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Max Aub, crítico e historiador literario
No full textFundamentado en las semejanzas y diferencias de las consideraciones sobre los autores que se dan en Discurso de la novela española contemporánea y en La prosa española del siglo XIX, este estudio señala la poética del realismo planteada por Max Aub en sus estudios críticos y en sus textos de ficción, modalidades que conviven en su prolífica obra. Se destaca que su contribución al estudio de la literatura española y mexicana es sobresaliente tanto por su enfoque socio-histórico, como por su perspectiva, que no intenta hacer una "historia" de la literatura sino relacionar los procesos de creación que se suceden en el tiempo con la Historia y sus avatares. El autor, que en sus años juveniles había militado en las vanguardias, se decantó, a partir de la guerra civil, por la escritura realista y, como no podía ser menos, su punto de mira estuvo en Galdós. Cuando se remonte en La prosa española a los albores del siglo XIX y vuelva a hacer un recorrido similar a éste para abordar al punto donde empieza el discurso, el análisis del proceso evolutivo de la novela española le reafirmará en su idea de la inevitabilidad del realismo, como único camino por esta "ley española". Los ensayos críticos de Aub refiriéndose a otros autores son, en suma, inseparables de sus personales ideas y cuitas acerca de la teoría y la praxis literaria.On the basis of similarities and dissimilarities in the consideration of authors dealt with in Discurso de la novela española contemporánea, Francisco Caudet points out Max Aub’s poetics of realism stated in both his critical studies and fiction. This essay shows that Aub’s contribution to the study of Mexican and Spanish literature is outstanding, not only because of his socio-historical approach, but also because of a specific perspective. This does not mean writing a “history” of literature but rather connecting creative processes. Committed during his youth to the avant-garde, Max Aub shifts after the Civil War to a type of new realistic writing. The author highlights Max Aub’s activity as a critic discussing and commenting his sources. Aub’s critical essays cannot be detached from his personal ideas about literary theory and practice.Centro de Estudios de Teoría y Crítica Literari
Retinal biomarkers of cardiovascular risk in patients with familial hypercholesterolemia assessed by optical coherence tomography
No full textA hipercolesterolemia familiar (HF) é uma doença genética que altera o metabolismo do colesterol, levando a uma precoce e agressiva dislipidemia e doença aterosclerótica cardiovascular (DASCV). O subdiagnóstico da HF resulta em 200.000 mortes prematuras por ano. OBJETIVO: Determinar biomarcadores retinianos de dano macular microvascular em pacientes com HF usando angiotomografia de coerência óptica (OCTA) e tomografia de coerência óptica com profundidade de imagem aprimorada (OCTEDI) e correlacioná-los com dados clínicos e exames complementares de avaliação cardiológica. MÉTODOS: Estudo observacional e transversal incluindo 16 pacientes com HF confirmada geneticamente (8 com DASCV) acompanhados no Serviço de Lípides do Instituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HCFMUSP) e 16 controles pareados (sexo, idade, equivalente esférico). Os participantes foram submetidos a OCT-A e OCT-EDI (Spectralis HRA-OCT, Heidelberg Engineering, Heidelberg, Alemanha) e as imagens foram processadas utilizando o programa ImageJ para calcular a densidade de perfusão retiniana (DPR) e a densidade de comprimento vascular (DCV) no complexo vascular superficial (CVS) e nos plexos capilares intermediário (PCI) e profundo (PCP). A área da zona avascular da fóvea (ZAF) e a espessura central da coroide (ECC) também foram comparadas. Os dados obtidos foram comparados entre os grupos, considerando a inclusão de ambos os olhos, usando equações de estimação generalizada para controlar a dependência entre os olhos, com distribuição marginal normal, função de ligação identidade e assumindo matriz de correlação intercambiável entre os olhos do mesmo indivíduo. A correlação dos resultados com dados do escore de cálcio coronariano, espessura íntima média carotídea, cholesterol-year-score (CYS), lipoproteína(a) [Lp(a)], FH-Risk-Score e a classificação da Diretriz Brasileira de Hipercolesterolemia Familiar (DBHF) foi feita utilizando equações de correlação de Pearson e Spearman. Os testes foram realizados com nível de significância de 5% para as comparações entre grupos e 1% para as correlações. RESULTADOS: Pacientes com HF apresentaram DPR macular reduzida no CVS (HF, p=0,011; HF com DASCV, p=0,027). A redução ocorreu nos setores superior (HF, p=0,001; HF com DASCV, p<0,001) e temporal (HF, p=0,019; HF com DASCV, p=0,041). Pacientes com HF também apresentaram DCV macular reduzida no CVS (setor central: HF, p=0,011; HF com DASCV, p=0,029; e setor superior: HF, p<0,001; HF com DASCV, p=0,03). Os parâmetros foram semelhantes no PCI e PCP. A área da ZAF aumentou apenas nos pacientes com HF com DASCV (p=0,047). A ECC foi similar em ambos os grupos. A área da ZAF apresentou correlação direta com os níveis séricos de Lp(a), o FH-Risk-Score e com a classificação de gravidade da DBHF. As alterações na ZAF se refletiram nas avaliações do setor central do PCI e PCP. Não houve correlação do CVS com os exames cardiológicos. CONCLUSÃO: Reduções na DPR e DCV do CVS e aumento na área da ZAF em pacientes com HF são potenciais biomarcadores