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Vorbeugen und informieren : Gerd Geißlinger, Klinischer Pharmakologe an der Goethe-Universität, ist Anti-Doping-Beauftragter des Landessportbundes Hessen
No full textDoping ist ein Thema, das den modernen Leistungssport – und nicht nur diesen – seit jeher begleitet. Immer wieder werden Sportler – oft noch nach Jahren – überführt, illegale Substanzen zur Leistungssteigerung eingenommen zu haben. Der Landessportbund Hessen e. V. hat im Sommer 2013 Professor Dr. Dr. Gerd Geißlinger zum Anti-Doping-Beauftragten berufen. Für den UniReport hat Dr. Beate Meichsner mit dem Direktor des Instituts für Klinische Pharmakologie am Klinikum der Goethe-Universität über die damit verbundenen Aufgaben, Ziele und
Möglichkeiten gesprochen
Can extremely low or high morphine formation from codeine be predicted prior to therapy initiation?
No full textActivation of codeine by O-demethylation into morphine is a prerequisite for its analgesic effects and severe toxicity. Identifying patients in whom morphine is formed either at extremely low or at extremely high amounts may improve efficacy and safety of codeine therapy. To assess how well this identification is possible, we compared the performance of current CYP2D6 phenotype association systems (traditional genotype-based classification, a recently proposed CYP2D6 activity score, and the plasma dextromethorphan metabolic ratio) in 57 healthy Caucasians after oral administration of 30 mg dextromethorphan hydrobromide or 50 mg codeine. Most subjects (87.5%) at the lower 15% of morphine formation from codeine and thus likely to not to respond to codeine therapy were correctly identified by CYP2D6 genotype- OF phenotype-based systems. In contrast, in subjects at the Upper 15% of morphine formation being at risk for opioid toxicity, CYP2D6 genotyping predicted only the 50% who carried gene duplication, whereas dextromethorphan-based phenotyping identified 67.5% of the Subjects with high morphine formation. However, satisfactory prediction (87.5%) of high morphine formation was only achieved when combining genotyping with phenotyping. In Conclusion, insufficient morphine formation from codeine and thus likely failure of analgesia can Currently be well predicted. However, to make codeine therapy safe, extremely high morphine formation has to be predicted as well, which has to be obtained at the effort of combining genotyping with phenotyping. (C) 2009 International Association for the Study of Pain. Published by Elsevier B.V. All rights reserved.Heinrich und Fritz Riese-Stiftung, Frankfurt am Main, German
Dr. Gerd J. Horten Professor of History - Concordia University Portland
No full textGerd Horten, author of the book \u27Radio Goes to War: The Cultural Politics of Propaganda during World War II\u27, discusses World War II propaganda and censorship. Recorded by Phil Sedgwick.
Video uploaded by Phil Sedgwick under Standard YouTube Licensehttps://commons.cu-portland.edu/humfacultymedia/1000/thumbnail.jp
Lehrbuch der Pharmakologie, der klinischen Pharmakologie und Toxikologie : mit einführenden Kapiteln in die Anatomie, Physiologie und Pathophysiologie
No full text10., vollständig überarbeitete und erweiterte Auflag
Lehrbuch der Pharmakologie, der klinischen Pharmakologie und Toxikologie : mit einführenden Kapiteln in die Anatomie, Physiologie und Pathophysiologie
No full text10., vollständig überarbeitete und erweiterte Auflag
Endogenous Fixprices and Sticky Price Adjustment of Risk-averse Firms
No full textA risk-averse price-setting firm which knows the quantity demanded at the status quo price but has imperfect information otherwise may choose not to change it although an otherwise identical risk-neutral firm would do so, provided the variance of the firm's subjective probability distribution over quantities demanded as a function of price displays a kink at the status quo. This is equivalent to risk aversion of order one. When no such endogenous fixprice exists, the size of price adjustment still tends to zero as risk aversion tends to infinity, and to any arbitrarily small menu cost there exists a degree of risk aversion so that the firm will not adjust.fixed prices, price adjustment, risk aversion, menu cost
Antinociceptive activity of the S1P-receptor agonist FTY720
