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Identificação de reguladores mestres em adenocarcinoma de pulmão e sua utilização para a prospecção de compostos antitumorais
Full text linkO câncer de pulmão é uma das neoplasias malignas mais incidentes e letais da oncologia. Ademais, o adenocarcinoma pulmonar compreende o subtipo histológico mais comum e cuja frequência tem aumentado em detrimento de outros tipos nos últimos anos, especialmente em mulheres. Portanto, o entendimento da patofisiologia deste tipo de câncer e a busca por biomarcadores confiáveis, além de novas abordagens terapêuticas e regimes de tratamento, constituem áreas importantes de pesquisa e avanço biomédico. Nas últimas décadas, a Biologia de Sistemas coalesceu e fortaleceu-se com o advento de tecnologias ômicas e da bioinformática, viabilizando e impulsionando o estudo da biologia no contexto de sistemas complexos. Desta forma, este trabalho procura utilizar dados transcriptômicos e estratégias de bioinformática para obter fatores de transcrição candidatos a reguladores mestre do adenocarcinoma pulmonar, utilizado métodos, conceitos e visões oriundas da Biologia de Sistemas. Adicionalmente, desenvolvemos uma metodologia de reposicionamento computacional de drogas e aplicamos esta estratégia para obter drogas candidatas a elaboração de novos regimes terapêuticos. O primeiro passo do estudo foi a reconstrução de redes de co-expressão gênica centradas em fatores de transcrição e seus alvos utilizando informação de tecido não-tumoral, a fim de estabelecer redes de referência. Posteriormente, os grupos de genes constituídos pelos fatores de transcrição e seus alvos, conjuntamente chamados de unidades regulatórias, foram investigados quanto a seus perfis de expressão diferencial utilizando estudos caso-controle. As unidades regulatórias dos fatores de transcrição enriquecidos de genes diferencialmente expressos em mais de 80% dos estudos caso-controle, para ambas as redes de referência, foram consideradas reguladores mestre candidatos da patologia. Esta estratégia resultou em nove fatores de transcrição – ATOH8, DACH1, EPAS1, ETV5, FOXA2, FOXM1, HOXA4, SMAD6 e UHRF1. Em seguida, testamos se os estados de ativação inferidos para estes fatores de transcrição possuíam potencial prognóstico em diferentes coortes de adenocarcinoma, e observamos que três dos nove mostraram associações consistentes com o desfecho de pacientes. Finalmente, utilizamos as unidades regulatórias destes três fatores de transcrição – FOXA2, FOXM1 e UHRF1 – para prospectar drogas candidatas a reposicionamento, o que resultou em seis compostos potencialmente capazes de reverter os perfis transcricionais encontrados no contexto patológico. Estes compostos são: deptropina, promazina, ácido valproico, azaciclonol, metotrexato e composto ChemBridge ID 5109870. Avaliações dos potenciais terapêuticos destes fármacos e seus mecanismos de ação neste câncer podem auxiliar no desenvolvimento de novos tratamentos. Da mesma forma, elucidação dos papéis biológicos específicos dos nove reguladores mestres também tem grande potencial de contribuir para o entendimento da biologia do adenocarcinoma de pulmão.Lung cancer is one of the most common and lethal pathologies of medical oncology. Furthermore, adenocarcinoma comprises the most prevalent lung cancer histological subtype, which frequency increased over other types in recent years, especially among women. For these reasons, further understanding about the pathophysiology of this type of cancer and the search for reliable biomarkers, for new therapeutic drugs and for improved treatment strategies are all important areas of biomedical research and development. In recent decades, the Systems Biology paradigm emerged and strengthened due to novel omic technologies and bioinformatics, enabling and enhancing the study of biological phenomena in the context of complex systems. Thus, this study aims to search for the transcription factors acting as master regulators of lung adenocarcinoma using transcriptomics and employing Systems Biology concepts and views. Additionally, we developed a computational drug repositioning method and implemented it to retrieve candidate molecules for new treatment strategies. The first step in our study involved the reconstruction of co-expression gene networks centered in transcription factors and their targets using non-tumoral data in order to establish reference networks. Afterwards, the groups of genes comprising transcription factors and their targets, collectively called regulatory units, were queried for their differential expression profiles using case-control studies. Regulatory units of the transcription factors enriched with differentially expressed genes in over 80% of case-control studies, for both reference networks, were considered master regulator candidates of the disease. This strategy retrieved nine transcription factors - ATOH8, DACH1, EPAS1, ETV5, FOXA2, FOXM1, HOXA4, SMAD6 and UHRF1. Following that, we tested whether the inferred activities of these master regulators' regulatory units were associated with patient survival using several cohorts datasets, which highlighted three of them consistently associated with patient outcome. Finally, the regulatory units of these three transcription factors - FOXA2, FOXM1 e UHRF1 - were used to query drug candidates for repositioning in lung adenocarcinoma, resulting in six molecules capable to revert disease's the transcriptional profile. These drugs were deptropine, promazine, valproic acid, azacyclonol, methotrexate and ChemBridge ID compound 5109870. The evaluation of their therapeutic potentials and mechanisms of action in lung cancer may assist the development of new treatments. Additionally, further investigations of the retrieved master regulators' roles may lead to improvements in our understanding of adenocarcinoma pathophysiology