retinianos de lesões ateroscleróticas coronarianas, reforçando o papel do OCT-A macular como uma ferramenta não invasiva para avaliação de risco cardiovascularFamilial hypercholesterolemia (FH) is a genetic disease that alters cholesterol metabolism leading to early and aggressive dyslipidemia and atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD). The underdiagnosis of FH results in 200,000 premature deaths/year. OBJECTIVE: Identify retinal biomarkers of macular microvascular damage in patients with FH using optical coherence tomography angiography (OCT-A) and enhanced depth imaging (OCT-EDI) and investigate their association with clinical data and supplemental cardiological assessment tests. METHODS: Observational and cross-sectional study including 16 genetically confirmed FH patients (8 with ASCVD) followed at the Lipids Service of Instituto do Coração (InCor) of Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HCFMUSP) and 16 paired controls (sex, age, spherical equivalent). Subjects underwent OCT-A and OCT-EDI (Spectralis HRA-OCT system, Heidelberg Engineering, Heidelberg, Germany) and images were processed using ImageJ to calculate retinal perfusion density (RPD) and vascular length density (VLD) in the superficial vascular complex (SVC), intermediate (ICP), and deep capillary plexuses (DCP). Foveal avascular zone (FAZ) area and central choroidal thickness (CCT) were also compared. The data obtained were compared between groups considering the inclusion of both eyes using generalized estimating equations in order to control inter-eye dependence, with normal marginal distribution, identity link function and assuming interchangeable correlation matrix between the eyes of the same individual. Correlation of the results with data from coronary calcium score, carotid intima-media thickness, cholesterol-year-score (CYS), lipoprotein(a) [Lp(a)], FH-Risk-Score and Brazilian Guidelines for Familial Hypercholesterolemia classification were done using Pearson and Spearman correlation equations. The tests were performed with a significance level of 5% for group comparisons and 1% for correlations. RESULTS: FH patients presented reduced macular RPD in the SVC (FH, p=0.011; FH with ASCVD, p=0.027). Reduction was observed in superior (FH, p=0.001; FH with ASCVD, p<0.001), and temporal sectors (FH, p=0.019; FH with ASCVD, p=0.041). FH patients also presented reduced macular VLD in SVC (central sector: FH, p=0.011; FH with ASCVD, p=0.029; and superior sector: FH, p<0.001; FH with ASCVD, p=0.03). Parameters were similar in ICP and DCP. FAZ was increased only in FH patients with ASCVD (p=0.047). CCT was similar in both groups. FAZ area had direct correlation with Lp(a), FH-Risk-Score and Brazilian Guidelines for Familial Hypercholesterolemia classification. Changes in FAZ were reflected in the correlations observed within the central sector of both the ICP and DCP. No correlations were observed in the SVC. CONCLUSION: Reductions in RPD and VLD in the SVC of FH patients, along with an increase in FAZ area, are potential retinal biomarkers of coronary atherosclerotic lesions, supporting the role of macular OCT-A as a non-invasive tool for cardiovascular risk evaluatio
Notas sobre un diálogo interrumpido
No full textEmilia de Zuleta comenta con detalle el Epistolario (1952-1972), entre Max Aub y Francisco Ayala, recientemente publicado por la Fundación Max Aub en una muy cuidada edición, enriquecida con el estudio introductorio y numerosas notas de Ignacio Soldevila Durante. La autora acompaña el análisis de las cartas conservadas y el de las precisiones que aporta Soldevila, con contribuciones personales sobre determinadas polémicas y otras circunstancias en las que participaron los intelectuales españoles exiliados en América. Por otra parte, la atenta lectura de este "diálogo interrumpido" le permite destacar intereses, sentimientos y proyectos compartidos por los interlocutores, como así también reconstruir un perfil personal de cada uno de ellos. Este enfoque comparativo lleva a la investigadora a contrastar las reacciones de Max Aub y Francisco Ayala ante diversos acontecimientos de Ia historia de España.Emilia de Zuleta offers a detailed comment of Epistolario (1952-1972), i.e. letters between Max Aub and Francisco Ayala recently published by the Fundación Max Aub. This is a thorough publication including an introductory study and notes by Ignacio Soldevila Durante. Zuleta analyses not only the letters but also Soldevila' opinions concerning controversies and circumstances involving Spanish intellectuals in exile. On the other hand the careful reading of this 'interrupted dialogue' gives Zuleta the opportunity to emphasize the correspondents' interests, feelings and projects, as well as reconstruct their personal profiles. The comparative approach leads the author to contrast Max Aub's and Francisco Ayala's reactions to Spanish historical events.Centro de Estudios de Teoría y Crítica Literari
Pharmacological, electrophysiological, immunocytochemical and morphological study of intravitreal injection of aciclovir in rabbits
