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Glioblastoma stem cells and gangliosides : towards new therapeutic approaches
No full textLes glioblastomes (GBM) sont les tumeurs cérébrales primitives les plus agressives et les plus fréquentes de l’adulte. Actuellement, il n’existe aucun traitement curatif et la survie médiane des patients est d’environ 15 mois. Cette résistance thérapeutique est multifactorielle mais notamment liée à la présence de cellules souches cancéreuses réfractaires aux traitements actuels. Notre équipe a précédemment démontré que les cellules de GBM reconnues par l’anticorps A2B5 ont un comportement souche, avec une capacité d'auto-renouvellement, de multipotence et d'initiation de tumeurs in vivo. L’anticorps A2B5 reconnaît différents gangliosides, principalement GT3 dont le précurseur est GD3. Notre objectif était de démontrer que GD3 est une cible pertinente pour les cellules souches de GBM (CSC de GBM). Nous avons utilisé des lignées de CSC de GBM déjà dérivées au laboratoire. Nous avons ensuite trié les cellules GD3+ de GBM de patients pour obtenir de nouvelles lignées de CSC de GBM. Nous avons montré que GD3 est exprimé dans les GBM ainsi que dans les CSC de GBM mais pas dans le cerveau sain. Ces lignées GD3+ présentent des propriétés souches, notamment la génération de neurosphères exprimant des marqueurs de cellules souches, la clonogénicité et la tumorigénicité après une greffe orthotopique. Nous avons également démontré que ces cellules GD3+ ont des propriétés de plasticité avec des capacités de différenciation et de dédifférenciation en fonction de leur milieu de culture. Ensuite, en utilisant le shST8SIA1 (GD3 synthase) dans des lignées de CSC de GBM, nous avons montré que la réduction de l’expression de ST8SIA1 était associée à une diminution des propriétés souches. De plus, la réduction de l'expression de ST8SIA1/GD3 augmente la sensibilité au témozolomide. Dans l'ensemble, nos résultats suggèrent que GD3 et ST8SIA1 sont essentiels pour le maintien des propriétés des CSC de GBM. GD3 apparaît comme un marqueur de CSC de GBM très intéressant, ouvrant la voie à des développements thérapeutiques prometteurs pour les patients atteints de GBM.Glioblastomas (GBM) are the most aggressive and common primary brain tumors in adults. There is currently no curative treatment, and median survival is around 15 months. Therapeutic resistance is multifactorial but is especially linked to the presence of cancer stem cells that are refractory to current treatments. Our team has previously demonstrated that GBM cells recognized by the A2B5 antibody exhibit stem-like behavior, with the capacity for self-renewal, multipotency and tumor initiation in vivo. A2B5 antibody recognizes multiple gangliosides, mainly GT3 whose precursor is GD3. Our aim was therefore to demonstrate that GD3 is a relevant target for glioblastoma stem cells. We used GBM stem cell lines already derived in the laboratory. We then sorted GD3+ GBM cells from patients to obtain new GBM stem cell lines. We show that GD3 is expressed in GBM as well as in GBM stem cell but not in healthy brain. These GD3+ lines display stem-like properties, including the generation of neurospheres expressing stem cell markers, clonogenicity and tumorigenicity after orthotopic transplantation. We also demonstrated that these GD3+ cells have plasticity properties with differentiation and dedifferentiation capabilities depending on their culture medium. Then, using shST8SIA1 (GD3 synthase) in GBM stem cell lines, we showed that reduced ST8SIA1 expression was associated with decreased stemness properties. Furthermore, reduced ST8SIA1/GD3 expression increased sensitivity to temozolomide. Overall, our results suggest that GD3 and ST8SIA1 are essential for the maintenance of GBM stem cell properties. GD3 appears to be a very interesting GBM stem cell marker, paving the way for promising therapeutic developments for GBM patients
Editorial: Novel diagnostic and therapeutic strategies in the management of cerebral gliomas
No full textInternational audienceEditorial on the Research Topic Novel diagnostic and therapeutic strategies in the management of cerebral gliomas Frontiers in Oncology frontiersin.org 0
