1,720,970 research outputs found
Going Beyond Counting First Authors in Author Co-citation Analysis
Full text linkThe present study examines one of the fundamental aspects of author co-citation analysis (ACA) - the way co-citation
counts are defined. Co-citation counting provides the data on which all subsequent statistical analyses and mappings
are based, and we compare ACA results based on two different types of co-citation counting - the traditional type that
only counts the first one among a cited work's authors on the one hand and a non-traditional type that takes into
account the first 5 authors of a cited work on the other hand. Results indicate that the picture produced through this non-traditional author co-citation counting contains more coherent author groups and is therefore considerably clearer. However, this picture represents fewer specialties in the research field being studied than that produced through the traditional first-author co-citation counting when the same number of top-ranked authors is selected and analyzed. Reasons for these effects are discussed
VKORC1 et résistance aux antivitamines K : étude par modélisation moléculaire
No full textVKORC1 is an endoplasmic reticulum membrane-resident enzyme, responsible for vitamin K epoxide reduction to vitamin K quinone that activates coagulation factors synthesis. VKORC1 is thus a prominent target of vitamin K agonists (VKAs) in anticoagulant therapies. However, some VKORC1 mutations lead to physiological dysregulation and/or VKAs resistance. No VKORC1 structural data is available, and postulated topological models are based on biochemical and biophysical experimental observations frequently contradicting. Topology of VKORC1 and involvement of cysteines residues (highly conserved in VKORs) in the protein enzymatic mechanism remain unclear. We built an in silico 3D model of the wild-type human VKORC1 (hVKORC1WT) at the atomistic scale. Molecular dynamics simulations of the protein model, carrying all the cysteines residues in their oxidized form (SH), were used for identification of cysteines residues which may plausibly form disulfide bridges. We thus described hVKORC1WT metastable conformations depicting the functionally relevant states of protein. Study of the vitamin K (in epoxide and in reduced forms) recognition by the predicted conformations of hVKORC1WT revealed their reciprocal selectivity. The hVKORC1WT conformations targeted by each vitamin K form were established and their role in the reduction mechanism of this molecule was explained. Using our results, we postulated the comprehensive enzymatic mechanism of hVKORC1WT and we proposed the 3D structure as the VKAs target. Interactions between the predicted target - hVKORC1WT active state - and three different VKAs were characterized. The obtained affinities (free binding energy) were in good correlation with in vivo measured inhibition constants (Ki), thus validating our theoretical predictions. Our protocol developed for hVKORC1WT is suitable for a study of its mutants. Description of the enzymatic mechanisms of mutated hVKORC1 will lead to understanding of the modified reductase activity or/and to explaining of its resistance to VKAs. Such data are crucial for the development of novel strategies in the design of a new generation of inhibitors overcoming VKAs resistance. Our concept and the established in silico protocol can be extended to analysis of mammalian VKORs and other oxidoreductases family proteins.VKORC1 est une enzyme membranaire du réticulum endoplasmique, responsable de la réduction de la vitamine K époxyde en vitamine K quinone, activant la synthèse des facteurs de coagulation. VKORC1 constitue ainsi une cible thérapeutique privilégiée des anticoagulants de type anti-vitamine K (AVKs). Cependant, certaines mutations de VKORC1 induisent une dérégulation physiologique et/ou une résistance aux AVKs. En l’absence de données structurales, plusieurs modèles topologiques de VKORC1 ont été proposés à partir des données biochimiques et biophysiques, fréquemment contradictoires. La topologie de VKORC1 ainsi que l'implication des résidus de cystéine (strictement conservés chez toutes les VKORs) dans le mécanisme enzymatique de la protéine restent incertaines. Nous avons construit, par des méthodes in silico, un modèle 3D de la VKORC1 humaine sauvage (hVKORC1WT) à