No full textINTRODUÇÃO: A administração de aciclovir por via sistêmica é o tratamento de escolha para a necrose aguda de retina. Entretanto, por ser uma doença rapidamente progressiva, a injeção intravítrea de aciclovir ao diagnóstico pode ser utilizada como terapia adjuvante, enquanto o aciclovir sistêmico ainda não alcançou níveis terapêuticos na retina. Os objetivos deste estudo experimental foram determinar a meia-vida do aciclovir no vítreo após injeção intravítrea e determinar os efeitos funcionais e morfológicos do aciclovir na retina de coelhos saudáveis após injeção intravítrea do medicamento em diferentes doses. MÉTODOS: Foram utilizados 32 coelhos albinos da raça New Zealand (estudo farmacológico) e 86 coelhos pigmentados da raça Dutch Belted (30 no estudo eletrofisiológico, 36 no estudo morfológico com microscopia de luz e 20 no estudo morfológico com imuno-histoquímica). Para a determinação da meia-vida do aciclovir no vítreo, os 32 coelhos albinos receberam injeção intravítrea de aciclovir 1 mg e foram sacrificados nos dias 2, 9, 14 e 28. Para a avaliação funcional e microscopia de luz, os 66 coelhos pigmentados receberam três doses intravítreas de aciclovir (0,1; 1 ou 10 mg) no olho direito e soro fisiológico no olho esquerdo. Destes, 30 animais foram submetidos ao eletrorretinograma (ERG) antes da injeção e nos dias 2, 7 e 15 após a injeção. Para a análise histológica (microscopia de luz), 36 animais foram sacrificados 2, 7 e 15 dias após a injeção. Para imuno-histoquímica (apoptose, GFAP, DAPI e vimentina), os 20 coelhos pigmentados receberam injeção intravítrea de 1 e 10 mg de aciclovir e foram sacrificados após cinco dias. RESULTADOS: No estudo da meia-vida do aciclovir no vítreo, as concentrações médias de aciclovir no vítreo foram 0,25, 0,09, 0,06 e 0,08 ?g/ml, respectivamente 2, 9, 14 e 28 dias depois da injeção. Nos estudos eletrofisiológico e de microscopia de luz, os olhos que receberam injeção intravítrea de 0,1 mg de aciclovir não apresentaram alterações funcionais ou histológicas. Os olhos injetados com 1 mg de aciclovir apresentaram redução significativa da amplitude das ondas a e b no ERG e desalinhamento dos fotorreceptores na microscopia de luz. Estes achados regrediram no 15º dia. Os olhos que receberam injeção intravítrea de 10 mg de aciclovir apresentaram as mesmas alterações funcionais, mas que não regrediram após o 15º dia. À microscopia de luz, esses olhos apresentaram destruição da camada de fotorreceptores e desorganização de toda a retina. Na camada de células ganglionares houve áreas com ausência de células da retina interna. A imuno-histoquímica mostrou lesão das células de Müller e apoptose de fotorreceptores apenas nos animais injetados com 10 mg. CONCLUSÕES: A meia-vida do aciclovir no vítreo após injeção intravítrea é muito curta para a sua detecção em dias. Os resultados funcionais e morfológicos sugerem que a injeção intravítrea de aciclovir em coelhos causa alterações tóxicas dose e tempo dependentes nos fotorreceptores e nos neurônios pós-receptorais da retina. A dose de 0,1 mg de aciclovir parece ser segura para injeção intravítrea em coelhos e pode ser utilizada em modelos experimentais de uveíte ou retinite viralOBJECTIVE: The gold standard for the treatment of acute retinal necrosis is the use of systemic intravenous acyclovir. Nevertheless, as a rapidly progressive disease, use of intravitreal acyclovir injection at the time of diagnosis may be a second therapy until the systemic acyclovir reaches therapeutic levels in the retina. The aim of this experimental study was to determine pharmacological levels of the drug in the vitreous within days and to determine the functional and morphologic effects of acyclovir in the retina of healthy rabbits, after intravitreal injections in different dosages. METHODS: We have used 32 albino New Zealand rabbits for the pharmacologic experiments and 86 pigmented Dutch Belted animals for electrophysiology, immunochemistry and morphology. Thirty rabbits were used for the electrophysiological study, 36 were used for the light microscopy morphology and 20 animals were used for immunochemistry morphology. For the half-life study, the 32 albino rabbits received a 1mg acyclovir intravitreal injection and they were euthanized at 2, 9, 14 and 28 days. For functional and morphologic evaluations, the 66 pigmented animals received one of 3 intravitreal dosages of acyclovir (0,1; 1 or 10 mg) in the right eye and saline in the left eye. For the functional evaluation, 30 pigmented animals underwent electroretinography before the injection and on days 2, 7 and 15 after the procedure. For the histology with light microscopy, 36 animals were euthanized on days 2, 7 and 15 after the injection. Twenty rabbits that received 1 and 10mg of acyclovir were euthanized on day 5 were used for the immunohistochemistry to evaluate apoptosis, with GFAP, DAPI and vimentin. RESULTS: For the pharmacology study, the mean acyclovir concentrations when 1?g/ml was injected into the vitreous were respectively 0,25; 0,09; 0,06 e 0,08?g/ml on days 2, 9, 14 and 28 after injected. The eyes that received 0,1 mg acyclovir showed no functional or histological alterations. The eyes injected with 1 mg acyclovir had significant reduction on a and b waves amplitude and photoreceptor misalignment, which regressed on day 15. The 10mg injected eyes, showed the same electrophysiology changes. The retinas of those animals had photoreceptor layer destruction and total retina disorganization. In the ganglion cell layer, there were areas of absence of internal retinal cells. The immunohistochemistry showed Müller cells lesion and photoreceptor apoptosis in the 10mg animals. CONCLUSIONS: Acyclovir half-life is too short for its detection within days. The functional and morphological results suggest that the intravitreal acyclovir injection in rabbits cause toxic changes that are dose and time dependent on photoreceptors and post-receptor neurons in the retina. The 0,1 mg acyclovir dosage seems to be safe for intravitreal use in rabbits and may be studied in experimental models of viral uveitis or retiniti
