293 research outputs found
Alfons Cervera y la construcción de sus personajes (entrevista)
No full textInternational audienceIn the opening discussion of the "Portrait and self-portrait in contemporary Spanish fiction" study day, Valencian author Alfons Cervera shares his thoughts with Marie Gourgues on the construction of characters in his works.En la charla inaugural de la jornada de estudios « Retrato y autorretrato en la ficción española contemporánea », el autor valenciano Alfons Cervera comparte con Marie Gourgues sus reflexiones acerca de la construcción de los personajes en sus obras.Lors de la discussion inaugurale de la journée d'études « Portrait et autoportrait dans la fiction espagnole contemporaine », l'auteur valencien Alfons Cervera partage avec Marie Gourgues ses réflexions au sujet de la construction des personnages dans ses œuvres
Letter exchange between Zygmunt Celichowski and Alfons Parczewski
No full textArtykuł przedstawia, zachowane w Litewskim Państwowym Archiwum Historycznym w Wilnie, listy Zygmunta Celichowskiego do Alfonsa Parczewskiego, związane z prowadzoną przez nich działalnością społeczną.This article discusses letters written by Zygmunt Celichowski to Alfons Parczewski. The letters are currently held in the Lithuanian Archives of Old Records in Vilnius. The letters concern the social activity performed by both the author and the recipient
On Dixmier’s Fourth Problem
No full textLet g be a finite dimensional Lie algebra over an algebraically closed field k of characteristic zero. Denote by U(g) its enveloping algebra with quotient division ring D(g). In 1974, at the end of his book "Algèbres enveloppantes", Jacques Dixmier listed 40 open problems, of which the fourth one asked if the center Z(D(g)) is always a purely transcendental extension of k. We show this is the case if g is algebraic whose Poisson semi-center Sy(g) is a polynomial algebra over k. This can be applied to many biparabolic (seaweed) subalgebras of semi-simple Lie algebras. We also provide a survey of Lie algebras for which Dixmier's problem is known to have a positive answer. This includes all Lie algebras of dimension at most 8. We prove this is also true for all 9-dimensional algebraic Lie algebras. Finally, we improve the statement of Theorem 53 of Ooms (J. Algebra 477, 95-146, 2017).We would like to thank Michel Van den Bergh for some helpful discussions and for providing Proposition 3.1. We are also grateful to Vladimir Popov for accurately describing the relevant results (and their references) of Katsylo and Bogomolov.
Finally we wish to thank Viviane Mebis for the excellent typing of the manuscript.Ooms, AI (corresponding author), Hasselt Univ, Dept Math, Campus Diepenbeek, B-3590 Diepenbeek, Belgium.
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Development and application of a free energy force field for all atom protein folding
No full textProteins are the workhorses of all cellular life. They constitute the building blocks and the machinery of all cells and typically function in specific three-dimensional conformations into which each protein folds. Currently over one million protein sequences are known, compared to about 40,000 structures deposited in the Protein Data Bank (the world-wide database of protein structures). Reliable theoretical methods for protein structure prediction could help to reduce the gap between sequence and structural databases and elucidate the biological information in structurally unresolved sequences. In this thesis we explore an approach for protein structure prediction and folding that is based on the Anfinsen’s hypothesis that most proteins in their native state are in thermodynamic equilibrium with their environment. We have developed a free energy forcefield (PFF02) that locates the native conformation of many proteins from all structural classes at the global minimum of the free-energy model. We have validated the forcefield against a large decoy set (Rosetta). The average root mean square deviation (RMSD) for the lowest energy structure for the 32 proteins of the decoy set was only 2.14 from the experimental conformation. We have successfully implemented and used stochastic optimization methods, such as the basin hopping technique and evolutionary algorithms for all atom protein structure prediction. The evolutionary algorithm performs exceptionally well on large supercomputational architectures, such as BlueGene and MareNostrum. Using the PFF02 forcefield, we were able to fold 13 proteins (12-56 amino acids), which include helix, sheet and mixed secondary structure. On average the predicted structure of these proteins deviated from their experimental conformation by only 2.89 RMSD.Proteine sind die nano-skaligen Maschinen der Zelle. Sie sind Bausteine und Funktionseinheiten aller Zellen und funktionieren typischerweise in spezifischen dreidimensionalen Konformationen, die sie als Endpunkt eines komplexen Faltungsprozesses annehmen. Gegenwärtig sind über eine Million Proteinsequenzen bekannt, es konnten jedoch nur etwa 40.000 Strukturen von Proteinen aufgelöst und in der Proteindatenbank hinterlegt werden. Verlässliche theoretische Methoden zu Proteinstrukturvorhersage könnten helfen, diese Lücke zwischen den Sequenz- und den strukturellen Datenbanken zu schließen und die biologische Information in den bislang strukturell unbekannten Proteinen