega la autenticidad del primer capítulo, Delebecque y Gray la admiten para toda la obra. A partir de la comparación con escritos genuinos de Jenofonte como Eq. Mag., Eq. y Vect., un análisis de estadística lingüística confirma que su autor no es Jenofonte, que hay un único autor para todo el Cinegético y que este autor es contemporáneo, por una parte, de Jenofonte y, por otra parte, de los tratados hipocráticos Art. y Fract. y de su estilo lingüístico de literatura médica y científica de finales del S. V a.C. y comienzos del S. IV a.C.Xenophon’s On Hunting arouses problems of total or partial authorship since the late nineteenth century, as well as problems of unity. There are opposing views among scholars: Radermacher and Breitenbach completely reject his authorship, Marchant denies the authenticity of the first chapter, Delebecque and Gray support it for the whole work. From the comparison with genuine works of Xenophon as Eq. Mag, Eq. and Vect., an analysis of statistical linguistics confirms that the author of On Hunting is not Xenophon, that there is an unique author for the work, and that this author is contemporary, on one hand, with Xenophon and, on the other hand, with the hippocratic treatises Art. and Fract. and with their linguistic style of medical and scientific literature of the late fifth century BC and early fourth century BC
Ar. fr. *322 K.-A.: parodia de lenguaje médico
No full textEn este artículo el autor trata de mostrar las relaciones entre un fragmento aristofánico (Ar. fr. *322 K.-A.) y el vocabulario de la medicina, con vistas a localizar la parodia y los propósitos cómicos que, básicamente, representan una parodia cómica de la violencia.In this paper the author tries to point out the relations between an Aristophanic Fragment (Ar. fr. *322 K.-A.) and vocabulary from Medicine, in order to search for parody and comical purposes, mainly comically parody of violence
La cronología de ἵνα con subjuntivo en expresión de mandato: la lengua de Sófocles, Eurípides y Jenofonte
No full textEn este artículo el autor trata de señalar que la construcción de ἵνα más subjuntivo con valor de imperativo es anterior a la koiné. Asimismo trata de explicar su origen y sus fases a partir de un proceso de gramaticalización constatable, por ejemplo, en la lengua de Sófocles, Eurípides y Jenofonte.In this paper the author tries to point out that ἵνα with subjunctive as imperative is previous to koiné. Likewise he tries to explain its origin and phases starting from a grammaticalization process that is noticeable in the language of Sophocles, Euripides and Xenophon
La cronología de ιγα con subjuntivo en expresión de mandato : La lengua de Sófocles, Eurípides y Jenofonte
No full text[email protected] this paper the author tries to point out that i{na with subjunctive as imperative is previous to koiné. Likewise he tries to explain its origin and phases starting from a grammaticalization process that is noticeable in the language of Sophocles, Euripides and Xenophon.En este artículo el autor trata de señalar que la construcción de i{na más subjuntivo con valor de imperativo es anterior a la koiné. Asimismo trata de explicar su origen y sus fases a partir de un proceso de gramaticalización constatable, por ejemplo, en la lengua de Sófocles, Eurípides y Jenofonte
Aspectos fonéticos y morfológicos de dos tratados del Corpus Hippocraticum
No full textEntre otras consideraciones, en este artículo se quieren poner de relieve algunos rasgos lingüísticos de los tratados hipocráticos De fistulis y De haemorrhoidibus, dentro del grupo de los tratados quirúrgicos de la Colección, con vistas a mostrar cómo se entreveran en ellos rasgos jónicos y áticos en dirección al griego helenístico. En nuestra opinión, estos tratados son obras de pleno siglo IV a. C., De haemorrhoidibus probablemente de mediados de siglo y De fistulis quizá algo anterior.Among other considerations, in this paper the author tries to point out some specific and linguistic features of the Hippocratic treatrises De fistulis and De haemorrhoidibus, both among the surgical treatises in Corpus Hippocraticum, in order to show how Ionic and Attic features appear close together towards Hellenistic Greek. In our opinion, these treatises are clearly 4th Century compositions, De haemorrhoidibus probably towards the middle of the Century, De fistulis perhaps a little earlier
