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Design, synthesis and biological evaluation of novel anticancer agents able to target the hBAG3 protein
No full textIn questo progetto di Dottorato Industriale sono stati sintetizzati e caratterizzati nuovi agenti antitumorali in grado di inibire le interazioni tra la proteina BAG3 (BCL-2 associated athanogene) e il suo co-chaperone HSP70 (70-kilodalton Heat Shock Protein). BAG3 è un target di enorme rilievo nella ricerca su nuovi chemioterapici in quanto è una proteina sovra-espressa in molti tipi di cellule tumorali e le sue funzioni anti-apoptotiche portano allo sviluppo di farmacoresistenza. Nuovi derivati sono stati progettati e sintetizzati partendo dal composto 1a (Fig. 1), un hit compound riportato in letteratura (Terracciano S. et al. Chem. Comm., 2018, 54, 7613) in grado di legarsi selettivamente al “BAG domain” di BAG3, modulandone l’attività e impedendone l’interazione con HSP70.
Al fine di ottimizzare l’affinità di legame per BAG3, sono state introdotte modifiche sia sulle posizioni 5 e 3, sia sul nucleo del 2,4-tiazolidindione:
• In posizione 5 il doppio legame è stato sia ridotto che metilato e l’anello catecolico è stato ampiamento esplorato con sistemi aromatici diversamente sostituiti.
• In posizione 3 sono stati introdotti sostituenti variamente ingombrati in α al carbonile e la funzione esterea è stata sostituita con ammidi e altri gruppi funzionali come lattoni ed eteri.
• Il “core” (2,4-tiazolidindione) è stato sostituito con diversi nuclei, tra cui l’isochinolina, il tiazolo e alcune idantoine.
I composti sono stati testati per determinare la loro affinità di legame per BAG3 e la loro citotossicità, da soli e in combinazione con un cocktail di chemioterapici per valutarne i possibili effetti sinergici.
Nell’ultima fase del progetto, le informazioni di SAR raccolte sono state sfruttate per la progettazione e la sintesi di tre PROTAC (Proteolysis Targeting Chimera) diretti contro BAG3. I PROTAC sono molecole bivalenti formate da un ligando per la proteina target (BAG3) connesso da un apposito linker ad un ligando per l’E3 ligasi di interesse. Il loro meccanismo d’azione prevede la formazione di un complesso terziario, il quale favorisce l’ubiquitinazione della proteina target e il successivo riconoscimento e degradazione da parte del proteasoma. In mancanza di una struttura cristallina a raggi X del BAG3 umano, gli studi SAR ottenuti in questo progetto sono stati utilizzati per scegliere il punto di attacco del linker mentre come ligasi sono state selezionate Von Hippel-Lindau (VHL) e Cereblon (CRBN) in quanto spesso trovate sovra-espresse nelle cellule tumorali.The main objective of this PhD thesis is to target BAG3 (BCL-2 associated athanogene) and prevent its protein-protein interactions (PPIs) with HSP70 (70-kilodalton Heat Shock Protein). BAG3 is a protein overexpressed in many tumor cells, whose anti-apoptotic functions lead to the development of drug resistance. A strategy to prevent the HSP70-BAG3 PPIs is the development of high-affinity small molecule BAG3 modulators. New derivatives were designed and synthesized starting from compound 1a (Fig. 1), a hit compound reported in the literature (Terracciano et al. Chem. Comm., 2018, 54, 7613) that is able to bind the “BAG domain” of BAG3, modulating its activity and preventing its PPIs with HSP70.
In order to optimize the binding affinity for BAG3, modifications have been introduced on the 3- and 5- positions of the 2,4-thiazolidinedione core:
• At position 5 the double bond has been both reduced and methylated and the catechol ring has been extensively explored with differently substituted aromatic systems.
• At position 3 variously hindered substituents were introduced in the α position of the carbonyl and the ester function was replaced with amides and other functional groups such as lactones and ethers.
Finally, the 2,4-thiazolidinedione core has been replaced with various nuclei, including isoquinoline, thiazole and some hydantoins.
The compounds synthesized were tested for their BAG3 binding affinity and antiproliferative activity.