l'échelle atomique. Des simulations de dynamique moléculaire de la protéine, en considérant tous les résidus de cystéine sous leur forme oxydée (SH), nous ont permis d'identifier les résidus de cystéine les plus susceptibles de former des ponts disulfures. Nous avons par conséquent décrit les conformations métastables de hVKORC1WT mimant les états fonctionnels de la protéine. L’étude de la reconnaissance des formes époxyde et réduites de la vitamine K par les conformations prédites de hVKORC1WT a mis en évidence leur sélectivité réciproque. Les conformations de hVKORC1WT ciblées par chaque forme de la vitamine K et leur rôle dans le mécanisme de réduction de la molécule ont ainsi été caractérisés. Nous avons postulé à partir de ces résultats le mécanisme enzymatique détaillé de hVKORC1WT et proposé la structure-cible des AVKs. Les interactions entre la cible prédite - hVKORC1WT à l'état actif - et trois AVKs différents ont été décrites en termes d’énergie libre de liaison. Ces résultats ont été corrélés avec les constantes d'inhibition mesurées in vivo, validant nos prédictions théoriques. Notre protocole, développé pour hVKORC1WT, est applicable aux formes mutées de l’enzyme. Il permettra la description des mécanismes modifiant l'activité réductase de hVKORC1 et/ou provoquant une résistance aux AVKs. Cette description ouvre la voie à la conception d'une nouvelle génération d'inhibiteurs surmontant les résistances aux AVKs. Notre concept et le protocole établi pour l’étude de hVKORC1 peuvent être étendus à l'analyse des VKORs mammaliennes et aux autres enzymes de la famille des oxydoréductases
VKORC1 and vitamin K agonists resistance : a molecular modelling study
No full textVKORC1 est une enzyme membranaire du réticulum endoplasmique, responsable de la réduction de la vitamine K époxyde en vitamine K quinone, activant la synthèse des facteurs de coagulation. VKORC1 constitue ainsi une cible thérapeutique privilégiée des anticoagulants de type anti-vitamine K (AVKs). Cependant, certaines mutations de VKORC1 induisent une dérégulation physiologique et/ou une résistance aux AVKs. En l’absence de données structurales, plusieurs modèles topologiques de VKORC1 ont été proposés à partir des données biochimiques et biophysiques, fréquemment contradictoires. La topologie de VKORC1 ainsi que l'implication des résidus de cystéine (strictement conservés chez toutes les VKORs) dans le mécanisme enzymatique de la protéine restent incertaines. Nous avons construit, par des méthodes in silico, un modèle 3D de la VKORC1 humaine sauvage (hVKORC1WT) à l'échelle atomique. Des simulations de dynamique moléculaire de la protéine, en considérant tous les résidus de cystéine sous leur forme oxydée (SH), nous ont permis d'identifier les résidus de cystéine les plus susceptibles de former des ponts disulfures. Nous avons par conséquent décrit les conformations métastables de hVKORC1WT mimant les états fonctionnels de la protéine. L’étude de la reconnaissance des formes époxyde et réduites de la vitamine K par les conformations prédites de hVKORC1WT a mis en évidence leur sélectivité réciproque. Les conformations de hVKORC1WT ciblées par chaque forme de la vitamine K et leur rôle dans le mécanisme de réduction de la molécule ont ainsi été caractérisés. Nous avons postulé à partir de ces résultats le mécanisme enzymatique détaillé de hVKORC1WT et proposé la structure-cible des AVKs. Les interactions entre la cible prédite - hVKORC1WT à l'état actif - et trois AVKs différents ont été décrites en termes d’énergie libre de liaison. Ces résultats ont été corrélés avec les constantes d'inhibition mesurées in vivo, validant nos prédictions théoriques. Notre protocole, développé pour hVKORC1WT, est applicable aux formes mutées de l’enzyme. Il permettra la description des mécanismes modifiant l'activité réductase de hVKORC1 et/ou provoquant une résistance aux AVKs. Cette description ouvre la voie à la conception d'une nouvelle génération d'inhibiteurs surmontant les résistances aux AVKs. Notre concept et le protocole établi pour l’étude de hVKORC1 peuvent être étendus à l'analyse des VKORs mammaliennes et aux autres enzymes de la famille des oxydoréductases.VKORC1 is an endoplasmic reticulum membrane-resident enzyme, responsible for vitamin K epoxide reduction to vitamin K quinone that activates coagulation factors