Assinatura gênica de resistência à cisplatina envolve a rede da cofilina-1 em câncer de pulmão de não-pequenas células
Full text linkO câncer de pulmão é a neoplasia maligna mais insidiosa da oncologia, sendo responsável pelo maior número de mortes relacionadas a câncer no mundo. Este câncer pode ser dividido em dois tipos: câncer de pulmão de células pequenas e câncer de pulmão de não-pequenas células (CPNPC). A maioria dos tratamentos de primeira linha atuais baseia-se em agentes alquilantes derivados de platina, como a cisplatina e a carboplatina, utilizados sozinhos ou em conjunto com outras drogas antineoplásicas. A ação antitumoral dos derivados de platina ocorre basicamente em nível de DNA, provocando a formação ligações cruzadas principalmente intra-fitas. Independentemente do regime utilizado, entretanto, é inevitável o surgimento de resistência e, por ser o padrão ouro da terapêutica, a resistência a derivados de platina é um fator importante no desenrolar do tratamento. Três são os principais mecanismos descritos de resistência a esses compostos: aumento do efluxo, da inativação intracelular da droga e aumento da taxa de reparo do DNA. Além disso, outro mecanismo proposto é o aumento da expressão de carreadores da membrana nuclear, que auxiliariam na entrada de proteínas de reparo. Trabalhos anteriores de nosso grupo identificaram a proteína cofilina-1 como um possível biomarcador candidato para CPNPC e esses trabalhos também demonstraram uma possível relação entre os níveis de expressão da proteína cofilina-1 e resistência a agentes alquilantes, onde células que possuem alta expressão (e imunoconteúdo) da proteína possuem uma maior resistência a esses agentes quimioterápicos. Por esse motivo, o objetivo deste trabalho é avaliar a rede de interação gênica da cofilina-1 com relação aos principais mecanismos de resistência descritos pela literatura em um modelo in silico utilizando dados de expressão gênica de microarranjos. Para isso, dados de microarranjo de modelos celulares e biópsias foram extraídos do repositório público Gene Expression Omnibus (GEO) e analisados no software ViaComplex. Esse programa utiliza-se de redes de interação geradas na ferramenta Search Tool for the Retrieval of Interacting Genes/Proteins (STRING) e do dado obtido a partir do microarranjo para avaliar o padrão de expressão de grupos de genes. Além do ViaComplex, também realizamos análises de correlação para investigar a relação de nossos genes de interesse com o processo de resistência à droga. Nossos resultados mostram que o grupo de genes relacionados à cofilina-1 comporta-se similarmente ao grupo de genes relacionados ao reparo por NER na maioria das análises realizadas. Ainda, nossas análises sugerem que o padrão de expressão dos genes das redes varia diferentemente dependendo do agente alquilante e do tipo histológico do tumor. Finalmente, análises dos bancos de dados de biópsias reforçaram dados da literatura que afirmam uma relação entre cofilina-1 e desfecho desfavorável para pacientes em estágios iniciais de CPNPC
Identificação de fatores de transcrição que agem como reguladores mestres das doenças de Parkinson e Alzheimer
Full text linkResumo As doenças de Alzheimer e de Parkinson são as enfermidades neurodegenerativas mais comuns atualmente. Em conjunto, essas duas patologias acometem mais de 45 milhões de pessoas no mundo inteiro e são responsáveis pela grande maioria dos casos de demência. Apesar do investimento em pesquisas na área, a etiologia e os mecanismos moleculares envolvidos na patogênese dessas doenças ainda não foram totalmente elucidados e não existem fármacos capazes de retardar ou impedir a morte neuronal característica dos indivíduos afetados. Mutações em genes específicos vêm sendo associadas a uma pequena parcela dos casos das doenças de Parkinson e Alzheimer. Porém, as vias em que estes genes mutados estão envolvidos e a interação com outros fatores que levam a processos patológicos ainda não são claras. Redes regulatórias específicas das doenças, inferidas a partir de algoritmos de engenharia reversa, podem melhorar a nossa habilidade de caracterizar perturbações sistemicamente. No presente trabalho, foram utilizados dados de microarranjo adquiridos da plataforma pública Gene Expression Omnibus (GEO) (GSE60862) para modelar redes de regulação transcricionais específicas para o hipocampo e a substância nigra, principais regiões danificadas nas doenças de Alzheimer e Parkinson. A seguir, estudos caso- controle (GSE5281 e GSE8397) foram usados para estabelecer assinaturas gênicas para as duas doenças neurodegenerativas de interesse e identificar fatores de transcrição (do inglês transcriptionl factors – TFs) cujos regulons encontram-se diferencialmente expressos em cada uma dessas situações patológicas, isto é, fatores de transcrição que são os reguladores mestres responsáveis pela modulação fenotípica que resulta na doença. Para tanto, foram realizadas duas análises, RMA (Master Regulator Analysis) e GSEA (Gene Set Enrichment Analysis), e apenas TFs identificados como Reguladores Mestres (Masters Regulators – MRs) por ambas foram considerados no estudo. Como resultado, identificamos 117 TFs importantes para a regulação da expressão gênica no hipocampo e 123 na substância nigra. Propusemos 17 MRs envolvidos com a doença de Alzheimer e 28 com a doença de Parkinson, alguns dos quais já haviam sido descritos anteriormente em processos relacionados à neurodegeneração (como YY1, HMG20A, RREB-1 and SLC3A9). Esses resultados são de grande valor para a caracterização molecular das estruturas hipocampo e substância nigra e determinação das mudanças de padrão de expressão que ocorrem nesses tecidos quando afetados pelas doenças de Alzheimer e Parkinson. A análise e validação dessas assinaturas podem contribuir para elucidar o processo de neurodegeneração e fornecer dados para a busca de novos alvos terapêuticos
Going Beyond Counting First Authors in Author Co-citation Analysis
Full text linkThe present study examines one of the fundamental aspects of author co-citation analysis (ACA) - the way co-citation
counts are defined. Co-citation counting provides the data on which all subsequent statistical analyses and mappings
are based, and we compare ACA results based on two different types of co-citation counting - the traditional type that
only counts the first one among a cited work's authors on the one hand and a non-traditional type that takes into
account the first 5 authors of a cited work on the other hand. Results indicate that the picture produced through this non-traditional author co-citation counting contains more coherent author groups and is therefore considerably clearer. However, this picture represents fewer specialties in the research field being studied than that produced through the traditional first-author co-citation counting when the same number of top-ranked authors is selected and analyzed. Reasons for these effects are discussed
Variations on the Author
Full text link“Variations on the Author” discusses two of Eduardo Coutinho’s recent films (Um Dia na Vida, from 2010, and Últimas Conversas, posthumously released in 2015) and their contribution to the general question of documentary authorship. The director’s filmography is characterized by a consistent yet self-effacing form of authorial self-inscription: Coutinho often features as an interviewer that rather than express opinions propels discourses; an interviewer that is good at listening. This mode of self-inscription characterizes him as an author who is not expressive but who is nonetheless markedly present on the screen. In Um Dia na Vida, however, Coutinho is completely absent form the image, while Últimas Conversas, on the contrary, includes a confessional prologue that moves the director from the margins to the center of his films. This article examines the ways in which these works stand out in the filmography of a director who offers new insights into the notion of cinematic authorship
Appropriate Similarity Measures for Author Cocitation Analysis
Full text linkWe provide a number of new insights into the methodological discussion about author cocitation analysis. We first argue that the use of the Pearson correlation for measuring the similarity between authors’ cocitation profiles is not very satisfactory. We then discuss what kind of similarity measures may be used as an alternative to the Pearson correlation. We consider three similarity measures in particular. One is the well-known cosine. The other two similarity measures have not been used before in the bibliometric literature. Finally, we show by means of an example that our findings have a high practical relevance.information science;Pearson correlation;cosine;similarity measure;author cocitation analysis
Dispelling the Myths Behind First-author Citation Counts
Full text linkWe conducted a full-scale evaluative citation analysis study of scholars in the XML research field to explore just how different from each other author rankings resulting from different citation counting methods actually are, and to demonstrate the capability of emerging data and tools on the Web in supporting more realistic citation counting methods. Our results contest some common arguments for the continued
use of first-author citation counts in the evaluation of scholars, such as high correlations between author rankings by first-author citation counts and other citation
counting methods, and high costs of using more realistic citation counting methods that are not well-supported by the ISI databases. It is argued that increasingly available digital full text research papers make it possible for citation analysis studies to go beyond what the ISI databases have directly supported and to employ more
sophisticated methods
koamabayili/VECTRON-author-checklist: VECTRON author checklist
No full textWe have done our best to complete the author checklist relating to the use of animals in the hut study. Note that the objective for the hut study was to evaluate the IRS treatment applications for residual efficacy against Anopheles mosquitoes, including the local An. coluzzii mosquito population. Cows were only used to attract mosquitoes into the huts and no tests were carried out directly on the cows. The author checklist is intended for use with studies where experiments are carried out on animals, which is why we have had such difficulty in completing this for the hut study, as many of the questions do not relate to how the cows were used
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