No full textFTY720 is a novel immunosuppressive drug that inhibits the egress of lymphocytes from secondary lymphoid tissues and thymus. In its phosphorylated form FTY720 is a potent S1P receptor agonist. Recently it was also shown that FTY720 can reduce prostaglandin synthesis through the direct inhibition of the cytosolic phospholipase A2 (cPLA2). Since prostaglandins are important mediators of nociception, we studied the effects of FTY720 in different models of nociception. We found that intraperitoneal administration of FTY720 reduced dose-dependently the nociceptive behaviour of rats in the formalin assay. Although the antinociceptive doses of FTY720 were too low to alter the lymphocyte count, prostanoid concentrations in the plasma were dramatically reduced. Surprisingly, intrathecally administered FTY720 reduced the nociceptive behaviour in the formalin assay without altering spinal prostaglandin synthesis, indicating that additional antinociceptive mechanisms beside the inhibition of prostaglandin synthesis are involved. Accordingly, FTY720 reduced also the nociceptive behaviour in the spared nerve injury model for neuropathic pain which does not depend on prostaglandin synthesis. In this model the antinociceptive effect of FTY720 was similar to gabapentin, a commonly used drug to treat neuropathic pain. Taken together we show for the first time that FTY720 possesses antinociceptive properties and that FTY720 reduces nociceptive behaviour during neuropathic pain
Arzneitherapieempfehlungen auf pharmakogenetischer Basis
No full textGenetische Polymorphismen in den Enzymen CYP2D6, CYP2C19 und CYP2C9 beeinflussen die Pharmakokinetik medizinisch bedeutsamer Arzneimittel wie Antidepressiva, oraler Antidiabetika und nichtsteroidaler Antiphlogistika in erheblichem Ausmaß. In der Zukunft kann die Bestimmung genetischer Varianten bei Patienten zur Verbesserung der Arzneitherapie genutzt werden, jedoch nur dann, wenn klinische Konsequenzen wie konkrete Therapieempfehlungen aus den genetischen Daten abgeleitet werden können. An gesunden Probanden wurde die die Bedeutung der beiden Aminosäurevarianten des Enzyms CYP2C9, Arg144Cys (CYP2C9*2) und Leu359Ile (CYP2C9*3) für die Pharmakokinetik von Tolbutamid, Glibenclamid, Nateglinid, Diclofenac, Ibuprofen, Celecoxib und Fluvastatin untersucht. Die Analyse der pharmakokinetischen Parameter ergab eine erheblich erniedrigte Clearance für diese Substrate bei homozygoten Trägern der Allelvariante CYP2C9*3, wie sie etwa 1% in der Bevölkerung tragen. Um bioäquivalente Konzentrationsverläufe zu erreichen, müssten diese Patienten deutlich niedrigere Dosierungen (unter 50%) der meisten der untersuchten CYP2C9-Substrate erhalten. Hingegen zeigte die CYP2C9*2-Variante nur einen geringen Einfluss auf die Pharmakokinetik der untersuchten Medikamente. Für den Bereich der Therapie mit Antidepressiva und Antipsychotika sollte untersucht werden, inwieweit umfassende pharmakogenetisch begründete Therapieempfehlungen gegeben werden können. Eine systematische Analyse aller bisher publizierten Daten zum Einfluss von Polymorphismen von CYP2D6, CYP2C19 und CYP2C9 ergab, dass für die meisten gängigen Antidepressiva bereits Studien zur Bedeutung von Cytochrom-P450-Polymorphismen durchgeführt wurden. Für die beiden in Deutschland sehr häufig verwendeten Trizyklika Trimipramin und Doxepin dagegen lagen keine ausreichenden Daten vor. Beide Medikamente wurden deshalb bei Probanden getestet, die jeweils Träger eines oder zweier Allele mit defizienter oder herabgesetzter Enzymaktivität von CYP2D6, CYP2C19 oder CYP2C9 waren. Es ergab sich ein deutlicher Einfluss des CYP2D6-Genotyps, ein schwächerer von CYP2C19 und des Genotyps CYP2C9*3/*3. Eine Dosisreduktion für Langsam-Metabolisierer von CYP2D6 und etwas moderater für Langsam-Metabolisierer von CYP2C19, sowie für Träger des Genotyps CYP2C9*3/* erscheint für diese beiden Antidepressiva sinnvoll. Die eigenen Daten und die Daten für andere Antidepressiva aus der Literatur wurden dazu verwendet, eine Methode zur Ableitung von pharmakogenetisch basierten Dosierungsempfehlungen zu entwickeln. Auf dem Prinzip der Bioäquivalenz basierend wurden Dosierungsanpassungen für unterschiedliche Genotypen je nach Unterschieden in der Clearance von Substanzen errechnet. Durch diese Dosierungsanpassungen können zumindest theoretisch die durch herabgesetzte Enzymaktivität verursachten Unterschiede in den Plasmakonzentrationsverläufen von Medikamenten ausgeglichen werden. Dabei wurden aktive an der Arzneimittelwirkung teilhabende Metaboliten mit berücksichtigt. Auf Seiten der Pharmakodynamik wurden die vielen Studien zu genetischen Polymorphismen in Serotonin-, Dopaminrezeptoren und Transportern und auch zu anderen Kandidatengenen für die Antidepressiva-, und Antipsychotikawirkung analysiert. Jedoch lassen sich aus den teilweise geringen Einflüssen einzelner Genotypen auf die Arzneimittelwirkung derzeit noch keine pharmakodynamisch begründeten Therapieempfehlungen ableiten. Zusammenfassend lassen sich also bereits heute pharmakogenetisch basierte Dosierungsempfehlungen für viele Medikamente berechnen. Derartige Empfehlungen müssen prospektiv überprüft, validiert und angepasst werden. Auf Seiten der Zielmoleküle der Arzneimittelwirkung ist eine Ableitung genetisch basierter Therapieempfehlungen schwieriger. Das Ziel, konkrete Therapieempfehlungen aus genetischen Daten abzuleiten, ist