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Segmental mechanisms of trigeminal static mechanical allodynia : role of reactive oxygen species (ROS), GABAAergic disinhibition and PKCγ interneurons
No full textLes douleurs chroniques, inflammatoire ou neuropathique, se traduisent par un état d'hypersensilité douloureuse. Cet état se manifeste par des douleurs spontanées et des douleurs provoquées, soit par une stimulation normalement non douloureuse (allodynie), soit par une stimulation douloureuse provoquant une sensation exagérée (hyperalgésie). Les traitements actuels ne sont souvent que partiellement efficaces et peuvent s'accompagner d'effets secondaires importants. Quel sont les mécanismes de ces symptômes douloureux et donc les cibles thérapeutiques potentielles pour de nouveaux médicaments ? Utilisant des approches comportementales, pharmacologiques, électrophysiologiques, anatomo-fonctionnelles, moléculaires et microscopiques, nous avons caractérisé les mécanismes segmentaires de la douleur spontanée et l'allodynie mécanique statique (douleur provoquée par une légère pression cutanée). En utilisant le modèle de douleur provoquée par l'injection sous-cutanée (s.c.) de capsaïcine dans la face chez le rat, nous avons évalué (1) le rôle de l'inhibition GABAAergique et des dérivés réactifs de l'oxygène (ROS) (2) l'implication d'interneurones spécifiques exprimant l'isoforme γ de la protéine kinase C (PKCγ) localisés dans les couche II interne (IIi) et III externe (IIIe), et (3) les propriétés de ces interneurones, dans le sous-noyau caudal du trijumeau. L'immunohistochimie anti-phospho-ERK1/2 révèle que deux circuits neuronaux différents sont mis en jeu lors de la douleur spontanée et de l'allodynie mécanique statique après injection s.c. de capsaïcine. Le premier implique des neurones uniquement dans les couches superficielles (I et II externe (IIe)) et le second, des neurones dans les couches I, IIe, IIi et IIIe, dont les interneurones PKCγ. Comme après injection s.c. de capsaïcine, l'injection intracisternale (i.c.) d'un donneur de ROS ou d'un inhibiteur des récepteurs GABAA induit une allodynie mécanique statique et l'activation neuronale associée impliquant les interneurones PKCγ. Ces deux phénomènes sont supprimés par l'inhibition pharmacologique de ROS ou de la PKCγ, avant injection s.c. de capsaïcine, alors que la douleur spontanée subsiste. Les microscopies optique et électronique montrent que ces interneurones PKCγ (1) expriment les récepteurs GABAA et glycine et (2) ne reçoivent de projections directes que de fibres afférentes de type A. La PKCγ est majoritairement localisée au niveau de la membrane cytoplasmique, où elle forme souvent des clusters perisynaptique. Nos résultats suggèrent qu'une allodynie mécanique statique se manifeste lorsque des circuits polysynaptiques locaux spécifiques, incluant les interneurones PKCγ, sont désinhibés par réduction de l'inhibition GABAAergique, vraisemblablement provoquée par une libération de ROS suite à une stimulation intense des fibres afférentes nociceptives. Des mécanismes spécifiques semblent donc exister pour chaque symptôme douloureux, représentant autant de cibles pour un traitement particulier de chacun d'eux.Inflammatory or neuropathic chronic pain is characterized by persistent pain hypersensitivity. This includes spontaneous pain (pain experienced in the absence of any obvious peripheral stimulus), hyperalgesia (an increased responsiveness to noxious stimuli) and allodynia (pain in response to normally innocuous stimuli). Much of the currently available clinical treatment is only partially effective and may be accompanied by distressing side effects. What are the mechanisms underlying these pain symptoms and therefore the putative targets for new drugs? Using behavoural, pharmacological, electrophysiological, anatomo-functional, molecular and microscopic techniques, we have characterized the segmental mechanisms of spontaneous pain and static mechanical allodynia (pain produce by a light pressure). Using the facial capsaicin pain model in rats, we evaluated (1) the role of GABAAergique inhibition and reactive oxygen species (ROS), (2) the involvement of specific interneurons which express the γ isoform of protein kinase C (PKCγ) and are localized in the inner part of laminae II (IIi) and the outer part of lamina III (IIIe), and (3) the properties of these PKCγ interneurons in the medullary dorsal horn (MDH). Phospho-ERK1/2 immunochemsitry reveals that two different neuronal circuits are involved in the manifestation of spontaneous pain and static méchanical allodynia after subcutaneous (s.c.) injection of capsaicin. The first includes neurons exclusively located in the most superficial laminae (I and outer part of lamina II (IIe)) and the second, neurons in laminae I, IIe, IIi and IIIe, including PKCγ interneurons. As after s.c. capsaicin, intracisternal (i.c.)injection of a ROS donor or a GABAA receptor inhibitor induces static mechanical allodynia and associated activation of the local circuit. Conversely, these two phenomenons, but not spontaneous pain, are suppressed following i.c. injection of ROS scavenger and PKCγ inhibitors before s.c. capsaicin. Light and electron microscopies show that PKCγ interneurons (1) express both GABAA and glycine receptors, and (2) only receive direct inputs from A-fiber primary afferents. PKCγ is mostly localized on cytoplasmic membranes where it often clusters close to synaptic clefts. Our results suggest that static mechanical allodynia is expressed when specific local polysynaptic circuits, including PKCγ interneurons, are unmasked by disrupted GABAAergic inhibition, likely produced by ROS release following a strong activation of C-fiber nociceptive primary afferents. Specific mechanisms appear to be involved in these different pain symptoms, each of them being a possible target for new drugs aimed specifically at these symptoms
Morphological and electrophysiological characterization of lamina IIi PKCγ-interneurons within the medullary dorsal horn of adult rats.