glioblastoma and angiogenesis : evolutive profile, interaction with invasiveness and therapeutic implications
No full textLes glioblastomes sont les tumeurs primitives cérébrales les plus agressives de l’adulte. Elles sont caractérisées par une importante néo-angiogenèse, conduisant au développement des anti-VEGF chez ces patients. L’objectif de cette thèse était d’identifier de potentiels marqueurs prédictifs de l’activité du bevacizumab et d’analyser le profil évolutif des facteurs de l’angiogenèse. En situation de récidive d’un gliome de haut grade, si aucun facteur clinique ne semble permettre d’identifier un sous-groupe de patients bénéficiant particulièrement du bevacizumab, les taux plasmatiques avant traitement de MMP2 et MMP9, inversement corrélés entre eux suggérant un rôle biologique distinct mais relié, semblent associés à la réponse, la survie sans progression et la survie globale de patients porteurs de gliome de haut grade traités à la récidive par bevacizumab. Le rôle potentiel de ces marqueurs est renforcé par la cinétique de leurs taux plasmatiques observé sous traitement, Nous avons mis en évidence des résultats superposables chez des patientes porteuses de cancers du sein inflammatoires traités par bevacizumab en situation néo-adjuvante, renforçant l’intérêt de ces marqueurs. Par ailleurs, l’analyse de la signature angiogénique tissulaire des glioblastomes nouvellement diagnostiqués et récidivants nous a permis d’observer une modification de l’expression des facteurs de l’angiogenèse avec un possible switch de la voie VEGFR2-HIF1α en faveur de la voie CXCL12-CXCR4 à la récidive. Ces différents résultats permettent d’ouvrir de nouvelles perspectives dans le ciblage de l’angiogenèse et dans l’approche thérapeutique de patients porteurs de gliome de haut grade.Glioblastomas are the most frequent and aggressive primary brain tumors for adult. They are characterized by a high angiogenesis leading to the evaluation of the bevacizumab. Our aim was to identify potential predictive biomarkers of bevacizumab activity and to analyze the evolutive profile of the angiogenic factors during the disease. If no clinical factor allows the identification of patient subgroup benefiting of bevacizumab, MMP2 and MMP9 plasma level at baseline were correlated to response, progression-free survival and overall survival of patients with recurrent high grade glioma treated by bevacizumab. Moreover, plasma levels of these markers change during treatment and significantly varied at the time of progression. We observed similar results for patients with inflammatory breast cancer treated with neoadjuvant bevacizumab, reinforcing the potential value of these prebiomarkers. In tumor tissue, while we did not observed changes in MMP2/MMP9 expression between the initial diagnosis and the recurrence post radio-chemotherapy, we observed a modification of the expression of angiogenic factors with a potential switch from the VEGFR2-HIF1α to the CXCL12-CXCR4 pathway. These results lead to new perspectives in angiogenic modulation and glioblastoma treatment
Biomarqueurs prédictifs de l'activité du bevacizumab chez des patients porteurs de gliomes de haut grade à la récidive
No full textProposée pour un prix de thèseINTRODUCTION : l'absence de biomarqueur prédictif de l'activité des traitements anti-angiogéniques, tel le bevacizumab, reste une problématique importante en oncologie. OBJECTIF : Évaluer la valeur prédictive de biomarqueurs plasmatiques, impliqués dans la néoangiogénèse et l'invasivité, chez des patients porteurs de gliomes de haut grade traités par bevacizumab. METHODES : onze biomarqueurs plasmatiques (VEGF, VEGF2, bFGF, CXCL12, PIGF, uPA, PAI&, MMP2, MMP7, MMP9 et andrenomedulline) ont été analysés par ELISA dans une première cohorte prospective de 26 patients, lors de l'initiation du traitement de deux semaines après la première administration de bevacizumab (cohorte 1). Les résultats mis en évidence ont été validés dans une seconde cohorte indépendante (cohorte 2, n=50) et testés dans une troisième cohorte de patients n'ayant jamais reçu de bevacizumab (cohorte 3, n=34). Les dosages été corrélés aux taux de réponse objectif (OR), à la survie sans progression (PFS) et à la survie globale (OS). RESULTATS : dans la cohorte 1, un taux élevé de MMP2 à l'initiation du