As BAG3 overexpression is involved in apoptosis escape, it was hypothesized that these compounds could be used also in combination with established anticancer drugs to overcome the drug resistance phenomena in resistant cancer cells and to improve their cytotoxicity with a synergistic effect.
The second objective of this PhD thesis is to design and synthesize PROTACs able to form effective ternary complexes with the target protein (BAG3) and an E3 ubiquitin ligase, which lead to the ubiquitination and degradation of BAG3. Lacking an X-ray crystal structure of human BAG3, SAR studies around this 2,4-thiazolidinedione performed in the initial part of the project were used to formulate hypotheses of appropriate regions for linker attachment. Among the most used E3 ubiquitin ligases, Cereblon (CRBN) and Von Hippel-Lindau (VHL) were selected because they are frequently found to be overexpressed in different tumor types
On the origin of the absolute vs. conjunct opposition in Insular Celtic
No full textDespite more than a century of research, the origin of the Insular Celtic double system of verbal inflection is still debated. In this paper, we defend the thesis that the set of absolute endings originated by the agglutination of a subject clitic to the verb form. This clitic marked the declarative (vs. relative) use of verbs, since its distribution was complementary to that of the relative marker *yo. The present indicative as well as the preterite (in both the absolute and conjunct inflection) of one strong verb (berid ‘bring’) and one weak verb (lécid ‘leave’) are reconstructed according to this theory. For compound verb forms, the clitic ~ *yo alternation can be posited as well. The cases in which the distribution of initial mutations on the verb stem after preverbs does not follow the diachronic phonological rules of Old Irish (that is, there is no lenition after preverbs originally ending in a vowel) are accounted for from a synchronic standpoint. This “anomalous” behaviour can be explained by positing that a functionally relevant (morphological) system of mutations had replaced the previous phonology-based system
Analisi dell'incidenza di tumori nei comuni della Regione Abruzzo. Anni 2004-2013
No full textIn Abruzzo, nell'ultimo decennio sono state individuate alcune aree ad elevato inquinamento ambientale, ed è emersa l'ipotesi che tale inquinamento possa essere stato causa di un aumento dell'incidenza di tumori. In assenza di un registro tumori regionale, questa analisi descrittiva intende fornire una stima della distribuzione geografica della incidenza di tumori maligni nei comuni abruzzesi, nel decennio 2004-2013.
Utilizzando il database SDO, sono stati selezionati i ricoveri con codici ICD-9-CM 140-208.9 in uno qualunque dei campi di diagnosi. Escludendo i ricoveri ripetuti, ogni paziente è stato conteggiato solo una volta, ed i ricoveri degli anni 2000-2003 sono stati utilizzati per l'identificazione dei casi indice. Lo
Standardized Incidence Rate è stato significativamente superiore allo standard regionale in 17 comuni situati in cinque aree: i vicini comuni di L’Aquila e Rocca di Mezzo (1), una parte cospicua dell’entroterra (2) e della comunità montana (3) marsicane, il litorale dell'area metropolitana di Pescara (4), infine i comuni di Bussi sul Tirino e Popoli (5). Queste ultime due erano le uniche zone abruzzesi incluse dal Ministero della Salute nel precedente elenco dei Siti di Interesse Nazionale (SIN) per motivi di inquinamento ambientale. Quando analizzata nel suo complesso, tuttavia, l'area del SIN di Bussi sul Tirino ha mostrato un tasso di incidenza stabile e non superiore alla media regionale. Il disegno dello studio non permette assolutamente di trarre conclusioni sull’effettiva esistenza di una relazione causale tra inquinamento e tasso tumorale, ma sono certamente necessari ulteriori studi specificamente dedicati a queste aree
Nomen Omen. Enhancing the Latin Morphological Analyser Lemlat with an Onomasticon
No full textLemlat is a morphological analyser for Latin, which shows a remarkably wide coverage of the Latin lexicon. However, the performance of the tool is limited by the absence of proper names in its lexical basis. In this paper we present the extension of Lemlat with a large Onomasticon for Latin. First, we describe and motivate the automatic and manual procedures for including the proper names in Lemlat. Then, we compare the new version of Lemlat with the previous one, by evaluating their lexical coverage of four Latin texts of different era and genre
The Impact of Unassimilated Loanwords on Latin Lexicon. A Qualitative and Quantitative Analysis
No full textThe recent enhancement of the morphological analyser for Latin Lemlat with a large Onomasticon enables us to analyse both the morphology and the distribution of loanwords in the Latin lexicon.