Effect of treatment with and without intravitreal bevacizumab associated with optimized glycemic control on visual function and macular morphology of patients with diabetic macular edema
No full textObjetivo: Avaliação funcional (acuidade visual e sensibilidade ao contraste) e morfológica da retina de pacientes com edema macular diabético (EMD) tratados com bevacizumabe intravítreo e controle glicêmico optimizado durante 24 semanas de acompanhamento. Projeto: Estudo prospectivo intervencionista, randomizado e controlado. Métodos: Quarenta e um olhos de 34 pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e EMD com Hemoglobina glicada (HbA1c) <= 11% receberam injeções de bevacizumabe intravítreo (BIV) com controle glicêmico optimizado nas semanas 0, 6, 12 e 18 (grupo 1; n=21); ou receberam simulação de BIV com controle glicêmico optimizado na semana 0 e 6 e, posteriormente, BIV com controle glicêmico optimizado na semana 12 e 18 (Grupo 2; n=20). Mudanças na sensibilidade ao contraste (SC), na acuidade visual (AV) e na espessura foveal (EF) medida por Tomografia de coerência óptica (TCO) foram comparadas antes do início do tratamento e nas semanas 2, 6, 12, 14, 18 e 24. A análise laboratorial do controle sistêmico foi comparada também no início e nas semanas 12 e 24. Resultados: O estudo mostrou AV e EF significativamente melhores em 24 semanas em ambos os grupos. Na 24ª semana, a média da SC melhorou no grupo 1 de 1,14±0,36logCS para 1,33±0,24logCS (P=0,002) e, também, no grupo 2 de 1,11±0,29 para 1,26±0,23logCS (P = 0,004) em 24 semanas, sem diferença significativa entre eles (P = 0,52). Houve uma redução média de 0,78% nos níveis de HbA1c (8,28±1,29% para 7,5±1,20%; P < 0,001) em 24 semanas. As maiores diferenças entre os grupos foram detectadas entre o pré-tratamento e a segunda semana, onde a EF diminuiu rapidamente no grupo 1 em comparação ao grupo 2 (116±115 vs. 17±71?m, respectivamente; P < 0,01). Em 12 semanas, as medidas já não foram estatisticamente significativas (variação da EF = grupo 1 91±184?m vs. grupo 2 62±152?m; P = 0.72). No pré-tratamento, houve correlação significativa entre SC e AV (r = -0,70; P < 0,001) e também entre SC e EF (r = -0,63; P < 0,001) que se manteve em 24 semanas. Conclusão: O uso do bevacizumabe intravítreo associado ao controle glicêmico optimizado melhorou significativamente a função visual, incluindo a sensibilidade ao contraste dos olhos com EMD. No entanto, o controle glicêmico optimizado isolado também se mostrou eficiente durante 12 semanasPurpose: Functional (visual acuity and contrast sensitivity) and morphological evaluation of the retina of patients with diabetic macular edema (DME) treated with intravitreal bevacizumab and optimized glycemic control on 24-week followup. Project: Prospective, interventional, randomized controlled trial. Methods: Forty-one eyes of 34 patients with type 2 diabetes mellitus and DME with hemoglobin A1c (HbA1c) <= 11% received injections of intravitreal bevacizumab (IVB) with optimized glycemic control (group 1; n=21) at week 0, 6, 12 and 18; or received IVB simulation with optimized glycemic control at week 0 and 6 and, after three months, IVB with optimized glycemic control at week 12 and 18 (Group 2; n=20). Mean Change in contrast sensitivity (CS), best corrected visual acuity (BCVA) and central foveal thickness (CFT) - as measured by optical coherence tomography (OCT) were compared at baseline, and at weeks 2, 6, 12, 14, 18 and 24. A laboratory analysis of systemic control was also compared at baseline and at weeks 12 and 24. Results: The study showed that BCVA and CFT were significantly better in both groups at 24 weeks. Mean CS also improved significantly in group 1 from 1.14±0.36 to 1.33±0,24logCS (P=0,002) and also in group 2 from 1.11±0.29 to 1.26±0.23logCS (P=0,004) at 24 weeks, with no significant difference between them (P = 0.52). There was a mean reduction of 0.78% in HbA1c levels (8,28±1,29 to 7,5±1,20%; P < 0,001) at 24 weeks. The major differences between both groups were detected between the baseline and the second week, whem CFT promptly decreased in group 1 compared to group 2 (116±115 ?m vs. 17±71 ?m; P < 0,01). At 12 weeks, the measures were no longer statistically significant (variation of CFT = group 1 91±184 ?m vs. group 62±152 ?m, P = 0.72). At baseline, there was meaningful correlation between CS and BCVA (r = -0,70; P < 0,001) and also between CS and CFT (r = -0.63; P < 0.001) that remained at 24 weeks. Conclusion: The use of intravitreal bevacizumabe associated with optimized glycemic control improved significantly the visual function, including contrast sensitivity in eyes with DME. However, optimized glycemic control alone also shown to be efficient at 12 week
Do pensamento á ficção no exílio de Francisco Ayala