zu entschlüsseln. In dieser Dissertation untersuchten wir einen Ansatz zur Proteinstrukturvorhersage und -faltung, der auf Anfinsons thermodynamischer Hypothese aufbaut, nach der sich Proteine in ihrem nativen Zustand im Gleichgewicht mit ihrer Umgebung befinden. Wir entwickelten daher ein Kraftfeld für die freie Energie von Proteinen (PFF02), das die nativen Konformationen vieler Proteine aller bekannten Strukturklassen als das globale Minimum des Modells der freien Energie beschreibt. Wir haben dieses Kraftfeld gegen die Strukturen des Rosetta Testdatensatzes getestet und fanden, dass die Strukturen mit der jeweils niedrigsten Energie für 32 Proteine dieses Datensatzes im Mittel nur 2,14 Å von der assoziierten experimentellen Konformation abwichen. Wir haben darüber hinaus stochastische Optimierungsverfahren, unter anderem die Basin-Hopping Methode und evolutionären Algorithmen, für die Proteinstrukturvorhersage und - faltung mit atomarer Auflösung entwickelt. Insbesondere der evolutionäre Algorithmus lieferte auf großen Supercomputern, wie zum Beispiel den BlueGene oder MareMonstrum Supercomputer- Clustern, hervorragende Ergebnisse. Mit dem PFF02 Kraftfeld waren wir in der Lage, 13 Proteine mit 12-56 Aminosäuren Länge mit helikaler, Faltblatt- oder gemischter Sekundärstruktur zu falten. Im Mittel wichen dabei die vorhergesagten Strukturen von den jeweiligen experimentell bekannten Strukturen dieser Proteine um nur 2,89 Å RMSD ab
Theoretische und experimentelle Untersuchungen zur Struktur von Wasser in unterschiedlichen Lösungsmitteln
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Molecular dynamics on monomeric IAPP in solution
No full textMittels MD-Simulation wurden Konformationseigenschaften des ungekürzten Insel-Amyloid-Polypeptids
1–37 (humanes amyloidogenes hIAPP und nicht amyloidogenes rIAPP der Ratte) bei physiologischen
Temperaturen untersucht, beide sowohl mit Cystein- (reduziertes IAPP) als auch mit
Cystinresten (oxidiertes IAPP). Bei der Durchführung von Messungen bei Temperaturen von 250K
bis 450K in Intervallen von 20K zeigte sich, dass der Perkolationsübergang des Wassers zwischen
310K und 330K stattfindet. Somit wurden diese Temperaturen ausgewählt, um die Konformationseigenschaften
des IAPP bei seiner höchsten biologischen Aktivität zu studieren. Tatsächlich zeigen
die meisten lebenden Organismen ihre höchste biologische Aktivität in einem Temperaturbereich,
der dem eines Perkolationsübergangs entspricht. Für hIAPP ergab die Berechnung einen Wert von
˜320 K. DieserWert scheint unabhängig von der chemischen Zusammensetzung der IAPP-Variante
zu sein. Bei allen untersuchten Temperaturen nimmt IAPP keine definierte Konformation ein, sondern
liegt in Lösung im Wesentlichen als zufälliges Knäuel vor, obwohl sich vor allem in der reduzierten
Form kurzlebige Helices zwischen den Aminosäureresten 8 und 12 zu bilden scheinen.
Oberhalb des Perkolationsübergangs von Wasser zeigt das reduzierte und immer noch strukturlose
hIAPP einen deutlich verminderten helikalen Anteil. Währenddessen erreicht der natürliche
Cystinrest einen recht kompakten Zustand mit einem, gegen¨ber den Messergebnissen der anderen
Varianten, um nahezu 10% verminderten Trägheitsradius. Dies wird durch die intrapeptidischen
Wasserstoffbrückenbindungen, welche viele ß-Brücken in der Region des C-Terminus bilden, hevorgerufen.
Die kompakte Konformation weist einen geringen Abstand beider Termini auf und
scheint sich durch die Ausbildung von ß-Faltblattkonformationen in der C-terminalen Gegend mit
einer Minimierung der Y/F-Abstände in einem zweischrittigen Mechanismus zu bilden. Der erste
Schritt findet bei einem Y37/F23 Abstand von ˜1:1 nm statt, woraufhin Y37/F15 ihre minimale
Distanz von ˜0:86 nm erreichen. Das nicht aggregierende rIAPP zeigt ebenfalls kurzlebige helikale
Konformationen. Eine besonders stabile Helix befindet sich in der Nähe der C-terminalen Region,
beginnend mit den Aminosäureresten L27 und P28. Diese MD-Simulationen zeigen, dass P28 in
rIAPP die Sekundärstruktur von IAPP durch die Stabilisierung des Peptids in helikalen Konformationen
beeinflusst. Wenn diese Helix nicht vorhanden ist, zeigt das Peptid Krümmungen oder Hverbrückte
Schleifen bei P28, die die Bildung von ß-Brücken, wie sie in hIAPP gefunden wurden,
unterdrücken. Im Gegensatz dazu ist hIAPP in der C-terminalen Region deutlich ungeordneter und
zeigt, besonders bei höheren Temperaturen und wenn die natürliche Disulfidbrücke vorhanden ist,
kurzlebige isolierte ß-Strand-Konformationen. Derartige konformationelle Unterschiede, wie sie in
diesen Simulationen gefunden wurden, könnten für die unterschiedlichen Aggregationsneigungen
der beiden Homologe verantwortlich sein. Tatsächlich ist bekannt, dass der bei beiden Homologen
identische Abschnitt 30–37 in vitro aggregiert, daher muss die gesamte Sequenz für die Amyloidogenität
des hIAPP ursächlich sein. Es erscheint plausibel, dass der durch den Ersatz von Serin
durch Prolin an Aminosäurerest 28 hervorgerufene höhere Anteil helikaler Konformationen im rIAPP
dessen Aggregation inhibiert. Die spezifische Position des P28 könnte hierbei wichtiger für die
Inhibierung sein als die intrinsischen Eigenschaften des Prolins allein. Tatsächlich wurde im IAPP
von Katzen, die einen Diabetes Mellitus Typ II entwickelt haben und Insel-Amyloid-Ablagerungen
zeigen, ein Prolinrest an Position 29 gefunden.