No full textL'allodynie mécanique est un symptôme cardinal des douleurs persistantes. Elle est due à l’activation de circuits, habituellement bloqués, des couches superficielles de la corne dorsale spinale ou du sous-noyau caudal du trijumeau (Sp5C), par lesquels les afférences mécaniques à bas seuil peuvent accéder aux neurones nociceptifs de projection de la couche I. Un élément déterminant de ces circuits est une classe d’interneurones excitateurs de la couche II interne (IIi) exprimant l'isoforme gamma de la protéine kinase C (PKCγ), et recevant des afférences des mécanorecepteurs à bas seuil. La modulation de l’inhibition tonique de ces interneurones PKCγ contribue à l’apparition de l’allodynie mécanique. Cependant la morphologie, les propriétés électrophysiologiques et les caractéristiques des afférences excitatrices et inhibitrices de ces interneurones PKCγ ne sont toujours pas connues. Utilisant des techniques d’électrophysiologie (enregistrements patch-clamp) et d'immunohistochimie sur tranches de Sp5C, nous avons caractérisé les propriétés des interneurones PKCγ de la couche IIi du Sp5C chez le rat adulte et comparé ces propriétés avec celles d’interneurones voisins n’exprimant pas la PKCγ.Cette étude révèle que l’arborisation neuritique des interneurones PKCγ s’étend largement au sein de la couche IIi, et peut se prolonger du coté dorsal jusqu’à la couche II externe, sans jamais atteindre la couche I. En outre, en fonction de cette extension neuritique, au moins deux sous-populations d'interneurones PKCγ peuvent être dissociées – centrales et radiales – qui s’avèrent être aussi fonctionnellement différentes. Comparés aux autres neurones non-PKCγ de la conche IIi, les interneurones PKCγ, dans leur ensemble, présentent un seuil de déclenchement des potentiels d’action plus bas et, souvent associée, plus fréquemment une réponse tonique à un courant dépolarisant, indiquant ainsi qu’ils sont plus facilement excitables. Cependant, ils reçoivent inversement une excitation synaptique plus faible. Quant aux afférences inhibitrices, la plupart des interneurones PKCγ expriment des synapses mixtes associant récepteurs GABAAergiques (GABAAR) et récepteurs glycinergiques (GlyR). Seul un petit nombre d’entre eux exprime des synapses uniquement GABAAR ou GlyR. Pourtant, tous les interneurones PKCγ reçoivent non seulement des mIPSCs mixtes GABAAR-GlyR, mais aussi des mIPSCs uniquement GABAAR ou uniquement GlyR.Mechanical allodynia, a cardinal symptom of persistent pain, is associated with the unmasking of usually blocked local circuits within the superficial spinal or medullary dorsal horn (MDH), through which low-threshold mechanical inputs can gain access to the lamina I nociceptive output neurons. Key determinants of these circuits are lamina II (IIi) excitatory interneurons that selectively concentrate the gamma isoform of protein kinase C (PKCγ) and receive low-threshold mechanical receptor (LTMR) inputs. Tonic inhibition of PKCγ interneurons is thought to gate circuits underlying mechanical allodynia. However, the morphology, electrophysiological properties and excitatory and inhibitory synaptic inputs on these PKCγ interneurons are still unknown. Using whole-cell patch-clamp recordings and immunohistochemical techniques in slices of adult rat MDH, we characterized these lamina IIi PKCγ interneurons and compared them with neighboring non-PKCγ interneurons. Our results reveal that the neurites of PKCγ interneurons arborize extensively within lamina IIi, can spread dorsally into lamina IIo, but never reach lamina I. In addition, according to cell bodies and the orientation and extent of dendritic arbors, at least two morphologically different classes of PKCγ interneurons can be identified – central and radial – which appear to be also functionally different. Compared with neighboring lamina IIi non-PKCγ interneurons, PKCγ interneurons exhibit a lower threshold for action potentials, consistent with a more frequent tonic spike discharge to depolarizing step current, indicating that they are more excitable than other lamina IIi neurons. On the other hand, they receive a weaker excitatory synaptic drive. According to inhibitory inputs, most PKCγ interneurons display mixed-GABAA (GABAAR) and glycine (GlyR) receptor synapses with only very few of them displaying also GABAAR-alone or GlyR-alone synapses. Interestingly, all PKCγ interneurons exhibit mixed GABAAR–GlyR as well as GABAAR-only and GlyR-only mIPSCs. Altogether, this study indicates that PKCγ interneurons within lamina IIi of MDH are different from other lamina IIi neighboring neurons according to morphology, electrophysiological properties and synaptic inputs. This is consistent with their specific role in the gating of dorsally directed circuits within the MDH underlying mechanical allodynia. Moreover, we have identified two morphological and functional subclasses of PKCγ interneurons which might thus differently contribute to this gating