No full textTese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Comunicação e Expressão. Programa de Pós-Graduação em Literatura.Do pensamento à ficção quer expressar um trânsito na obra de Francisco Ayala, que começa com o exílio na América em 1939 e se estende ao exercício intelectual do escritor espanhol nesse período. Representante de um pensamento liberal que se fundamenta no conhecimento racional e historicista, desenvolvido no campo da sociologia e da política, ele atua no meio argentino e latino-americano em geral através de artigos publicados em revistas e jornais, livros teóricos e traduções. Seu trabalho busca refletir sobre os acontecimentos históricos da primeira metade do século XX e do pós-guerra no contexto mundial de crise da modernidade, com o objetivo de compreender as mudanças sociais e situar o papel da elite letrada frente às urgências da sociedade de massas, observando como o estado das letras se viu sitiado pelo avanço das imagens dos meios de comunicação. O exílio coloca Ayala frente a uma realidade emergente e descentrada nos países por onde andou. Isso alimenta um desvio gradual da atividade sociológica para uma dedicação literária predominante. Ao final do exílio, na década de 70, e das viagens que esse período proporcionou, ele acaba por incorporar as imagens às letras e, mesmo mantendo a consciência do seu eu, experimenta as possibilidades de ser outros através da narrativa ficcional. Esse processo caracteriza um avanço sobre os limites do pensamento modernista, envolvendo Francisco Ayala numa situação tardo-moderna por experimentar, nas décadas de 50 e 60, elementos hoje atribuídos ao pós-modernismo. From thought to fiction it wishes to express a transit in the work of Francisco Ayala, which starts with the exile in America in 1939 and continues towards the intellectual exercise of the Spanish author in this period. Representative of a liberal thought which bases itself in the rational and historicist knowledge, developed in the field of Sociology and of the politics, he acts in the Argentinian and Latin-american as a general rule environment through articles published in magazines and newspapers, theoretical books and translations. His works aims to reflect upon the historical events of the first half of the XXth century and of the pos-war period in the world context of the crisis of modernity, with the objective of understanding the social changes and to situate the role of the educated elite as far as the urgencies of the mass society are concerned, noticing how the state of the education has found itself besieged due to the advances of the images of the communication media. The exile puts Ayala facing an emergent reality and decentred from the countries where he had traveled to. This provokes a gradual deviation from the sociological activity to a predominant literary dedication. At the end of the exile, during the 70#s, and of the trips, which this period had offered him, he finally incorporates the images into the texts and, even keeping the awareness of his self, the author experiences the possibilities of being others through the fictional narrative. This process characterizes an advance over the limits of the modernist thought, engaging Francisco Ayala into a late-modern situation for experimenting, during the 50#s and the 60#s, elements credited to the post-modernism
Un écrivain français des lumières oublié : Francisco Xavier de Oliveira (1701-1783)
No full textF. Max : A forgotten French author of the enlightenment : Francisco Xavier de Oliveira (1701-1783).
Francisco Xavier de Oliveira, a Portugese nobleman and diplomat who wrote in French to divulge his liberal ideas, was forced into exile in England where he converted to Protestantism. His numerous writings - censored by the Inquisition in Lissabon - and his conversion sufficed to have him condemned and his effigy burnt in 1761. His response, of which the main chapter, originally published in London, is included in the present article, is a vibrant plea for tolerance.Francisco Xavier de Oliveira, noble portugais, diplomate et écrivain de langue française aux idées libérales, dut s' exiler en Angleterre où il se convertit au protestantisme. Ses nombreux écrits, d'abord censurés par l'Inquisition à Lisbonne, puis sa conversion, finirent par le faire condamner à être brûlé en effigie comme hérétique en 1761. Sa réponse, dont le principal chapitre, publié à Londres, figure ici, est un vibrant plaidoyer pour la tolérance.Max Frédéric. Un écrivain français des lumières oublié : Francisco Xavier de Oliveira (1701-1783). In: Revue d'histoire et de philosophie religieuses, 75e année n°2, Avril-mai-juin 1995. pp. 193-195
Pharmacological, electrophysiological, and morphological effects of the intravitral injection of mycophenolic acid in rabbits
No full textINTRODUÇÃO: O micofenolato de mofetila é uma droga imunomoduladora utilizada no tratamento de uveítes crônicas não infecciosas. No entanto, até 20% dos pacientes interrompem o tratamento devido aos efeitos colaterais sistêmicos. O ácido micofenólico é a droga ativa do micofenolato de mofetila e sua aplicação na cavidade vítrea pode ser uma alternativa complementar ao tratamento sistêmico. Entretanto, deve-se considerar o risco de efeitos tóxicos da droga na retina e em outras estruturas oculares. OBJETIVOS: Determinar a meia-vida do ácido micofenólico no vítreo de coelhos e avaliar os efeitos retinianos causados pela injeção intravítrea de diferentes doses de MPA através de avaliações clínica, funcional e morfológica. MÉTODOS: Para o estudo farmacológico, a suspensão de ácido micofenólico (1 mg em 0,1 mL de veículo) foi injetada no vítreo de 16 coelhos albinos New Zealand. Como controle, o olho contralateral de cada coelho foi injetado com 0,1 mL do veículo usado na preparação da suspensão. Os animais foram sacrificados após 1, 7, 15 e 30 dias e as concentrações de ácido micofenólico no vítreo e no sangue foram determinadas por cromatografia líquida de alta eficiência. Para a determinação dos efeitos retinianos