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Clonality analysis of blood-derived cells in healthy females : evidence for age-dependent increase in clonal hematopoiesis
Full text linkMémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal
Caractérisation de l'inactivation du chromosome X chez l'humain à la naissance : distribution et transmission des ratios d'inactivation
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Genetic-epidemiologic analysis of X-inactivation skewing in human females : suggestive evidence for two distinct traits
Full text linkThèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal
Évaluation des déterminants génétiques héréditaires et acquis de la formule sanguine complète en contexte de vieillissement
Full text linkLes facteurs régulant l’hématopoïèse en contexte de vieillissement s’avèrent incomplètement compris.
Nous avons étudié les déterminants de la variabilité des traits de la formule sanguine complète dans une cohorte de 2996 femmes apparentées et non-apparentées d’ascendance française du Québec âgées de 55 à 101 ans. Les déterminants héréditaires ont été évalués par étude d’association pan-génomique. Des facteurs acquis, incluant comorbidités et hématopoïèse clonale, ont aussi été évalués. Des analyses multivariées ont été réalisées avec des modèles linéaires mixtes généralisés.
Nous avons identifié des variants dans la région de GSDMA et PSMD3-CSF3 significativement associés au décompte de neutrophiles et un polymorphisme intronique à ARHGEF3 associé au décompte plaquettaire. L’effet de certains variants diminuait avec l’âge. Avec l’âge, les décomptes de neutrophiles et monocytes augmentaient tandis que le décompte des lymphocytes décroissait. Les valeurs de neutrophiles (4,1x109/L vs 3,83x109/L, valeur-p <0,001), monocytes (0,50x109/L vs 0,45x109/L, valeur-p <0,001) et plaquettes (259x109/L vs 243x109/L, valeur-p <0,001) étaient augmentées lors de comorbidités cardiométaboliques (maladie coronarienne, hypertension, diabète, dyslipidémie). L’hématopoïèse clonale ne modifiait pas les décomptes.
En conclusion, nous identifions des déterminants génétiques héréditaires contribuant à la variabilité des décomptes cellulaires sanguins dans une cohorte vieillissante. De plus, le vieillissement est associé à des niveaux accrus de neutrophiles et monocytes et une diminution des lymphocytes indiquant un biais myéloïde, lequel est majoré lors de comorbidités métaboliques. L’hématopoïèse clonale ne contribue pas à ce biais myéloïde. Ces résultats supportent le fait que des facteurs extrinsèques, possiblement via un effet inflammatoire, promeuvent le biais myéloïde relié à l’âge.Our understanding of the factors regulating peripheral blood cell traits in the setting of aging
remains incomplete.
We investigated the determinants underlying blood cell trait variability in a cohort of 2996 related
and unrelated women of French ancestry from Québec aged 55 to 101 years. We performed a
genome-wide association study to assess for genetic variants. We also assessed the impact of
acquired factors such as chronic comorbidities and clonal hematopoiesis. Multivariate analyses
were subsequently performed using generalized linear mixed models.
We identify variants in the region of GSDMA and PSMD3-CSF3 that meet genome-wide
requirements for neutrophil counts and a variant intronic to ARHGEF3 for platelet counts. With
aging, the effect of certain variants decreased. Aging was associated with increasing neutrophil
and monocyte counts and decreasing lymphocyte counts. We also document that individuals with
cardiometabolic comorbidities (diabetes, coronary heart disease, hypertension and dyslipidemia)
exhibit significantly higher neutrophil (4.1x109/L vs 3.83x109/L, p-value <0.001), monocyte
(0.50x109/L vs 0.45x109/L p-value <0.001), and platelet (259x109/L vs 243x109/L, p-value <0.001)
counts. Clonal hematopoiesis did not contribute significantly to these traits.
In conclusion, germline variants related to GSDMA and PSMD3-CSF3 contribute to neutrophil
counts and a SNP intronic to ARHGEF3 contributes to platelet counts. Aging is associated with a
myeloid shift with increased levels of neutrophils and monocytes, and reduced lymphocyte
counts. This myeloid-biased skewing is further increased with cardiometabolic comorbidities.