C non-peptidergic fibers implication differ between cephalic and extra-cephalic territories in varied pain etiology in rat
No full textLa douleur est une expérience sensorielle et émotionnelle ayant un impact majeur sur la qualité de vie des individus. La douleur n’est pas uniforme, elle comprend plusieurs symptômes dont la prévalence et la sensibilité pharmacologique varient en fonction du territoire corporelle et de l’étiologie. Par exemple, les douleurs neuropathiques, fréquentes dans les régions extracéphaliques, sont rares dans la région céphalique. Des différences anatomiques, physiologiques et pharmacologiques ont rapporté dans la littérature. Cependant, on ignore les mécanismes physiopathologiques à l’origine des différences épidémiologiques ou pharmacologiques. Dans ce projet, nous avons exploré le rôle d’une sous population de fibres afférentes, les fibres C non-peptidergiques liant l’isolectine B4 (C-IB4) dans l’initiation de symptômes douloureux dans des territoires différents (céphalique et extra-céphalique) et dans des modèles de douleurs d’étiologies différentes [post-chirurgicales et inflammatoires (test au formol, modèle CFA). Pour tester cette hypothèse, nous avons utilisé des approches comportementales et immunohistochimiques. Pour établir la contribution des fibres C-IB4, nous avons eu recours à la délétion pharmacologique des fibres C-IB4 par l’injection intra-nerveuse d’une protéine inhibant la synthèse protéique, la saporine, couplée à l’isolectine B4 chez le rat. Nos résultats montrent que les caractéristiques des réponses comportementales varient en fonction du territoire lésé. L’allodynie mécanique céphalique, quelle que soit son étiologie, est souvent bilatérale alors que l’allodynie mécanique extra-céphalique est exclusivement ipsilatérale. L’allodynie céphalique dure moins longtemps que l’allodynie extra-céphalique. Par ailleurs, la délétion des fibres C-IB4 a des effets différents selon le territoire et l’étiologie de la douleur. Elle inhibe l’allodynie mécanique extra-céphalique post-chirurgicale mais en revanche aggrave l’allodynie mécanique céphalique. Cependant, la délétion des fibres C-IB4 n’a pas d’effet l’allodynie mécanique inflammatoire extra-céphalique mais aggrave l’allodynie mécanique céphalique inflammatoire bilatéralement. En conclusion, nos résultats montrent pour la première fois que des étiologies identiques induisent des symptômes ayant des caractéristiques différentes selon le territoire corporel lésé. Ces différences sont dues à un rôle différent de fibres afférentes primaires non-peptidergiques dans la physiopathologie des allodynies mécaniques céphaliques et extracéphaliques. Ces résultats expliquent en partie les différences épidémiologies en fonction des territoires et offre de nouvelles perspectives pour comprendre la physiopathologie des douleurs céphaliques et extra-céphaliques et le développement de thérapeutiques spécifiques.Pain is a sensory and emotional experience that has a major impact on an individual's quality of life. Pain is not uniform, it includes several symptoms and their prevalence and pharmacological sensitivity vary according to the body territory and the etiology. For example, neuropathic pain, which is common in the extra-cephalic region, is rare in the cephalic one. Anatomical, physiological and pharmacological differences have been reported in the literature. However, the pathophysiologic mechanisms underlying the epidemiologic or pharmacologic differences are unknown. Here, we explored the role of non-peptiderdic C fibers that bind the isolectin B4 (C-IB4) in the initiation of pain symptoms in different territories (cephalic and extra-cephalic) and in pain models of different etiologies (post-surgical and inflammatory). To test this hypothesis, we used behavioral and immunohistochemical approaches. In this study, we used a ribosomal toxin, saporin, conjugated to the lectin IB4 to selectively ablate the non-peptidergic nociceptive C fibers in rats. First, we show that the patterns of behavioral responses vary according to the affected territory. Cephalic mechanical allodynia, whatever its etiology, is often bilateral, whereas extra-cephalic mechanical