In this paper, first we describe the categories of proper names that were not possible to insert into Lemlat automatically, showing that a large part of them are loanwords. Then, we present the results of a qualitative analysis of loanwords to detect those ‘exceptional’ endings that identify loanwords featuring inectional properties not assimilated to those regular in the morphological system of Latin. In the end, we report a quantitative analysis of data to study the frequency of such loanwords in Latin texts
Stato di salute e assistenza sanitaria in Abruzzo : Report 2013
No full textLa popolazione residente ha continuato la crescita iniziata nel dopoguerra e, nel 2013, sono stati stimati 1.312.507
residenti in Abruzzo; oltre 13.000 in più rispetto all'anno 2005. La crescita (+1,0%) è stata tuttavia inferiore al resto
della nazione nello stesso periodo (+3,5%) e ha riguardato le sole province di Teramo e Pescara, perché la
popolazione di Chieti e L'Aquila si è invece ridotta. L'aumento di popolazione, inoltre, si deve esclusivamente
all'arrivo di cittadini stranieri, cresciuti di oltre 36.000 unità e quasi raddoppiati rispetto al 2005. I residenti stranieri
sono aumentati in tutte le province e rappresentano oggi il 5,7% del totale della popolazione abruzzese. Grazie alla
riduzione delle nascite ed all'allungamento della vita media, arrivata a 79,8 anni per i maschi e 84,9 per le femmine,
la percentuale di anziani continua a crescere nonostante l'arrivo degli stranieri, solitamente più giovani. La quota di
anziani, già la più elevata tra le regioni del Sud Italia nel 2005, è ulteriormente aumentata arrivando al 22,1% (un
dato tuttavia in linea con il Centro Italia), e sono 59 i comuni dell'entroterra con più di un anziano ogni tre residenti.....
Going Beyond Counting First Authors in Author Co-citation Analysis
No full textThe present study examines one of the fundamental aspects of author co-citation analysis (ACA) - the way co-citation
counts are defined. Co-citation counting provides the data on which all subsequent statistical analyses and mappings
are based, and we compare ACA results based on two different types of co-citation counting - the traditional type that
only counts the first one among a cited work's authors on the one hand and a non-traditional type that takes into
account the first 5 authors of a cited work on the other hand. Results indicate that the picture produced through this non-traditional author co-citation counting contains more coherent author groups and is therefore considerably clearer. However, this picture represents fewer specialties in the research field being studied than that produced through the traditional first-author co-citation counting when the same number of top-ranked authors is selected and analyzed. Reasons for these effects are discussed
What We Talk about When We Talk about Paradigms: Representing Latin Word Formation
No full textWord and Paradigm approaches to derivational morphology have been increasingly discussed in the last three decades (since Bauer 1997, but also Jackendoff 1975). However, notwithstanding the many examples of the evidence of paradigmatic derivation described in Štekauer 2014, it is still not clear whether it is possible to envisage larger, all-embracing paradigms. These would be essential to both deeply account for and predict recurrent patterns in a language.
In our work, we are employing data contained in the Word Formation Latin (WFL) lexicon (Litta et al. 2016) to determine what need to be the main requirements for the physical representation of a derivational paradigm. The method employed to build the WFL lexicon has raised a number of problems (Budassi & Litta 2017): derivational families are represented via tree-graphs, and word formation rules are modelled as directed one-to-many input-output relations between lexemes. On the other hand, the WFL database contains relevant information on all derivational patterns in Latin, which makes it a precious source of data for our purposes.
We decided to represent the paradigm in the shape of a table, highlighting the importance of the “cell”. In addition, we adopted aspects of Construction Morphology (CxM, Booij 2010) in order to add information to the cell. The system is thus enhanced with both morphological and semantic information.
In this paper, we are going to explain which concepts borrowed from CxM suit the description of the function of a paradigm cell, and which ones we need to forgo in order to account for Latin's variety of development throughout time and space
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