Weiterhin ist für den oben genannten kompakten Zustand des monomeren, oxidierten hIAPP
charakteristisch, dass eine besonders reaktive Konformation, die während der Faltung gefunden
wurde, durch Disulfidbrücken stabilisiert ist. Eine solche Konformation besitzt einen geringen Abstand
beider Termini, was dazu führt, dass die amyloidogene Sequenz N22FGAIL27 gegenüber
benachbarten Peptiden exponiert ist. Im reduzierten hIAPP-Rest scheint sich dieser Zustand nicht
für einen signifikanten Zeitraum zu bilden, was durch die fluktuierende Distanz der Endgruppen
nachgewiesen wurde. Der mittlere Abstand zwischen den Termini ist kleiner als der aus dem Irrflugmodell
bestimmte Wert. Dies zeigt die hohe Flexibilität des hIAPP und dass Interaktionen, die
das Peptid in eine kompakte Form überführen, vorhanden sind. Im Gegensatz dazu scheinen beide
Formen des rIAPP auf Grund der dem Prolin eigenen Starrheit zu unflexibel zu sein, um sich so zu
falten, dass ein geringer Abstand zwischen den Termini, wie bei der oxidierten Form des hIAPP,
zustande kommt. Allerdings sind auch Fälle beobachtet wurden, in denen oxidiertes rIAPP kurze
Termini-Abstände erreicht. Dies stimmt mit der Abwesenheit von Helices in der P28-Region überein.
Diese Konformationen treten möglicherweise dank der bei hIAPP beobachteten Interaktionen
zwischen Disulfidbrücken und C-Terminus auf. Kurze Abstände zwischen Y37 und L23 werden im
selben Zeitrahmen wie die geringen Abstände zwischen Y37 und F23 in hIAPP beobachtet. Allerdings
ist es durch die Tatsache, dass Leucin nicht aromatisch ist, möglich, dass der erste Schritt des
beim hIAPP beobachteten Faltungsprozesses im Wildtyp des rIAPP nicht stattfinden kann.
Auf den gefalteten Zustand, der durch Simulation des oxidierten hIAPP bei 330K erhalten
wurde, wurden in silico Mutationen eingebaut, um zu beobachten, welchen Einfluss Prolin auf die
Konformation ausübt. Insbesondere der S28P-Austausch scheit die Bildung einer Helix in dieser
Region zu induzieren und die besonders stabile, kompakte Struktur durch Trennung der Termini zu
zerstören: Tatsächlich bleibt der Wildtyp des oxidierten Homologen kompakt bis zu einer Temperatur
von 390 K.
Somit scheinen, in Anbetracht der Ergebnisse dieser Arbeit, drei Charakteristika notwendig zu
sein, damit die monomere Form des Polypeptids in einen kollabierten Zustand übergeht:
1. Anwesenheit einer Disulfidbrücke, die, wie beobachtet, flexibler als die reduzierte Entsprechung
ist und den kurzen Abstand zwischen den Termini in IAPP stabilisiert.
2. Abwesenheit helikaler Anteile in der C-terminalen Region, um dieser Flexibilität für die Faltung
des Peptids zu verleihen. P28 scheint den hochbeweglichen und unstrukturierten Abschnitt
von IAPP zu stabilisieren. Ferner scheint derartige Helikalität kurze Abstände der
Termini zu unterdrücken.
3. Anwesenheit aromatischer Reste, im Besonderen F23, welches einen der ersten Schritte im
Faltungsprozess zu stabilisieren scheint.
Da diese Ergebnisse zur monomeren Form erhalten wurden, sind weitere Studien notwendig,
um zu bestimmen, ob diese drei strukturellen Charakteristika auch für die Aggregationsneigungen
des IAPP relevant sind
Bestimmung der Struktur-Eigenschaftsbeziehungen von linearen organischen Polymeren durch ab initio- und spektroskopische Methoden
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