allodynia is exclusively ipsilateral. The duration of cephalic allodynia is shorter than extra-cephalic allodynia. Second, deletion of C-IB4 fibers has varying effects according to the region and etiology of the pain. It inhibits post-surgical extra-cephalic mechanical allodynia but worsens cephalic mechanical allodynia. However, deletion of C-IB4 fibers has no effect on inflammatory extra-cephalic mechanical allodynia but worsens inflammatory cephalic mechanical allodynia bilaterally.In conclusion, our results show for the first time that identical etiologies induce pain symptoms having different characteristics depending on the injured bodily region. These differences are due to the different involvement of non-peptiderdic primary afferents in the physiopathology of cephalic and extra-cephalic mechanical allodynia. These results partly explain the differences in epidemiology according to territories and offer new perspectives for understanding the pathophysiology of cephalic and extra-cephalic pain and the development of specific therapeutics
Dérivés de Pyridin-2(1H)one - une nouvelle classe de traitement pour les douleurs trigéminales
No full textLa douleur chronique affecte environ 10% de la population mondiale. Seulement, la prise en charge de la douleur chronique, reste un défi nécessitant de nouvelles thérapies. Les protéines kinases (PK) présentent dans la corne dorsale médullaire (CDM)-extracellular signal-regulated protein kinase, γ isoform of protein kinase C, p38 mitogen-activated protein kinase (p38 MAPK)- contribuent à l'hypersensibilité à la douleur chez l'animal. Les PK pourraient représenter de nouvelles cibles pour le traitement de la douleur chronique. L'objectif est de synthétiser des inhibiteurs de PK aux propriétés analgésiques.Une 1ère série de dérivés de pyridin-2(1H)-one a été conçue, synthétisée et évaluée sur un modèle présentant une hypersensibilité mécanique (HM) inflammatoire. Plusieurs composés ont fortement inhibé l'HM. Le composé le plus actif, la 3-(2-bromophényl)-5-(phénylamino)pyridin-2(1H)-one (C69), a également réduit l'HM neuropathique. Évalué sur un panel de 50 PK, le C69 est un inhibiteur de p38α MAPK. Une 2ème série de dérivés de pyridin-2(1H)-one a été synthétisée. Le composé le plus actif, le C60, présente de fortes propriétés analgésiques.Nous avons deux objectifs : i) évaluer l'efficacité analgésique et caractériser le mécanisme d'action du C69 et C60 dans des modèles de douleur trigéminale, et ii) concevoir, synthétiser et évaluer une 3ème série de composés pour améliorer l'effet analgésique.À l'aide du comportement, de l'électrophysiologie in vivo et d'immunohistochimie pour c-Fos chez des rats mâles et femelles, nous avons examiné l'effet des composés appliqués par voie orale ou intracisternale (i.c.) sur le comportement douloureux spontané et évoqué, ainsi que sur la sensibilisation neuronale de la CDM dans des modèles de douleur trigéminale : inflammatoire (capsaïcine, formol, Complete Freund Adjuvant (CFA)), neuropathique (constriction du nerf infra-orbitaire (ION-CCI)) et migraine (isosorbide dinitrate (ISDN)). Nous avons également évalué leur cytotoxicité, cardiotoxicité, effet sur les performances motrices, et, pour le C69 par voie orale, sa pharmacocinétique.Le C69 administré par voie i.c. prévient le comportement spontané induit par la capsaïcine et le formol ainsi que l'HM, et prévient l'HM induite par le CFA. Il réduit également l'HM induite par l'ION-CCI. Par voie orale, le C69 inhibe l'HM induite par le CFA et l'ISDN. Ces effets sont durables dans les deux sexes. Dans la CDM, le C69 administré par voie i.c. prévient l'expression de c-Fos induite par le CFA et inhibe les réponses des neurones wide dynamic range (WDR) aux stimuli non nociceptifs et nociceptifs, ainsi que le wind-up. De plus, le C69 ne présente aucune cytotoxicité ni cardiotoxicité, n'altère pas la motricité, et appliqué de manière répétée n'entraine pas de modification de la sensibilité mécanique. Enfin, sa pharmacocinétique est similaire à celle des analgésiques établis.La 2ème série présente des composés plus puissants. Le C60 inhibe l'HM induite par le CFA, la capsaïcine et le formol. Mais il n'a aucun effet sur le comportement spontané induit par la capsaïcine ou le formol. Par voie orale, le C60 réduit l'HM induite par le CFA. Dans la CDM, le C60 administré par voie i.c. prévient l'expression de c-Fos induite par le CFA et inhibe les réponses des neurones WDR seulement aux stimuli non nociceptifs. Il atténue cependant la post-décharge provoquée par les fibres C. Enfin, le