traitement était associé à ne probabilité de réponse de 83,3 % versus 15,4 % en cas de taux inférieur à la médiane (p=0,001). En analyse multivariée, le taux plasmatique de MMP2 était corrélé à la PFS (HR : 3,92 ; 95%IC : 1,46-10,52 ; p=0,007) et à la survie globale (HR : 4,92 ; 95%IC : 1,58-13,53 ; p=0,005), ainsi que le taux initial de MMP9 (p=0,016 for PFS ans p=0,025 for OS) et un taux décroissant de VEGF entre J1 et J15 (p=0,038 for PFS ans p=0,013 for OS). Dans la cohorte 2, MMP2, contrairement à MMP9, a confirmé sa valeur prédictive pour le taux de réponse (p<0,001), la PFS (p=0,009) et l'OS (p=0,009). Dans la cohorte 3, aucune association entre le taux de MMP2, de MMP9 et la survie n'a été retrouvée. CONCLUSION : pour les patients porteurs de gliomes de haut grade traités par bevacizumab, mais non par agent cytotoxique, un taux plasmatique élevé de MMP2 est associé à un contrôle tumoral et une survie prolongée. MMP2 devrait être analysé dans le cadre des essais prospectifs actuels et son rôle biologique réévalué
High-grade glioma in elderly patients: can the oncogeriatrician help?
No full textEmeline Tabouret,1 Louis Tassy,2 Olivier Chinot,1 ElodieCrétel,3 Frederique Retornaz,4 Frederique Rousseau5 1Department of Neuro-oncology, Timone Hospital, Marseille, France; 2Department of Medical Oncology, Centre Léon Bérard, Lyon, France; 3Transveral Oncogeriatric Unit, University Hospital Timone, Marseille, France; 4Departmental Gerontologic Center, Marseille, France; 5Department of Medical Oncology, Institut Paoli Calmettes, Marseille, France Abstract: Gliomas are the most frequent primary brain tumors in adults. As the population ages in Western countries, the number of people being diagnosed with glioblastoma is expected to increase. Clinical management of elderly patients with primary brain tumors is difficult, owing to multiple comorbidities, polypharmacy, decreased tolerance to chemotherapy, and an increased risk of radiation-induced neurotoxicity. A few specific randomized studies have shown a benefit for radiotherapy in elderly patients with good performance status. For patients with poor performance status, chemotherapy (temozolomide) has been shown to be associated with prolonged duration of response. Patients with methylated O6-alkylguanine deoxyribonucleic acid alkyltransferase promoter seem to have better outcomes. Oncogeriatrics proposes the geriatric evaluation of elderly patients to improve therapeutic choices and optimize the management of treatment toxicities and comorbidities. Keywords: brain tumor, older cancer patient, chemotherapy toxicity, oncogeriatric charte
Primary central nervous system lymphoma (PCNSL) in older patients
No full textInternational audienceIntroduction Primary central nervous system lymphoma (PCNSL) is a rare, chemo and radio-sensitive tumor limited to the central nervous system. The incidence of PCSNL increases notably in the elderly population which represented approximately half of the patients. The limit of ‘elderly’ population remained debated and nonuniform, including 60 years as a cutoff for brain radiotherapy, 65 years for autologous stem-cell transplantation, and 70 years for the last clinical trials. Current therapeutic options include first line treatment based on high-dose methotrexate based polychemotherapy, consolidation chemotherapy, and adapted autologous stem cell transplantation for highly selected patients. At relapse, single agent targeted therapies or salvage chemotherapy followed by intensive consolidation are promising therapeutic options. Nevertheless, improving management of elderly patients is an urgent medical need that currently remains unresolved. Objective We will focus on elderly patients with PCNSL and their specificities including clinical presentations, available therapeutic options and adaptations to be made. Conclusion To improve survival, it will be necessary to personalized and adapt the treatments, to each patient and his comorbidities, to increase their effectiveness and limit their toxicity in this frail population. Finally, inclusion of these patients in clinical trials is one of the major challenges to significantly change PCNSL elderly patient prognosis
Chemotherapy and targeted therapies for meningiomas: what is the evidence?
