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Subdiffusion in Membrane Permeation of Small Molecules
No full textCitation: Chipot, C. and Comer, J. Subdiffusion in Membrane Permeation of Small Molecules. Sci. Rep. 6, 35913; doi: 10.1038/srep35913 (2016).Within the solubility–diffusion model of passive membrane permeation of small molecules, translocation of the permeant across the biological membrane is traditionally assumed to obey the Smoluchowski diffusion equation, which is germane for classical diffusion on an inhomogeneous free-energy and diffusivity landscape. This equation, however, cannot accommodate subdiffusive regimes, which have long been recognized in lipid bilayer dynamics, notably in the lateral diffusion of individual lipids. Through extensive biased and unbiased molecular dynamics simulations, we show that one-dimensional translocation of methanol across a pure lipid membrane remains subdiffusive on timescales approaching typical permeation times. Analysis of permeant motion within the lipid bilayer reveals that, in the absence of a net force, the mean squared displacement depends on time as t0.7, in stark contrast with the conventional model, which assumes a strictly linear dependence. We further show that an alternate model using a fractional-derivative generalization of the Smoluchowski equation provides a rigorous framework for describing the motion of the permeant molecule on the pico- to nanosecond timescale. The observed subdiffusive behavior appears to emerge from a crossover between small-scale rattling of the permeant around its present position in the membrane and larger-scale displacements precipitated by the formation of transient voids
Insight into the Properties of Cardiolipin Containing Bilayers from Molecular Dynamics Simulations, Using a Hybrid All-Atom/United-Atom Force Field
No full textReprint Address: Chipot, C (reprint author), Univ Talca, Ctr Bioinformat & Simulac Mol, Fac Ingn Bioinformat, 2 Norte 685,Casilla 721, Talca, Chile.Simulation of three models of cardiolipin (CL) containing membranes using a new set of parameters for tetramyristoyl and tetraoleoyl CLs has been developed in the framework of the united-atom CHARMM27-UA and the all-atom CHARMM36 force fields with the aim of performing molecular dynamics (MD) simulations of cardiolipin-containing mixed-lipid membranes. The new parameters use a hybrid representation of all-atom head groups in conjunction with implicit-hydrogen united-atom (UA) to describe the oleoyl and myristoyl chains of the CLs, in lieu of the fully atomistic description, thereby allowing longer simulations to be undertaken. The physicochemical properties of the bilayers were determined and compared with previously reported data. Furthermore, using tetramyristoyl CL mixed with POPG and POPE lipids, a mitochondrial membrane was simulated. The results presented here show the different behavior of the bilayers as a result of the lipid composition, where the length of the acyl chain and the conformation of the headgroup can be associated with the mitochondrial membrane properties. The new hybrid CL parameters prove to be well suited for the simulation of the molecular structure of CL-containing bilayers and can be extended to other lipid bilayers composed of CLs with different acyl chains or alternate head groups
Reconciling alternate methods for the determination of charge distributions: A probabilistic approach to high-dimensional least-squares approximations
No full textInternational audienceWe propose extensions and improvements of the statistical analysis of distributed multipoles (SADM) algorithm put forth by Chipot et al. in [6] for the derivation of distributed atomic multipoles from the quantum-mechanical electrostatic potential. The method is mathematically extended to general least-squares problems and provides an alternative approximation method in cases where the original least-squares problem is computationally not tractable, either because of its ill-posedness or its high-dimensionality. The solution is approximated employing a Monte Carlo method that takes the average of a random variable defined as the solutions of random small least-squares problems drawn as subsystems of the original problem. The conditions that ensure convergence and consistency of the method are discussed, along with an analysis of the computational cost in specific instances
Toward a more realistic modelisation of biological systems
No full textLa plupart des fonctions énergie potentielle utilisées pour simuler les systèmes biologiques complexes ne traitent qu'implicitement la polarisation électronique et ce, de façon très incomplète. Bien qu'efficaces pour un large éventail d'applications, ces champs de force atteignent rapidement leurs limites dès lors que les effets de polarisation électronique sont importants. Tel est le cas par exemple au site actif des métalloprotéines où l'ion métallique polarise fortement son environnement. Dans cette thèse, j'ai développé une approche basée sur la mécanique quantique pour obtenir des paramètres d'un champ de force polarisable ayant pour composantes des charges, des polarisabilités distribuées d'ordre zéro et un (isotrope) et un potentiel de van der Waals décrit par une fonction de Buckingham. L'énergie d'induction peut être atténuée par une fonction de Tang et Toennies pour décrire l'énergie d'échange-induction. Cette approche a été effectuée avec succès pour l'interaction d'ions avec l'eau et le benzène mais aussi dans le cas d'un dimère d'eau. Une première étude des résultats en dynamique moléculaire montre que les paramètres obtenus en phase gazeuse peuvent se transférer pour les simulations en phase condenséeMost of the energy potential functional used in biological systems only treat electronic polarization implicitely and this, in an incomplete way. Even very effective for many applications, those force fields reach there limits when the polarization effects are important. This is the case, for example, at the active site of metalloproteins where the metallic ion heavily polarizes its environment. We will present a strategy to take into account the polarization through polarizability distributed on atoms obtained by quantum chemical calculations. The interaction energies have been compared with a reference SAPT (\textit{Symmetry Adapted Perturbation Theory}) calculation which permits to expand the interaction in electrostatics, induction and van der Waals contributions. I will present the interaction of ions with water, benzene and also water dimer interactions. Preliminary results in molecular dynamics seems to confirm that gas phase parameters can be transfered to condensed phas
Predictions from First-Principles of Membrane Permeability to Small Molecules: How Useful Are They in Practice?