do ácido micofenólico foram utilizados 20 coelhos albinos New Zealand, que foram divididos em 5 grupos com quatro animais em cada grupo. Cada animal recebeu injeção de 0,005, 0,05, 0,2, 1 e 10 mg de ácido micofenólico em 0,1 mL de veículo no olho direito e 0,1 mL do veículo no olho esquerdo. Exames de biomicroscopia com lâmpada de fenda e oftalmoscopia binocular indireta foram realizados antes da injeção e 30 dias após. A avaliação funcional da retina foi feita por eletrorretinografia, que foi realizada antes e 7, 15 e 30 dias após a injeção. Os animais foram sacrificados 30 dias após as injeções intravítreas e a avaliação histológica foi feita por microscopia de luz (hematoxilina-eosina). RESULTADOS: A meia-vida do ácido micofenólico no vítreo do coelho foi de 5,0±0,3 dias e o ácido micofenólico foi detectável no vítreo por 29 dias. O ácido micofenólico não foi detectado no vítreo do olho contralateral e no sangue em nenhum tempo estudado. Sinais inflamatórios de pouca intensidade foram observados em pelo menos um olho de cada grupo e não tiveram relação com a dose de ácido micofenólico injetada. A análise da eletrorretinografia não mostrou diferenças significativas da amplitude e tempo implícito da onda-a e da onda-b nas condições escotópica e fotópica após a injeção intravítrea nos cinco grupos avaliados. A análise da relação entre a amplitude da onda-b versus intensidade do estímulo luminoso mostrou diminuição da sensibilidade retiniana após a injeção intravítrea do ácido micofenólico nas doses de 0,05, 0,2, 1 e 10 mg. O estudo histológico não mostrou alterações estruturais da retina após a injeção intravítrea de ácido micofenólico nas cinco doses avaliadas. CONCLUSÕES: O ácido micofenólico tem meia-vida de 5 dias e foi detectável no vítreo de coelhos até 29 dias após a injeção intravítrea. A avaliação funcional mostrou que a injeção intravítrea de 0,05 a 10 mg de ácido micofenólico causou diminuição da sensibilidade retiniana. As doses entre 0,005 e 10 mg de ácido micofenólico não provocaram alterações histológicas na área analisada da retina de coelhos.INTRODUCTION: Mycophenolate mofetil is a potent immunomodulatory agent used in the treatment of patients with chronic non-infectious uveitis. However, systemic side effects are the main reason for discontinuation, occurring in up to 20% of patients. Mycophenolic acid is the active form of mycophenolate mofetil and its intraocular delivery may avoid the side effects observed with systemic therapy. However, local side effects in the retina and other ocular structures must be considered. PURPOSE: The aims of this study were to determine the half-life of mycophenolic acid in the rabbit vitreous after intravitreal injection, and to determine the clinical, functional, and morphological retinal effects of the intravitreal injection of five different doses of mycophenolic acid. METHODS: For the pharmacological study, mycophenolic acid 1 mg was injected in the vitreous of 16 New Zealand albino rabbits. Animals were sacrificed at different time points after injections (1, 7, 15, and 30 days) and vitreous and blood samples underwent high performance liquid chromatography. For functional and histological studies, 20 New Zealand albino rabbits were divided in 5 groups of 4 animals each, according to the dose of MPA injected in the vitreous (0.005, 0.05, 0.2, 1, and 10 mg in 0.1 mL of vehicle). As control, contralateral eyes were injected with 0.1 mL of the aqueous vehicle. Electroretinograms were recorded before injection and on days 7, 15, and 30. Slit-lamp examination and indirect fundus ophthalmoscopy were performed before injection and after 30 days. Animals were sacrificed and retinas were analyzed by light microscopy (hematoxylin and eosin). RESULTS: Mycophenolic acid half-life in the rabbit vitreous was 5.0±0.3 days and the drug was detectable in the vitreous for 29 days. Mycophenolic acid was not detected either in the serum or in contralateral eyes. Signs of intraocular inflammation were detected in at least one eye of each group and had no correlation with the dose injected. Electroretinogram analysis did not show signifficant differences on a and b-wave amplitude and implicit time on scotopic and photopic conditions after intravitreal injection. The analysis of the b-wave amplitude versus light intensity curves in the dark-adapted state showed decrease in retinal sensitivity in eyes injected with mycophenolic acid 0.05, 0.2, 1 and 10 mg of the drug. No morphological change was found in any dose tested. CONCLUSION: Mycophenolic acid half-life in the rabbit vitreous is 5 days. Electroretinography shows that intravitreal injection of doses from 0.05 to 10 mg of mycophenolic acid decrease retina sensitivity. Intravitreal injection of doses from 0.005 to 10 mg of mycophenolic acid does not cause histological changes in the analysed area in the rabbit retina
Post-natal longitudinal study of the effects of the exposure of pregnant mice to the smoke of Cannabis sativa on the development and the structure of the offspring retina