No full textInternational audienc
Clinical management of diffuse low-grade gliomas
No full textDiffuse low-grade gliomas (LGG) represent a heterogeneous group of primary brain tumors arising from supporting glial cells and usually affecting young adults. Advances in the knowledge of molecular profile of these tumors, including mutations in the isocitrate dehydrogenase genes, or 1p/19q codeletion, and in neuroradiological techniques have contributed to the diagnosis, prognostic stratification, and follow-up of these tumors. Optimal post-operative management of LGG is still controversial, though radiation therapy and chemotherapy remain the optimal treatments after surgical resection in selected patients. In this review, we report the most important and recent research on clinical and molecular features, new neuroradiological techniques, the different therapeutic modalities, and new opportunities for personalized targeted therapy and supportive care
Diagnosis and Treatment of Pineal Region Tumors in Adults: A EURACAN Overview
No full textSIMPLE SUMMARY: Pineal region tumors are rare intracranial tumors. A deeper knowledge of these tumors’ molecular mechanisms has been gained in recent years, which has led to a new classification and new potential systemic treatments. Surgery remains the mainstay of treatment, while radiotherapy and systemic therapy depend on histological, molecular, and clinical characteristics. This paper highlights recent developments in the diagnosis and treatment of these tumors. ABSTRACT: Pineal region tumors are rare intracranial tumors, accounting for less than 1% of all adult intracranial tumor lesions. These lesions represent a histologically heterogeneous group of tumors. Among these tumors, pineal parenchymal tumors and germ cell tumors (GCT) represent the most frequent types of lesions. According to the new WHO 2021 classification, pineal parenchymal tumors include five distinct histotypes: pineocytoma (PC), pineal parenchymal tumors of intermediate differentiation (PPTID), papillary tumor of the pineal region (PTPR), pinealoblastoma (PB), and desmoplastic myxoid tumor of the pineal region, SMARCB1-mutant; GCTs include germinoma, embryonal carcinoma, yolk sac tumor, choriocarcinoma, teratoma, mixed GCTs. Neuroradiological assessment has a pivotal role in the diagnostic work-up, surgical planning, and follow-up of patients with pineal masses. Surgery can represent the mainstay of treatment, ranging from biopsy to gross total resection, yet pineal region tumors associated with obstructive hydrocephalus may be surgically managed via ventricular internal shunt or endoscopic third ventriculostomy. Radiotherapy remains an essential component of the multidisciplinary treatment approach for most pineal region tumors; however, treatment volumes depend on the histological subtypes, grading, extent of disease, and the combination with chemotherapy. For localized germinoma, the current standard of care is chemotherapy followed by reduced-dose whole ventricular irradiation plus a boost to the primary tumor. For pinealoblastoma patients, postoperative radiation has been associated with higher overall survival. For the other pineal tumors, the role of radiotherapy remains poorly studied and it is usually reserved for aggressive (grade 3) or recurrent tumors. The use of systemic treatments mainly depends on histology and prognostic factors such as residual disease and metastases. For pinealoblastoma patients, chemotherapy protocols are based on various alkylating or platinum-based agents, vincristine, etoposide, cyclophosphamide and are used in association with radiotherapy. About GCTs, their chemosensitivity is well known and is based on cisplatin or carboplatin and may include etoposide, cyclophosphamide, or ifosfamide prior to irradiation. Similar regimens containing platinum derivatives are also used for non-germinomatous GCTs with very encouraging results. However, due to a greater understanding of the biology of the disease’s various molecular subtypes, new agents based on targeted therapy are expected in the future. On behalf of the EURACAN domain 10 group, we reviewed the most important and recent developments in histopathological characteristics, neuro-radiological assessments, and treatments for pineal region tumors
Donner du sens à la citoyenneté plutôt que l'enseigner
No full textL'auteur soutient la position selon laquelle la citoyenneté n'est pas une affaire de compétence - chacun naît déjà citoyen - mais de paroles à dire pour que les inscriptions fondatrices ne restent pas lettre morte.The author asserts the position that citizenship is not a matter of skills, (the position arguing that we are all citizens by birth), but that instead it is a matter of expressing in speech and actions the ideals of fundamental texts so that they be not left to gathering dust
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