C60 présente le même profil favorable que le C69.Nous avons synthétisé une 3ème série de composés, comparant leur efficacité à celle du C60 sur le modèle de capsaïcine de la patte postérieure. Sur 21 composés, seuls 8 inhibent efficacement l'HM, et le C10, le plus actif, est plus puissant que le C60.Les dérivés de pyridin-2(1H)-one pourraient représenter une nouvelle classe de traitement pour la douleur chronique trigéminale. Le C69 semble avoir le plus grand potentiel thérapeutique, avec des effets analgésiques sur divers symptômes et étiologies.Chronic pain affects about 10% of the population worldwide. Despite extensive research, the management of chronic pain, particularly trigeminal chronic pain, is still a clinical challenge, requiring new therapeutics. Protein kinases (PK) in the spinal dorsal horn or trigeminal nucleus caudalis (TNC)-extracellular signal-regulated protein kinase, γ isoform of protein kinase C, p38 mitogen-activated protein kinase (p38 MAPK)-contribute to pain hypersensitivity in animals. PKs may represent new molecular targets for chronic pain treatment. We aim to synthesize PK inhibitors with analgesic properties.A 1st series of pyridin-2(1H)-one derivatives was designed, synthesized, and evaluated on a rat inflammatory mechanical hypersensitivity (MH) model. Several compounds strongly inhibited inflammatory MH. The most active, 3-(2-Bromophenyl)-5-(phenylamino)pyridin-2(1H)-one (C69), also reversed neuropathic MH. Evaluated against a panel of 50 PKs, C69 appeared to be a p38α MAPK inhibitor. We synthesized a 2nd series of pyridin-2(1H)-one derivatives, substituting the 2 pyridinones, at the 3-position, with various aryl/heteroaryl moieties, and at the 5-position, with a phenylamino group. The most active, C60 exhibited strong analgesic properties.We have 2 objectives: i) to assess the analgesic efficacy and characterize the mechanism of action of compounds C69 and C60 in various models of trigeminal pain, and ii) to design, synthesize, and evaluate a 3rd series of compounds to improve analgesic potency.Using behavior, in vivo electrophysiology, and c-Fos immunoreactivity in male and female rats, we examined the effect of per os or intracisternally (i.c.) applied compounds on spontaneous and evoked pain-like behavior and TNC neuronal sensitization in several trigeminal pain models: inflammatory [capsaicin, formalin, Complete Freund Adjuvant (CFA)], neuropathic [infraorbital nerve chronic constriction (ION-CCI)] and migraine [isosorbide dinitrate (ISDN)]. We also assessed their cytotoxicity, cardiotoxicity, and effect on motor performance, and for per os C69, its pharmacokinetic.I.c. C69 prevents capsaicin- and formalin-induced rubbing behavior and facial MH and CFA-induced facial MH. It also reverses ION-CCI-induced MH. Per os, C69 inhibits CFA and ISDN-induced facial MH. All these effects are long-lasting in both sexes. In TNC, i.c. C69 prevents CFA-induced c-Fos expression and inhibits the responses of wide dynamic range (WDR) neurons to both innocuous and noxious stimuli, as well as wind-up. Moreover, C69 appears safe: showcasing no evident cytotoxicity and cardiotoxicity, exerting analgesia with no motor impairment, and, persistently applied, does not affect mechanical sensitivity. Finally, its pharmacokinetic is similar to that of established analgesics.The 2nd series produced more potent anti-MH compounds. C60 completely inhibits CFA-, capsaicin- and formalin-induced facial MH. But it has no effect on capsaicin- or formalin-induced rubbing behavior. Per os, C60 reduces CFA-induced facial MH. In TNC, i.c. C60 prevents CFA-induced c-Fos expression and inhibits the responses of WDR neurons to innocuous mechanical stimuli but neither to noxious mechanical ones nor to C-fiber stimulation nor to wind-up. It nevertheless attenuates C-fibers-evoked post-discharges. Finally, C60 displays the same favorable safety profile as C69.We recently synthesized a 3rd series of compounds, comparing their efficacy with that of C60 on the hindpaw capsaicin model. Of 21 compounds synthesized, only 8 compounds efficiently inhibit capsaicin-induced MH, and C10, the most active, is more potent than C60.Pyridin-2(1H)-one derivatives may represent a new class of therapeutics for chronic pain. The p38α MAPK inhibitor C69 seems to have the greatest therapeutic potential with demonstrated analgesic effects on various pain symptoms and etiologies through, at least in part, segmental, pre- and postsynaptic, effects
Douleurs orales post-chirurgicales : incidence, caractéristiques cliniques et facteurs de risque.