Clonal hematopoiesis does not contribute to this phenomenon. These findings support that cellextrinsic
factors may contribute to the myeloid shift possibly through low-grade inflammation
Caractérisation de l'inactivation du chromosome X chez l'humain à la naissance : distribution et transmission des ratios d'inactivation
Full text linkMémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal
Genetic-epidemiologic analysis of X-inactivation skewing in human females : suggestive evidence for two distinct traits
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Étiologie du biais de l'inactivation du chromosome X (ICX) dans les cellules sanguines des femmes vieillissantes : sélection hémizygote et acquisition de mutations somatiques
Full text linkLes cellules souches hématopoïétiques (CSH) assurent une production constante des cellules
sanguines tout au long de la vie, mais sont vulnérables à l’acquisition de mutations pouvant
mener à une transformation maligne. Les mutations qui confèrent un avantage de croissance
entraîneront une prolifération clonale. L’étude de la clonalité est centrale à la compréhension
de ces phénomènes. Historiquement, l’analyse de la clonalité a été possible grâce au principe
de l’inactivation du chromosome X (ICX) chez les femmes qui entraîne la création de deux
populations cellulaires, celle avec le X-paternel actif et celle avec le X-maternel actif. Une
déviation (biais) de la proportion théorique de 1 :1 entre ces deux populations peut supposer
une dominance clonale.
Nous avons démontré un biais significatif de l’ICX chez les femmes avec l’âge. Ce
phénomène peut être expliqué par plusieurs causes dont la sélection hémizygote (un des deux
X possède des allèles plus forts que l’autre) et l’acquisition de mutations dans une CSH.
Nous posons l’hypothèse que ces deux phénomènes coexistent et peuvent être distingués par
une approche génomique.
Nous avons recruté une cohorte de 2996 femmes canadiennes-françaises âgées entre 37 et
101 ans composée de 2172 individus issus de 321 familles et de 824 individus non
apparentés. Deux tissus biologiques ont été recueillis : le sang périphérique (PMN,
monocytes, lymphocytes T, lymphocytes B) et des cellules buccales. Le ratio de l’ICX a été
déterminé par la méthode HUMARA, l’analyse de gènes associés à l’hématopoïèse clonale
(19 gènes) a été faite par la méthode de séquençage NGS, et la cohorte a été génotypée à
700 625 loci polymorphiques de l’ADN (SNP). Des analyses bioinformatiques ont été
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appliquées pour étudier la contribution génétique au biais de l’ICX. Nous démontrons que :
(i) le biais de l’ICX est plus prévalent dans les cellules sanguines par rapport aux cellules
épithéliales et maximal dans les cellules myéloïdes; (ii) le biais augmente avec l’âge
seulement dans les cellules sanguines et que cette influence est plus marquée pour les
neutrophiles; (iii) la concordance du biais est très importante pour les différents types
cellulaires sanguins, suggérant un mécanisme opérant au niveau de la CSH ; (iv) il y a une
composante héréditaire liée au biais de l’ICX; (v) la présence de mutations acquises (TET2,
DNMT3A, etc.) explique seulement une partie du biais ; (vi) à l’aide d’analyses par liaison
génétique la présence d’une région sur le chromosome X à Xq21 (LOD score 4.9) qui est
associée au biais des lymphocytes T et une autre sur le chromosome 1 à 1q21 (LOD score
6) qui est associée au biais des neutrophiles.
Nous avons départagé la contribution liée à l’acquisition de mutations somatiques et identifié
pour la première fois des régions liées à une prédisposition génétique. Nos travaux se
poursuivront d’une part par l’analyse de gènes candidats dans les régions identifiées, et
d’autre part nous tenterons d’identifier les cibles génétiques qui confèrent un potentiel de
transformation maligne en utilisant une approche basée sur l’analyse du méthylome, de
l’hydroxyméthylome et du transcriptome que nous venons de valider.
Notre étude démontre la complexité de l’adaptation de l’hématopoïèse au vieillissement et
ouvre des portes sur l’identification de facteurs prédisposant aux cancers hématologiques.Hematopoietic stem cells (HSC) ensure a constant lifelong production of blood cells, but are
vulnerable to acquisition of mutations, which may lead to malignant transformation.