synthesis. VKORC1 is thus a prominent target of vitamin K agonists (VKAs) in anticoagulant therapies. However, some VKORC1 mutations lead to physiological dysregulation and/or VKAs resistance. No VKORC1 structural data is available, and postulated topological models are based on biochemical and biophysical experimental observations frequently contradicting. Topology of VKORC1 and involvement of cysteines residues (highly conserved in VKORs) in the protein enzymatic mechanism remain unclear. We built an in silico 3D model of the wild-type human VKORC1 (hVKORC1WT) at the atomistic scale. Molecular dynamics simulations of the protein model, carrying all the cysteines residues in their oxidized form (SH), were used for identification of cysteines residues which may plausibly form disulfide bridges. We thus described hVKORC1WT metastable conformations depicting the functionally relevant states of protein. Study of the vitamin K (in epoxide and in reduced forms) recognition by the predicted conformations of hVKORC1WT revealed their reciprocal selectivity. The hVKORC1WT conformations targeted by each vitamin K form were established and their role in the reduction mechanism of this molecule was explained. Using our results, we postulated the comprehensive enzymatic mechanism of hVKORC1WT and we proposed the 3D structure as the VKAs target. Interactions between the predicted target - hVKORC1WT active state - and three different VKAs were characterized. The obtained affinities (free binding energy) were in good correlation with in vivo measured inhibition constants (Ki), thus validating our theoretical predictions. Our protocol developed for hVKORC1WT is suitable for a study of its mutants. Description of the enzymatic mechanisms of mutated hVKORC1 will lead to understanding of the modified reductase activity or/and to explaining of its resistance to VKAs. Such data are crucial for the development of novel strategies in the design of a new generation of inhibitors overcoming VKAs resistance. Our concept and the established in silico protocol can be extended to analysis of mammalian VKORs and other oxidoreductases family proteins
VKORC1 et résistance aux antivitamines K : étude par modélisation moléculaire
No full textVKORC1 is an endoplasmic reticulum membrane-resident enzyme, responsible for vitamin K epoxide reduction to vitamin K quinone that activates coagulation factors synthesis. VKORC1 is thus a prominent target of vitamin K agonists (VKAs) in anticoagulant therapies. However, some VKORC1 mutations lead to physiological dysregulation and/or VKAs resistance. No VKORC1 structural data is available, and postulated topological models are based on biochemical and biophysical experimental observations frequently contradicting. Topology of VKORC1 and involvement of cysteines residues (highly conserved in VKORs) in the protein enzymatic mechanism remain unclear. We built an in silico 3D model of the wild-type human VKORC1 (hVKORC1WT) at the atomistic scale. Molecular dynamics simulations of the protein model, carrying all the cysteines residues in their oxidized form (SH), were used for identification of cysteines residues which may plausibly form disulfide bridges. We thus described hVKORC1WT metastable conformations depicting the functionally relevant states of protein. Study of the vitamin K (in epoxide and in reduced forms) recognition by the predicted conformations of hVKORC1WT revealed their reciprocal selectivity. The hVKORC1WT conformations targeted by each vitamin K form were established and their role in the reduction mechanism of this molecule was explained. Using our results, we postulated the comprehensive enzymatic mechanism of hVKORC1WT and we proposed the 3D structure as the VKAs target. Interactions between the predicted target - hVKORC1WT active state - and three different VKAs were characterized. The obtained affinities (free binding energy) were in good correlation with in vivo measured inhibition constants (Ki), thus validating our theoretical predictions. Our protocol developed for hVKORC1WT is suitable for a study of its mutants. Description of the enzymatic mechanisms of mutated hVKORC1 will lead to understanding of the modified reductase activity or/and to explaining of its resistance to VKAs. Such data are crucial for the development of novel strategies in the design of a new generation