No full textObjetivos: Estudos epidemiológicos recentes mostram que o uso de Cannabis sativa (maconha) durante a gravidez é cada vez mais frequente. Estudos experimentais evidenciam que o uso da maconha durante a gestação afeta o desenvolvimento fetal, peso ao nascer e o desenvolvimento infantil. Os receptores canabinoides estão presentes na retina de camundongos desde o nascimento. Os efeitos da exposição de gestantes à droga sobre a saúde fetal, especialmente sobre a retina em desenvolvimento, ainda não são bem compreendidos. Considerando que o período pré-natal é potencialmente sensível no desenvolvimento normal da retina, o objetivo deste estudo foi avaliar se os camundongos nascidos de mães expostas à fumaça da queima da Cannabis inalada durante a gestação apresentaram alterações morfológicas na retina ao longo da vida em comparação aos camundongos cujas mães não foram expostas à fumaça da queima da Cannabis. Métodos: Parâmetros biométricos fetais foram avaliados por ultrassonografia, dopplervelocimetria e testes comportamentais em neonatos e jovens adultos. A exposição das gestantes foi realizada através de um aparato para geração e inalação de fumaça capaz de mimetizar o uso recreacional de Cannabis em humanos. Dez fêmeas grávidas de camundongos BALB/c foram expostas à fumaça da queima de cigarros de Cannabis sativa a partir do 5,5° dia gestacional (DG) (fase pós implantacional) até o 17,5° DG (grupo Cannabis, CAN) e dez fêmeas foram expostas à inalação de ar filtrado (grupo controle, AF). Para avaliar as alterações estruturais in vivo da retina da prole, foram realizadas tomografia de coerência óptica de domínio espectral (Heildelberg Engineering, Alemanha) em 20 animais no 60º dia (camundongo adulto jovem), 120º, 200º e 360º dias pós-natal (DPN) (camundongo idoso) sob sedação. Trinta e sete camundongos de ambos os grupos foram sacrificados nos 20º, 60º ou 360º DPN para estereologia da retina (cálculo do volume fracionário das camadas da retina, volume de cada camada retiniana e volume total da retina) e microscopia de luz. Resultados: Os dados tomográficos mostraram que os animais do grupo CAN apresentaram diminuição de 17% na espessura total da retina no 120º DPN (p=0,005) quando comparados aos animais do grupo AF e essa diferença foi devida à redução de 21% na espessura na retina externa (p < 0,001). Na análise de cada camada da retina, os animais do grupo CAN apresentaram aumento na espessura da camada de segmentos internos e externos dos fotorreceptores em comparação ao grupo AF (p < 0,001). Na análise volumétrica pela estereologia da retina, os animais do grupo CAN apresentaram aumento de 89% do volume da camada de segmentos internos e externos dos fotorreceptores em relação ao grupo AF (p=0,001) e normalização no 360º DPN (p=0,001). Na análise da retina sob microscopia de luz, os animais do grupo CAN apresentaram espessamento de 64% na camada de segmentos internos e externos dos fotorreceptores no 360º DPN em relação ao grupo AF (p=0,041). Conclusão: A exposição materna durante a gestação à fumaça da queima da Cannabis sativa altera o desenvolvimento normal da retina da prole e esse efeito se mantém mesmo na fase adulta dos camundongos. Essas alterações são evidências experimentais de que os indivíduos cujas mães usaram maconha durante a gestação devem ser acompanhados por oftalmologista mais precoce e mais regularmente que os indivíduos cujas mães não usaram maconhaObjectives: Recent epidemiologic studies have shown that the use of Cannabis sativa (marijuana) during pregnancy is increasing. Research into the impact of marijuana use during pregnancy has focused primarily on brain development and cognitive outcomes in the offspring. Cannabinoid receptors are present in the retina in mice since birth. Little is known about the impacts of maternal cannabis use on the retinal development and its potential postnatal consequences. Considering that the pre-natal period is potentially sensitive in the normal development of the retina, the aim of this study is to evaluate if the offspring of pregnant mice exposed to the smoke of Cannabis during pregnancy presents morphologic retinal changes from birth on in comparison to the offspring of pregnant mice that were not exposed to the smoke of the Cannabis during pregnancy. Methods: Fetal biometric parameters were evaluated by ultrasonography, dopplervelocimetry and behavioral tests in neonates and young adults. Twenty pregnant BALB/c mice were exposed (nose-only) daily to either marijuana smoke (10 animals, CAN group) or filtered air (10 animals, FA group) from gestational day 5 to 18. Exposure occurred in a smoke-generating and inhalation apparatus capable of mimicking the use of Cannabis in humans according to dose and exposure. In vivo retinal thickness was assessed by spectral domain optical coherence tomography (SD-OCT; Spectralis, Heidelberg Engineering, Germany) on days 60 (adult young mice), 120, 200, and 360 (old mice) under anesthesia. Fifty seven mice of both groups were sacrificed on days 20, 60, and 360 for stereology of the retina (fractionary volume of the retinal layers, volume of each retinal layer, and of the total volume of retina) and light microscopy. Results: SD-OCT findings showed that the animals of CAN group presented 17% decrease in the total thickness of the retina on day 120 (p=0.005) when compared to animals of FA group and it was secondary to the 21% thinning of the external retina (p=0.001). The analysis of each retinal layer showed that mice of the CAN group presented thickening of the internal and external segments of the photoreceptors in comparison to animals from the FA group (p < 0.001). In the volumetric analyses by retinal stereology, the CAN group presented an 89% increase of the internal and external segments of the photoreceptors on day 60 compared to the FA group (p=0.001) and normalization on day 360 (p=0.001). Light microscopy showed that animals of the CAN group presented 64% thickening of the internal and external segments of the photoreceptors on day 360 compared to group FA (p=0,041). Conclusion: Maternal exposure to the smoke of Cannabis sativa during pregnancy causes structural changes in the retina of the offspring that continue even with the aging of the mouse. These are experimental evidences that suggest that children and young adults born from mothers who used to smoke marijuana during pregnancy may require clinical care earlier and more frequent than the non-exposed populatio