No full textLes objectifs de cette thèse étaient de1/ carctériser la douleur post-opératoire chez des patients ayant reçu un implant dentaire mandibulaire. 2/examiner la relation entre facteurs individuels, facteurs chirurgicaux et douleurs post-operatoire chez patients ayant reçuun implant dentaire mandibulaire. 3/déterminer les incidences de la douleur neuropathique chez des patients ayant reçu un implant dentaire mandibulaire.Cette thèse a montré que la douleur post-opératoire aigüe après un implant dentaire allait d'une intensité douce à modérée((inférieur à 3 sur l'échelle visuelle analogique) et de courte durée. Une anlyse univariée a montré que l' intensité de la douleur post-operatoire était en lien avec l'âge, le souvenir de la douleur ayant fait suite à une précédente chirurgie orale, le nombre d'implants et la distance entre la fraise et le canal neurologique alvéolaire inférieur(IAN). En revanche aucun lien n'a été démontré avec le sexe, des facteurs psychologiques ou le procédé chirurgical. Une analyse multivariée a montré une association significative entre une douleur post-opératoie aigüe et la distance entre l'implant et le canal neurologique alvéolaire inférieur mémoire de la douleur après une précédente chirurgie orale.This prospective study investigates the clinical characteristics and time course of postoperative pain after placement of dental implants in the mandible over a 6-month period. We also examined the influence of preoperative physical and psychological factors, as well as surgical factors, on acute postoperative pain. Postal questionnaires built to assess the existence neuropathic features of pain at the site of surgery (with the Douleur Neuropathique 4 Questions [DN4]) were sent two weeks, and one, three and six months after surgery.Acute postoperative pain was of mild-to-moderate intensity and had a short duration. Univariate analyses showed that the intensity of postoperative pain was related to age, remembrance of pain after a previous oral surgery, the number of implants, and the distance between the drill and the inferior alveolar nerve (IAN) canal. But, there was no relationship with gender, psychological factors, or surgical procedure (buccal flap). Besides the number of implants (P=0.013), and the distance between the end of the drill and the IAN canal (P=0.004), multivariate analyses showed a significant interaction between the acute postoperative pain and: i) the distance between the implant and the IAN canal (P=0.0005), ii) remembrance of pain after a previous oral surgery (P=0.003), iii) previous oral surgical pain (P=0.005). Among the patients who completed follow-up, only 0.7% (n = 1) scored positive on neuropathic symptoms (DN4 ≥ 3).This prospective observational study provides the characteristics of acute postoperative pain after placement of dental implants in the mandible and the risk factors for developing severe oral postoperative pain. It also provides the incidence rate of neuropathic pain occurring within the 6 months after dental implant surgery
Contribution of astrocytic Kir4.1 channels in mechanical allodynia
No full textLa douleur inflammatoire chronique est une affection fréquente et invalidante qui est maintenue par une sensibilisation centrale, responsable de l’apparition de l’hypersensibilité douloureuse. Alors que la réaction microgliale contribue à l'apparition de la douleur chronique, l’activation des astrocytes et des médiateurs associés semble jouer un rôle essentiel dans le maintien de la douleur chronique et de la sensibilisation centrale. Les canaux potassiques entrants rectifiants Kir4.1 sont majoritairement exprimés par les astrocytes et sont impliqués dans les fonctions physiologiques astrocytaires, en particulier en contrôlant leur potentiel de membrane au repos. Ils interviennent aussi dans les interactions astrocytes-neurones en contrôlant la recapture du glutamate et la concentration extracellulaire de potassium (K+). De plus, il a été démontré que le dysfonctionnement de ces canaux est associé à plusieurs pathologies du système nerveux central, notamment l'épilepsie, la maladie de Huntington, la dépression ou la sclérose amyotrophique latérale. Cependant, le rôle du canal Kir4.1 central dans la douleur n'a pas été clairement étudié. Dans ce projet, nous avons exploré l'implication des canaux Kir4.1 astrocytaires du sous-noyau caudal (Sp5C) du trijumeau dans la chronicisation de l'hypersensibilité à la douleur inflammatoire trigéminale. En combinant des techniques biochimiques, électrophysiologiques et comportementales, nous avons montré chez le rat que l’allodynie mécanique provoquée par l’injection sous-cutanée d’une subtance algogène (Adjuvant Complet de Freund, CFA) est associée à une activation des astrocytes, qui se traduit par des changements de leur morphologie et de leurs propriétés intrinsèques, dont une diminution drastique des courants Kir4.1. Cette diminution est corrélée à une baisse de l’expression protéique des canaux Kir4.1. En outre, ces modifications sont associées une augmentation de la concentration extracellulaire de K+, qui in vitro,est responsable d'une