of inhibitors overcoming VKAs resistance. Our concept and the established in silico protocol can be extended to analysis of mammalian VKORs and other oxidoreductases family proteins.VKORC1 est une enzyme membranaire du réticulum endoplasmique, responsable de la réduction de la vitamine K époxyde en vitamine K quinone, activant la synthèse des facteurs de coagulation. VKORC1 constitue ainsi une cible thérapeutique privilégiée des anticoagulants de type anti-vitamine K (AVKs). Cependant, certaines mutations de VKORC1 induisent une dérégulation physiologique et/ou une résistance aux AVKs. En l’absence de données structurales, plusieurs modèles topologiques de VKORC1 ont été proposés à partir des données biochimiques et biophysiques, fréquemment contradictoires. La topologie de VKORC1 ainsi que l'implication des résidus de cystéine (strictement conservés chez toutes les VKORs) dans le mécanisme enzymatique de la protéine restent incertaines. Nous avons construit, par des méthodes in silico, un modèle 3D de la VKORC1 humaine sauvage (hVKORC1WT) à l'échelle atomique. Des simulations de dynamique moléculaire de la protéine, en considérant tous les résidus de cystéine sous leur forme oxydée (SH), nous ont permis d'identifier les résidus de cystéine les plus susceptibles de former des ponts disulfures. Nous avons par conséquent décrit les conformations métastables de hVKORC1WT mimant les états fonctionnels de la protéine. L’étude de la reconnaissance des formes époxyde et réduites de la vitamine K par les conformations prédites de hVKORC1WT a mis en évidence leur sélectivité réciproque. Les conformations de hVKORC1WT ciblées par chaque forme de la vitamine K et leur rôle dans le mécanisme de réduction de la molécule ont ainsi été caractérisés. Nous avons postulé à partir de ces résultats le mécanisme enzymatique détaillé de hVKORC1WT et proposé la structure-cible des AVKs. Les interactions entre la cible prédite - hVKORC1WT à l'état actif - et trois AVKs différents ont été décrites en termes d’énergie libre de liaison. Ces résultats ont été corrélés avec les constantes d'inhibition mesurées in vivo, validant nos prédictions théoriques. Notre protocole, développé pour hVKORC1WT, est applicable aux formes mutées de l’enzyme. Il permettra la description des mécanismes modifiant l'activité réductase de hVKORC1 et/ou provoquant une résistance aux AVKs. Cette description ouvre la voie à la conception d'une nouvelle génération d'inhibiteurs surmontant les résistances aux AVKs. Notre concept et le protocole établi pour l’étude de hVKORC1 peuvent être étendus à l'analyse des VKORs mammaliennes et aux autres enzymes de la famille des oxydoréductases
Variations on the Author
Full text link“Variations on the Author” discusses two of Eduardo Coutinho’s recent films (Um Dia na Vida, from 2010, and Últimas Conversas, posthumously released in 2015) and their contribution to the general question of documentary authorship. The director’s filmography is characterized by a consistent yet self-effacing form of authorial self-inscription: Coutinho often features as an interviewer that rather than express opinions propels discourses; an interviewer that is good at listening. This mode of self-inscription characterizes him as an author who is not expressive but who is nonetheless markedly present on the screen. In Um Dia na Vida, however, Coutinho is completely absent form the image, while Últimas Conversas, on the contrary, includes a confessional prologue that moves the director from the margins to the center of his films. This article examines the ways in which these works stand out in the filmography of a director who offers new insights into the notion of cinematic authorship
Structural mechanism of anticoagulant rodenticides resistances: Identification of a hydrophobic cluster responsible for the affinity between inhibitors and the target protein
No full textInternational audienc
Appropriate Similarity Measures for Author Cocitation Analysis
Full text linkWe provide a number of new insights into the methodological discussion about author cocitation analysis. We first argue that the use of the Pearson correlation for measuring the similarity between authors’ cocitation profiles is not very satisfactory. We then discuss what kind of similarity measures may be used as an alternative to the Pearson correlation. We consider three similarity measures in particular. One is the well-known cosine. The other two similarity measures have not been used before in the bibliometric literature. Finally, we show by means of an example that our findings have a high practical relevance.information science;Pearson correlation;cosine;similarity measure;author cocitation analysis