Morphological and electrophysiological study of the effects of the intravitreal injection of mycophenolic acid in rabbits using an experimental model of chronic uveitis
No full textUveítes são inflamações intra-oculares geralmente crônicas e constituem uma das principais causas de cegueira no mundo. Os corticosteroides são a droga de primeira escolha para o tratamento das uveítes não infecciosas, mas muitas vezes há necessidade do uso de outras drogas imunossupressoras. O micofenolato de mofetila (MMF) é um potente imunossupressor administrado por via oral que vem sendo utilizado com sucesso no tratamento das uveítes, mas cujos efeitos colaterais muitas vezes tornam necessária sua suspensão. O MMF é uma pró-droga, que é transformada no fígado em ácido micofenólico (MPA), o imunossupressor ativo. Para minimizar os efeitos colaterais do uso do MPA e permitir que o olho receba uma dose maior da droga, testamos os efeitos da injeção intravítrea do MPA em um modelo de uveíte crônica experimental (UCE) em olhos de coelhos. Os objetivos deste estudo foram: 1) reproduzir um modelo de UCE em coelhos através da injeção intravítrea de M. tuberculosis; 2) estabelecer uma dose segura de MPA a ser injetada no vítreo; e 3) analisar os efeitos morfológicos, clínicos e eletrofisiológicos da injeção intravítrea de MPA em coelhos utilizados como modelo de UCE. O modelo de UCE reproduzido apresentou uma inflamação autolimitada, possuindo um pico de inflamação no 17° dia após a indução da uveíte. As doses de MPA testadas (0,1 e 1mg) não foram toxicas para a retina do coelho. O modelo de UCE recebeu uma injeção intravítrea de 0,1mg de MPA e as análises clinicas demonstraram uma redução na inflamação. As análises realizadas com o eletrorretinograma (ERG) também apontaram uma melhora na inflamação através da recuperação da latência das ondas-a e b (fotópicas e escotópica) e recuperação da amplitude da onda-a (fotópica). As análises morfológicas com HE não apresentaram alterações na estrutura retinia, porem a imunohistoquimica para proteína GFAP evidenciou gliose das células de Müller, sinalizando um processo inflamatório. Concluímos que o modelo de UCE reproduziu uma uveíte anterior semelhante à uveíte causada em humanos e a dose de MPA utilizada apresentou efeitos terapêuticos durante o pico de inflamação, mostrando uma diminuição da inflamação e promovendo a recuperação de fotorreceptores e células bipolares-ON. Este resultado faz das injeções intravítreas de MPA um recurso promissor no tratamento de uveítes. Porém, novos experimentos são necessários para padronizar os resultados encontradosUveitis is an intraocular inflammation usually chronic and a major cause of blindness in the world. Corticosteroids are the first choice drug for treatment of non-infectious uveitis, but other immunosuppressive drugs are usually required. Mycophenolate mofetil is a powerful immunosuppressant orally administered that has been used successfully in the treatment of uveitis, but whose side effects often lead to the suspension of the drug intake. The Mycophenolate mofetil is a prodrug, which isconverted in the liver to mycophenolic acid (MPA), the active immunosuppressant. To minimize side effects of the use of mycophenolic acid and to enable a higher administration dose in the eye, we tested the effects of the intravitreal injection of mycophenolic acid in an experimental model of chronic uveitis (ECU) in rabbit eyes. The objectives of this study were: 1) to reproduce an ECU model in rabbits by intravitreal injection of M. tuberculosis; 2) to establish a safe dose of mycophenolic acid to be injected into the vitreous; and 3) to analyze the morphological, clinical and electrophysiological effects of the intravitreal injection of mycophenolic acid in rabbits used as a model of ECU. The ECU model reproduced showed a self-limiting inflammation, having a peak of inflammation at 17 days after uveitis induction. Both MPA doses we tested (0.1 and 1 mg) were not toxic to the retina. The ECU model received an intravitreal injection of 0.1 mg of MPA and clinical analysis demonstrated a reduction of the inflammation. The electroretinography (ERG) analysis also indicated an improvement in the inflammation process by restoring the latency of the a-wave and b-wave (photopic and scotopic) and by the recovery of the a-wave amplitude (photopic). The morphological analysis with HE showed no changes in the retinal structure, however the immunohistochemistry for GFAP protein showed gliosis of Müller cells, indicating an inflammatory process. We conclude that the ECU model reproduced an anterior uveitis similar to the human uveitis and the MPA dose we used showed therapeutic effects during the inflammation peak, reducing the inflammation and promoting the recovery of photoreceptors and ON bipolar cells. This makes intravitreal injections of MPA a promising resource in the treatment of uveitis. Future studies are necessary to standardize the present finding
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