augmentation de l'excitabilité neuronale. Par ailleurs, la déplétion virale des canaux Kir4.1 dans les astrocytes trigéminaux mime les effets du CFA en déclenchant une allodynie mécanique persistante et une augmentation de l’excitabilité neuronale, tandis que la restauration des canaux Kir4.1 sur des animaux CFA prévient l’allodynie mécanique et l’hyperexcitabilité des neurones trigéminaux. L’ensemble des résultats montre pour la première fois que le déficit du canal astroglial Kir4.1 dans le Sp5C sous-tend l'allodynie mécanique inflammatoire, et pourrait donc offrir de nouvelles pistes thérapeutiques pour ce symptôme invalidant.Chronic inflammatory pain is a frequent and disabling condition that is significantly maintained by centralsensitization, which results in pain hypersensitivity. While microgliosis seems to contribute to the onset ofchronic pain, reactive astrocytes and associated chemical mediators play a critical role in chronic painmaintenance and central sensitization.Inward rectifier potassium channels Kir4.1 are mainly expressed by astrocytes and are known to beinvolved in astrocytic physiological functions, particularly by controlling their resting membrane potential,but also in astrocyte-neuron interactions by controlling the glutamate uptake and extracellular potassium(K+) concentration. Accordingly, it has been shown that dysfunction of these channels is associated withseveral central nervous system pathologies including epilepsy, Huntington disease, depression or lateralamyotrophic sclerosis. However, the role of central astroglial Kir4.1 in pain has not been investigated.Here, we explored the involvement of the medullary dorsal horn (MDH) astroglial Kir4.1 channels inthe maintenance phase of trigeminal inflammatory pain hypersensitivity. By combining biochemical,electrophysiological and behavioral techniques, we showed that MDH astrocytes from inflamed rats havesmaller Kir4.1 currents, correlated with a decrease in Kir4.1 protein expression. Moreover, thesemodifications are associated with elevated extracellular K+ concentration, which increased MDH neuronalexcitability in vitro. Viral delivery of a dominant negative form of Kir4.1 channels to MDH astrocytesmimics CFA effects by inducing neuronal hyperexcitability and mechanical allodynia. Finally, restorationof Kir4.1 function recovered aspects of neuronal dysfunction and attenuated pain behaviors in CFA-injectedanimals.Together, these findings suggest that astroglial Kir4.1 channel deficit underlies inflammatory staticmechanical allodynia, and thus may offer novel avenues for the treatment of this debilitating symptom
Les récepteurs delta-opioïdes : une nouvelle cible potentielle dans le traitement de la migraine
No full textObjectif : La migraine est un trouble hautement invalidant, pour lequel les traitements disponibles manquent d'efficacité chez de nombreux patients, soulignant ainsi la nécessité de nouveaux traitements. Le récepteur opioïde delta (DOR) est devenu une cible thérapeutique prometteuse pour la migraine. Chez la souris, les agonistes du DOR inhibent l'allodynie associée à la migraine. Cependant, des différences d'espèces (rat vs souris), régionales (trijumeau vs spinal) et de mécanisme (périphérique vs central) existent dans la contribution du DOR dans la régulation des céphalées de type migraine. Par conséquent, cette étude étudie la distribution du DOR dans le ganglion trigéminal (TG) et les mécanismes du potentiel antimigraineux d'un agoniste du DOR, SNC80, en utilisant un nouveau modèle de migraine chez le rat des deux sexes.Méthodes : En utilisant le RNAscope (hybridation in situ), l'électrophysiologie in vivo et l'analyse comportementale chez des rats des deux sexes, nous avons évalué i) la distribution du DOR dans le TG de rats en condition physiologique ii) l'effet du SNC80 sur les réponses de neurones WDR du sous noyau caudal (TNC) à des stimuli mécaniques non-nociceptifs/nociceptifs ainsi qu'à des stimuli électriques nociceptifs chez le rat en condition physiologique, et iii) la distribution du DOR dans le TG, l'effet antimigraineux du SNC80 et de ses sites d'actions dans un modèle de migraine chez le rat utilisant l'hypersensibilité mécanique (HM) cutanée comme substitut de la douleur associée à la migraine.Résultats : Nous montrons que le DOR est principalement exprimé par des neurones myélinisés de grand diamètre du TG, ainsi que par une sous-population de neurones peptidergiques exprimant CGRP, mais très rarement par des neurones non peptidergiques non myélinisés se liant à l'IB4. Conformément à la distribution du DOR dans le TG, le SNC80, régule les réponses mécaniques évoquées à la fois non-nociceptives et nociceptives des neurones WDR du TNC ainsi que la douleur mécanique céphalique aiguë chez les rats naïfs. Cependant, l'effet antinociceptif du SNC80 varie en fonction de la voie d'administration, étant efficace par voie intracisternale ou intraveineuse, mais pas par voie sous-cutanée. Il n'y a pas de différence entre les sexes ni dans la distribution du DOR ni dans la régulation de la sensibilité mécanique aiguë céphalique par le SNC80 chez les