Leptospires and vitamin K : Identification and characterisation of new virulence mechanisms
No full textLa leptospirose est une zoonose bactérienne re-émergente ubiquitaire causée par un spirochète appartenant au genre Leptospira. Son cycle épidémiologique est complexe faisant intervenir l’Homme en tant qu’hôte accidentel. Elle entraine des répercussions significatives aussi bien chez les humains que chez les animaux. Endémique surtout dans les régions tropicales et intertropicales, de plus en plus de cas sont rapportés dans les pays développés. Elle touche près d’un million de personnes par an mais son incidence réelle reste sous-estimée au regard du polymorphisme de son tableau clinique allant d’un syndrome fébrile anictérique observé dans la grande majorité des cas à des défaillances multiviscérales potentiellement mortelles. La mise en place de moyens de diagnostics de certitude rapides et fiables, de prise en charge des patients et d’élaboration de vaccin optimal sont des aspects fondamentaux à améliorer. Le traitement de la maladie repose sur l’administration de nombreux antibiotiques dont l’efficacité dans les cas graves est sujette à une prescription précoce. De plus, face à la recrudescence des problèmes d’antibiorésistance devenant de nos jours un véritable problème de santé publique, il apparaît donc fondamental de disposer de moyens alternatifs d’autant plus que la grande diversité de souches bactériennes complexifie d’avantage la compréhension de leurs mécanismes de virulence. Dans cette perspective, une analyse du génome de L. interrogans a montré l’existence d’un gène, VKOR, très proche du gène VKORC1 retrouvé chez les mammifères et impliqué dans le cycle de la vitamine K. La VKORC1 joue un rôle dans le repliement des protéines et est inhibée par les anticoagulants antivitamines K (AVK) chez les mammifères et certaines bactéries. Chez les leptospires, elle pourrait être impliquée dans la formation de ponts disulfures indispensables à leur motilité et à leur virulence. Nous avons dans un premier temps montré par analyse d’alignement de séquences la présence de la VKOR dans tout le genre Leptospira avec une certaine variabilité suivant la souche de leptospires. En l’absence de données structurales, nous avons construit, par des méthodes in silico, un modèle 3D de la VKOR à l'échelle atomique. Des simulations de dynamique moléculaire de la protéine ont permis d’identifier les substrats potentiels de la VKOR, les résidus de cystéine les plus susceptibles de former des ponts disulfures, ainsi que ceux qui contribuaient fortement aux interactions. Dans un second temps, nous avons mis au point un protocole qui pourra servir à la caractérisation de l’activité enzymatique de la VKOR des leptospires, à partir de la VKORC1 des mammifères. Celui-ci est basé sur le système redox combinant le réducteur NADPH et les protéines Thioredoxin reductase (TrxR) et Thioredoxin1 (Trx). Partant du postulat que l’inhibition de la VKOR pourrait avoir des répercussions sur la motilité des leptospires, nous avons mis au point une méthode de reconstitution de trajectoires basée sur la vidéomicroscopie et l’implémentation d’un script Python afin de suivre le comportement motile des leptospires en présence d’inhibiteurs de la VKOR. Deux études de terrain sur le portage leptospirosique de campagnols terrestres (Arvicola terrestris) dans le Puy-de-Dôme et de rats bruns (Rattus norvegicus) à Lyon et Bordeaux ont permis l’acquisition de nouvelles souches bactériennes pour les tests d’application de notre méthode. Ces deux études ont permis d’évaluer le risque potentiel de transmission de la leptospirose de ces rongeurs à l’homme dans les zones étudiées. Le but principal de nos travaux étant de mettre en évidence de nouveaux marqueurs génétiques potentiels des leptospires, cette étude ouvre la voie à une nouvelle cible thérapeutique inhibable par les anticoagulants antivitamines K.Leptospirosis is a re-emerging bacterial zoonosis that is widely distributed, caused by a