Mutations that confer a growth advantage will lead to clonal derivation of cells. The study
of clonality is central to the understanding of hematopoiesis adaptation to aging. Historically,
the first clonality assays were based on the principle of X-chromosome inactivation (XCI)
in women. Women are mosaics with half the cells with the paternal X active and the other
half with the maternal one. A skewing from the theoretical 1:1 ratio between these two
populations of cells could infer clonal derivation of cells.
More than 20 years ago, our team demonstrated, through analysis of (XCI) in women, that
skewing increases with age. This intriguing phenomenon can be explained by several
etiology including hemizygous selection (one of the 2 Xs has stronger alleles) or the
acquisition of mutations giving a growth advantage. The first etiology is genetically
predetermined and the second, acquired in somatic cells of bone marrow. We hypothesize
that these two phenomena coexist and can be distinguished with a genomic approach.
To test our hypothesis, we investigated skewing in a cohort of 2996 French-Canadian women
aged 37 to 101 comprised of 2172 related individuals from 321 families and 824 unrelated
individuals. We analyzed XCI ratios at the HUMARA locus in epithelial cells, neutrophils,
T-cells, monocytes, B-lymphocytes. We genotyped the cohort for clonal hematopoiesis and
looked for germline heritable components by genome wide association studies and linkage
analyses. We document that skewing was more prevalent in blood cells than in epithelial
cells, and maximal in myeloid cells. Skewing increases with age only in blood cells. Intra-
vi -
individual correlation of skewing blood cell types was strongly correlated, suggesting
selection influences operating at the HSC. Sibship analyses demonstrated heritability which
was strongest when parental origin of skewing was taken into account. Clonal hematopoiesis
accounted only for a small proportion of the skewing trait but its importance increased in the
very old. Linkage analysis identified a region at Xq21 for skewing occurring in T-cells (LOD
score 4.9) suggesting a hemizygous cell selection influence. We also identified a region at
1q21 for skewing in neutrophils (LOD score 6) suggesting a gene-gene interaction with Xlinked
genes.
We have demonstrated that age-associated skewing is a complex trait caused in part by
acquired mutations and genetic predisposition variants. We will pursue our investigation
using a candidate gene approach in the two identified regions and will try to identify genetic
targets of oncogenic potential by a method based on analysis of the methylome,
hydroxymethylome and transcriptome that was have validated in this cohort.
This thesis demonstrates the complexity of the adaptation mechanisms of hematopoiesis to
aging and set the stage to identification of factors predisposing to hematological cancers
Going Beyond Counting First Authors in Author Co-citation Analysis
Full text linkThe present study examines one of the fundamental aspects of author co-citation analysis (ACA) - the way co-citation
counts are defined. Co-citation counting provides the data on which all subsequent statistical analyses and mappings
are based, and we compare ACA results based on two different types of co-citation counting - the traditional type that
only counts the first one among a cited work's authors on the one hand and a non-traditional type that takes into
account the first 5 authors of a cited work on the other hand. Results indicate that the picture produced through this non-traditional author co-citation counting contains more coherent author groups and is therefore considerably clearer. However, this picture represents fewer specialties in the research field being studied than that produced through the traditional first-author co-citation counting when the same number of top-ranked authors is selected and analyzed. Reasons for these effects are discussed
Variations on the Author
Full text link“Variations on the Author” discusses two of Eduardo Coutinho’s recent films (Um Dia na Vida, from 2010, and Últimas Conversas, posthumously released in 2015) and their contribution to the general question of documentary authorship. The director’s filmography is characterized by a consistent yet self-effacing form of authorial self-inscription: Coutinho often features as an interviewer that rather than express opinions propels discourses; an interviewer that is good at listening. This mode of self-inscription characterizes him as an author who is not expressive but who is nonetheless markedly present on the screen. In Um Dia na Vida, however, Coutinho is completely absent form the image, while Últimas Conversas, on the contrary, includes a confessional prologue that moves the director from the margins to the center of his films. This article examines the ways in which these works stand out in the filmography of a director who offers new insights into the notion of cinematic authorship
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