No full textPredicting from first-principles the rate of passive
permeation
of small molecules across the biological membrane represents a promising
strategy for screening lead compounds upstream in the drug-discovery
and development pipeline. One popular avenue for the estimation of
permeation rates rests on computer simulations in conjunction with
the inhomogeneous solubility–diffusion model, which requires
the determination of the free-energy change and position-dependent
diffusivity of the substrate along the translocation pathway through
the lipid bilayer. In this Perspective, we will clarify the physical
meaning of the membrane permeability inferred from such computer simulations,
and how theoretical predictions actually relate to what is commonly
measured experimentally. We will also examine why these calculations
remain both technically challenging and overly computationally expensive,
which has hitherto precluded their routine use in nonacademic settings.
We finally synopsize possible research directions to meet these challenges,
increase the predictive power of physics-based rates of passive permeation,
and, by ricochet, improve their practical usefulness
Bases moléculaire de l'interaction protéine-protéine lors de la synaptogenèse
No full textLa capacité à déterminer rapidement et avec certitude si la liaison protéine-protéine est suffisamment forte pour avoir une fonction biologique est d'une importance primordiale dans le contexte de la découverte de médicaments in silico et des études fonctionnelles biologiques comme la synaptogénèse. Dans ma thèse, j'ai participé à l'établissement d'un protocole clair et complet utilisant la voie alchimique et géométrique pour les calculs standard de l'énergie libre de liaison absolue, qui reste le seul critère définitif pour estimer quantitativement l'affinité de liaison. J'ai étendu ce protocole aux complexes protéines-protéines dans le contexte de la syndémie COVID-19, contribuant à élucider la stratégie choisie par les variants préoccupants pour augmenter leur contagiosité tout en analysant la base moléculaire responsable de leurs affinités diverses pour ACE2. J'ai également renforcé les bases méthodologiques des calculs standard de l'énergie libre de liaison en démontrant la nécessité de restreintes pour obtenir des estimations précises en comparant la voie géométrique aux stratégies dépourvues de restreintes. De plus, j'ai participé à une exploration systématique méthodologique de la combinaison entre répartition de la masse de l'hydrogène et un pas de temps multiple pour le calcul des forces dans le but d'accélérer les calculs des énergies libres de liaison standard en utilisant l'approche de la voie géométrique. Cette étude a révélé la nécessité d'optimiser les paramètres impliqués dans le Lagrangien étendu de l'algorithme d'échantillonnage amélioré pour garantir la précision tout en améliorant la vitesse par un facteur de trois. Enfin, j'ai appliqué la voie géométrique à des complexes de synaptogenèse, avec la famille des Defective proboscis response (Dpr) et Dpr intercating proteins (DIP). J'ai pu retrouver des affinités correspondant aux données expérimentales avec la précision chimique. Cependant, ces calculs ont révélé la nécessité d'un réglage individuel et ne peuvent pas être réalisés dans l'ensemble de l'interactome Dpr-DIP en un temps raisonnable et sans intervention humaine. J'ai donc eu recours à des approches d'apprentissage automatiques, telles que l'analyse discriminante linéaire et la forêt aléatoire, en raison de leur capacité à traiter de grandes quantités de données et de leur interprétabilité. J'ai classifié avec précision les liaisons faibles et fortes dans cet ensemble de données, ce qui peut être utile dans l'analyse à haut débit. J'ai proposé des descripteurs d'entrée spécifiques, en exploitant les propriétés séquentielles, structurelles et physico-chimiques des protéines. Ces descripteurs d'entrée sont très généraux et pourraient être utilisés pour aborder des problèmes d'interaction entre protéines.The ability to rapidly ascertain with accuracy whether the binding of protein-protein is strong enough to have a biologically relevant function is of paramount importance in the context of in silico drug discovery and biological functional studies like those involve in synaptogenesis. In the thesis, I participated in establishing a clear and comprehensive protocol leveraging the alchemical and geometrical route for standard absolute binding free-energy calculations, which is the only definitive criterion to estimate the binding affinity quantitatively. I extended this protocol to protein-protein complexes in the context of the COVID-19 syndemic, helping to elucidate the strategy the variants of concerns had chosen to increase contagiosity while reasoning on the molecular basis responsible for their diverse affinities for ACE2. I also reinforce the methodological basis of the standard binding free-energy calculations by demonstrating the need for restraint to obtain accurate estimates in comparing restraint-based methods (the geometrical route) and unrestraint strategies. Furthermore, I participate in a methodological systematic exploration