rats naïfs, ni dans l'HM céphalique aiguë induite par une administration aiguë d'ISDN. Néanmoins, l'ISDN chronique a augmenté l'expression de l'ARNm de DOR chez les rats femelles, mais pas mâles, et cette surexpression était principalement limitée aux neurones de plus grand diamètre du TG. En accord avec ces résultats, le SNC80 diminue l'HM céphalique inter-ictale chronique (basale) établie après des administrations répétées d'ISDN ainsi que l'HM céphalique ictale chronique dans les deux sexes, étant plus puissant chez les rats femelles que les rats mâles. Le traitement par SNC80 a entraîné une diminution de l'expression de c-Fos évoquée par le toucher dans le TNC, renforçant l'hypothèse selon laquelle le SNC80 peut empêcher le développement d'une sensibilisation centrale chronique au sein du TNC. Enfin, l'administration intracisternale et systémique de SNC80 peut inhiber l'HM céphalique ictale aiguë induite par l'ISDN. L'effet anti-allodynique de l'administration systémique a été partiellement inversé par la naloxone-méthiodide, ce qui suggère que les DOR périphériques et centraux régulent les céphalées de type migraine chez le rat.Conclusion : La présente étude a démontré que l'activation des DOR présente un potentiel antimigraineux chez les rats des deux sexes, étant plus puissant chez les femelles que chez les mâles. Les données renforcent la pertinence des agonistes du DOR pour traiter la migraine, une douleur à forte prévalence chez les femmes. Les agonistes du DOR produisent des effets antimigraineux via les DOR périphériques et centraux.Objective: Migraine is a highly incapacitating disorder, with available treatments lacking efficacy in many patients, thus highlighting the need for new treatments. The delta opioid receptor (DOR) has emerged as a very promising therapeutic target for migraine. In mice, DOR agonists inhibit the allodynia associated with migraine. However, species (rat vs mouse), regional (trigeminal vs spinal) and mechanism (peripheral vs central) differences exist in the contribution of DORs in the regulation of migraine-like headache. Therefore, this study investigates the distribution of DORs within the trigeminal ganglia (TG) and the mechanisms of the antimigraine potential of a DOR agonist, SNC80, using a new rat model of migraine of both sexes.Methods: Using RNAscope (in situ hybridization), in vivo electrophysiology and behavioral analysis in rats of both sexes, we assessed, i) the DOR distribution in rat TG under physiological conditions, ii) the effect of the DOR agonist SNC80 on the responses of WDR neurons in the trigeminal nucleus caudalis (TNC) to innocuous/noxious mechanical as well as to noxious electrical stimuli in rats under physiological conditions, and iii) DOR distribution in TG, the antimigraine effect of the SNC80 and its site(s) in a rat model of migraine using cutaneous mechanical hypersensitivity (MH) as a surrogate of pain associated with migraine headache. Results: We addressed the role of DOR in a preclinical model of migraine in both female and male rats. We show that DOR mRNA is predominantly expressed in large-diameter myelinated TG neurons, as well as by a subpopulation of CGRP peptidergic, but very rarely by IB4-binding nonpeptidergic, unmyelinated fibers. Consistent with the distribution of DORs in TG, the DOR agonist, SNC80, regulates both innocuous and noxious mechanically-evoked responses of trigeminal WDR neurons as well as acute cephalic mechanical pain in naïve rats. However, the antinociceptive effect of SNC80 varies depending on the route of administration, being effective by intracisternal or intravenous, but not subcutaneous route. There is no sex difference: neither in the distribution of DORs in TG, nor in the regulation of cephalic physiological mechanical sensitivity, nor in the acute ISDN-induced ictal cephalic MH. Nevertheless, chronic ISDN increased DOR mRNA expression in female, but not male, rats, and this overexpression was predominantly restricted to larger diameter TG neurons. Consistently, the DOR agonist could reverse both the established chronic interictal (basal) and ictal cephalic MH in both sexes, being nevertheless more potent in female than in male rats. SNC80-treatment results in decreased touch-evoked c-Fos expression in TNC, boosting the hypothesis that SNC80 can prevent the development of chronic central sensitization within TNC. Finally, intracisternal and systemic SNC80 administration can partially and completely, respectively, inhibit ISDN-induced acute ictal cephalic MH. The anti-allodynic effect of systemic SNC80 was partially reversed by naloxone-methiodide, suggesting that both peripheral and central DORs regulate migraine-like headache in rats.Conclusion: The present study demonstrated that activation of DORs exhibits an antimigraine potential in rats of both sexes, being more potent in females than in males. The data strengthens therelevance of DOR agonists to treat migraine, a pain with a high prevalence in women. DOR agonists produce anti-migraine effects through both peripheral and central DORs
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