eine notwendige Bedingung, um Pharmakogenetik in die klinische Praxis der Arzneitherapie einzuführen.Genetic polymorphisms of the cytochrome P450 enzymes CYP2D6, CYP2C19 and CYP2C9 largely influence pharmacokinetics of clinically important drugs such as antidepressants, oral antidiabetics and nonsteroidal antiphlogistic drugs. Pharmacogenetic diagnostics is ready to be used for optimization of drug treatment in the future if concise recommendations for clinical decisions can be derived from the genetic data. Panel studies in healthy volunteers served to characterize the impact of the amino acid variants Arg144Cys (CYP2C9*2) and Leu359Ile (CYP2C9*3) in cytochrome P450 2C9 on pharmacokinetics of the oral antidiabetics tolbutamide, glyburide and nateglinide, of the nonsteroidal analgetic drugs diclofenac, ibuprofen, celecoxib, and of fluvastatin. Analysis of pharmacokinetic parameters revealed largely reduced oral clearances in homozygous carriers of the CYP2C9*3 allele for most of the substrates studied. About 1% in the general population are carriers of this genotype and patients should get about 50% lower doses of most of the CYP2C9 substrates in order to achieve similar plasma concentration versus time courses. In contrast, the CYP2C9*2 variant had little influence on pharmacokinetics of the CYP2C9 substrates. For antidepressant and antipsychotic drug therapy, the aim was to derive detailed dose recommendations from the large amount of data existing. Thus, a systematic analysis of all published data on the clinical influence of genetic polymorphisms in CYP2D6, CYP2C19 and CYP2C9 was performed and dose recommendations were given for many antidepressants. For two substances, the tricyclics doxepin and trimipramine, no pharmacogenetic data have been found, and therefore own clinical studies were performed. Healthy volunteers who were heterozygous and homozygous carriers of alleles with deficient activity of CYP2D6, CYP2C19 or CYP2C9 were tested for differences in metabolism and elimination of doxepin and trimipramine and compared to carriers of the wildtype. A significant influence of the CYP2D6 genotype was detected whereas CYP2C19 and the genotype CYP2C9*3/*3 had smaller influences. A significant dose reduction for CYP2D6 poor metabolizers and a smaller reduction for CYP2C19 poor metabolizers would be predicted from these data. According the principles of bioequivalence, calculation methods for pharmacogenetic based dose recommendations from clearance or drug concentration data were developed. Using all published data and the own study results, we developed dose adjustments for each genotype. These dose adjustments would allow to compensate for lower drug clearance caused by genetic variants. Active metabolites which contribute to overall drug effects were considered as well. With regard to target molecules of antidepressant and antipsychotic drug action, many studies have been performed on genetic polymorphisms in serotonin-, and dopamine receptors and in transporter molecules but as well in other candidate genes. However, it is not yet possible to derive therapeutic consequences based on these data. In conclusion, on the pharmacokinetic side of drug action, we are already able to give pharmacogenetic based therapeutic recommendations by adjusting the doses according to genotype. However, the benefit of pharmacogenetic dose adjustments has to be studied prospectively. With regard to the pharmacodynamic side of drug action, the situation is much more complex and we are not yet ready to give pharmacogenetics based therapeutic guidelines. However, this has to be a major goal in order to introduce pharmacogenetic diagnostic into clinical practice
Treating gastro-oesophageal reflux disease (GERD) with sense
No full textGastro-esophageal reflux disease (GERD) is a common disorder that affects an estimated 5 % to 7 % of the global population. Management of GERD often poses a number of challenges. In this article, the author presents a number of management modalities for this condition.peer-reviewe
The role of cGMP and PKG-I in spinal nociceptive processing
No full textFirst paragraph (this article has no abstract) Persistent stimulation of nociceptors results in sensitization of nociceptive sensory neurons, which is associated with hyperalgesia and allodynia. The release of NO and subsequent synthesis of cGMP in the spinal cord are involved in this process. cGMP-dependent protein kinase I (PKG-I) has been suggested to act as a downstream target of cGMP, but its exact role in nociception hadn't been characterized yet. To further evaluate the NO/cGMP/PKG-I pathway in nociception we assessed the effects of PKG-I inhibiton and activaton in the rat formalin assay and analyzed the nociceptive behavior of PKG-I-/- mice. Open access article
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