of the combination of hydrogen mass repartitioning and multiple time stepping to speed up the calculations of standard binding free energies using the geometrical route approach, revealing the need for carefully tuned hyperparameters involved in the extended Lagrangian of the enhanced sampling algorithm to guarantee accuracy while improving speed by a factor of three. Lastly, I employed the geometrical route on complexes from synaptogenesis, the Defective proboscis extended response (Dpr), and the Dpr interacting proteins (DIP). I could recover experimental binding free-energy matching experimental data up to chemical accuracy. However, these calculations revealed a need for individual tunning and cannot be performed to the full extent of the Dpr-DIP interactome in a reasonable time. I resorted to machine learning approaches, Linear Discriminant Analysis, and Random Forest for their ability to handle large amounts of data and interpretability. I accurately classified weak and strong binders in this dataset, which can be helpful in high-throughput analysis. I proposed specific input features, leveraging sequence, structural, and physicochemical properties. These input features are very general and could be used to tackle protein-interacting problems
Modélisation et calculs d'énergie libre de liaison standard d'objets biologiques complexes
No full textPendant ma thèse, j'ai consacré mes recherches à l'analyse des calculs d'énergie libre de liaison absolue dans des complexes protéine-ligand. J'ai utilisé des approches basées sur la dynamique moléculaire, intégrant des restreintes telles que les itinéraires alchimiques et géométriques. Mon travail comprenait l'étude de trois complexes protéine-ligand distincts, contribuant ainsi à l'évaluation du logiciel BFEE2 pour l'automatisation de ces calculs. En poursuivant mes investigations, j'ai appliqué cette méthodologie aux interactions protéine-protéine, qui impliquent des phénomènes de reconnaissance et d'association plus complexes. J'ai examiné un exemple spécifique : un dimère d'insuline porcine dans lequel la dimérisation était induite par des interactions hydrophobes à l'interface des monomères. Ensuite, j'ai comparé les résultats des estimations d'énergie libre obtenus par calcul avec les données expérimentales correspondantes. Pour approfondir ma compréhension des calculs d'énergie libre de liaison dans les complexes protéine-ligand et protéine-protéine, j'ai réalisé une recherche méthodologique. J'ai évalué la robustesse de la méthode géométrique par rapport à une version simplifiée, où les degrés de liberté supplémentaires étaient maintenus non restreints lors de la séparation physique des partenaires. Après avoir démontré l'exactitude de la méthode géométrique, j'ai élargi son application à la prédiction et à l'évaluation des affinités de liaison des variants du SARS-CoV-2 en interaction avec un récepteur humain et des anticorps. De plus, j'ai exploré des stratégies visant à accélérer les calculs en utilisant l'option MTS disponible dans le module Colvars, avec ou sans l'astuce d'HMR. En ajustant les paramètres de Colvars, j'ai réussi à obtenir une accélération des calculs presque triplée, sans compromettre la précision des calculs d'énergie libre de liaison.During my thesis, I focused my research on analyzing the calculations of absolute binding free energy in protein-ligand complexes. I utilized approaches based on molecular dynamics, incorporating restraints such as alchemical and geometrical routes. My work involved studying three distinct protein-ligand complexes, contributing to the evaluation of the BFEE2 software for automating these calculations. Continuing my investigations, I applied this methodology to protein-protein interactions, which involve more complex recognition and association phenomena. I examined a specific example: a dimer of porcine insulin, where dimerization was induced by hydrophobic interactions at the interface of the monomers. Subsequently, I compared the results of calculated estimates of binding free energy with the corresponding experimental data. To deepen my understanding of binding free energy calculations in protein-ligand and protein-protein complexes, I conducted methodological research. I evaluated the robustness of the geometrical route compared to a simplified version, where additional degrees of freedom remained unrestrained during the physical separation of the partners. After demonstrating the accuracy of the geometrical route, I expanded its application to predict and evaluate the binding affinities of SARS-CoV-2 variants in interaction with a human receptor and antibodies. Additionally, I explored strategies to accelerate the calculations using the MTS option available in the Colvars module, with or without the HMR trick. By adjusting the parameters of Colvars, I achieved an almost threefold acceleration of the calculations without compromising the accuracy of the binding free energy calculations
Determination of membrane permeabilities from first principles
No full textNon UBCUnreviewedAuthor affiliation: University of Illinois at Urbana-ChampaignFacult
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