spirochete belonging to the genus Leptospira. Its epidemiological cycle is complex, involving humans as accidental hosts. This disease has a significant impact on both humans and animals. Endemic mainly in tropical and intertropical regions, an increasing number of cases are being reported in developed countries. It affects almost one million people annually, yet its true incidence is underestimated due to the polymorphism of its clinical presentation. This ranges from the anicteric febrile syndrome observed in the majority of cases to potentially fatal multivisceral failures. The implementation of rapid and trustworthy diagnostics, patient management, and the development of optimal vaccines are fundamental aspects that need to be improved. Treatment of the ailment relies on administering a broad spectrum of antibiotics, whose effectiveness in severe cases hinges on early prescription. Furthermore, due to the growing concern surrounding antibiotic resistance as a significant public health issue, it is imperative to have alternative approaches readily available. This is particularly crucial considering the vast range of bacterial strains, which further complicates the comprehension of their virulence mechanisms. With this in mind, an examination of the L. interrogans genome revealed the existence of a gene, VKOR, very similar to the mammalian VKORC1 gene, which is involved in the vitamin K cycle. VKORC1 plays a role in protein folding and is inhibited by antivitamin K (AVK) anticoagulants in mammals and select bacteria. In leptospires, VKOR may be involved in the formation of disulphide bridges, which are essential for motility and virulence. We initiated our study by conducting a sequence alignment analysis to demonstrate VKOR's presence across the Leptospira genus, with some variations depending on the leptospires' strain. Absence of structural data led us to employ in silico techniques to generate a 3D model of VKOR at the atomic level. We then utilized molecular dynamics simulations to identify potential substrates of VKOR, select cysteine residues most likely to form disulphide bridges, and determine those that contribute significantly to the interactions. Secondly, we have developed a protocol for characterising the enzymatic activity of leptospiral VKOR using mammalian VKORC1 as a model. This is based on the redox system which combines the reductant NADPH with the proteins Thioredoxin reductase (TrxR) and Thioredoxin1 (Trx). Based on the hypothesis that VKOR inhibition could have repercussions on the motility of leptospires, we have created a trajectory reconstruction technique employing videomicroscopy and a Python script to observe the motile conduct of leptospires in the presence of VKOR inhibitors. Two field studies on the carriage of leptospirosis in ground voles (Arvicola terrestris) in Puy-de-Dôme and brown rats (Rattus norvegicus) in Lyon and Bordeaux enabled us to acquire new bacterial strains suitable for testing the efficacy of our method. These studies facilitated an evaluation of the potential risk for leptospirosis transmission from these rodents to humans in the respective study areas. As the main aim of our research is to identify potential new genetic markers for leptospires, this study opens the way to a new therapeutic target that can be inhibited by antivitamin K anticoagulants
Dispelling the Myths Behind First-author Citation Counts
Full text linkWe conducted a full-scale evaluative citation analysis study of scholars in the XML research field to explore just how different from each other author rankings resulting from different citation counting methods actually are, and to demonstrate the capability of emerging data and tools on the Web in supporting more realistic citation counting methods. Our results contest some common arguments for the continued
use of first-author citation counts in the evaluation of scholars, such as high correlations between author rankings by first-author citation counts and other citation
counting methods, and high costs of using more realistic citation counting methods that are not well-supported by the ISI databases. It is argued that increasingly available digital full text research papers make it possible for citation analysis studies to go beyond what the ISI databases have directly supported and to employ more
sophisticated methods
- …
